Onkologiya-

ML Hershanowitsch

Institutul Oncologic. prof. NN Petrov, St. Petersburg

sursa RosOncoWeb.Ru

leucemie mielogenă cronică (CML) în expansiune harakterizuetsyamassivnoy stabilitate fază a seriei mieloide de celule, menținând diferențierea sposobnostk și controlul prin citostaticelor și mieloksana (Myleran), hidroxiuree (Hydrea) și interferon (referon, realdiron, intron velferon, Roferon și colab.). Cu toate acestea, într-un fel sau altul, CML, în ciuda duratei uneori foarte mult timp, încă yavlyaetsyaprintsipialno boli incurabile din cauza apariției în razlichnyesroki (o medie de 3 ani de la începutul) crizei explozie, tipul protekayuschegopo de leucemie acută (mieloidă sau limfoblastică) și trebuyuschegospetsialnogo tratament. Ca răspuns realizare criză blastică mieloidă (primernou 2/3 pacienți) la chimioterapia de inducție este vsego20%. La pacienții cu limfoidă (limfoblastică) de tip vstrechayuschimsyav medie 1/3 din răspunsul la chimioterapie ajunge la 50%, noremissii este extrem de scurtă durată.

De fapt, numai transplantul alogen de măduvă osoasă (stvolovyhkletok) este considerat de departe cel mai eficient mod de lecheniyaHML în primul rând criză blastică, dar se pare vozmozhnoytolko la 20-25% dintre pacienți (factor de vârstă, de selecție adekvatnogodonora, probleme economice, și altele.). Cu toate acestea, chiar și metoda de tratament ratei prietom blastic supravietuire la 5 ani nu este prevyshaet6% (Gratwohl A. et.al., 1996- Clift R. A. et.al., 1996- DrukerB. Et.al., 2001). Ruker B. et.al., 2001). _ Clift R.A. et.al., 1996- D_, chiar și cu această metodă de tratament letnyayavyzhivaemost blastic 5 nu depășește 6% (_zhde criză totală explozie, nookazyvaetsya posibilă numai în 20-25% dintre pacienți (vârsta faktorIzucheniepatogeneza LMC cu lung fapt cunoscut cromozomiale narusheniypri bolile menționate, și anume rezultatul detectării somaticheskoymutatsii translocare specific cromozomiale între 9 și 22 oyhromosomami (9- 22), odată cu apariția așa-numita (Ph) cromozom Philadelphia, care apar in marea majoritate a pacienților, a relevat proces chtoetot conjugat prin formarea de proteină p 185 și produse p 210kak genei bcr-abl cu un distinct una dintre numitele deystviem.Odin oncogenice bcr-abl proteina p 210 are loc în bolnyhHML 95% și 20% pentru adulți leucemie limfoblastică acută (ALL), p 185 ± aproximativ 10 % în toate. ambele chimeric activitatea proteinei obladayuttirozinkinaznoy-bcr-abl, care, după cum a clarificat obuslavlivaetih efect transformativ asupra capacității de a leykopoez eksperimenteindutsirovat LMC la șoareci.

Încercările inițiale de corectare a narusheniyv moleculare descrisă ca o metodă de efecte terapeutice în CML yavilospolozhenie că acestea din urmă trebuie să fie considerate ca prichinuvozniknoveniya CML și activitatea tirozin kinazei bcr-abl cum ar fi proteinov- "țintă" pentru interventie farmakologicheskihagentov folosind inhibitori ai enzimei tirozin kinazei. Unul dintre primele shagovv această direcție a fost făcută în F. Yaish (1988) sintezirovavshimt.n. tirfostins (tirfostinele) ingibitorovrazlichnyh tirozin kinaze ca specifice. Mai târziu, în clasa de screening-2-fenilaminopirimidinovputem bazat pe studiul PSC ATP radikalaproteinkinaz nou medicament de legare structură a fost selectată 57148, obladayuschiynaibolee pronunțat și selectiv activitate de inhibare a votnoshenii-bcr-abl protein tirozin kinaze (Anafi M. et.al., 1993-B Druker . et.al., 2001). Acest medicament, redenumit ulterior STI 571 (transductiei de semnal inhibitor") (Glivec, Novartis, Basel) găsit în experiment un număr de proprietăți așteptate kotoryemogli tratate cu toxicitate redusă ca predposylkidlya studiile clinice urgente in LMC.

De droguri STI 571, în special, a inhibat liniile in vitro proliferatsiyukletochnyh pozitive pentru formarea bcr-abl, colonie inhibat pe 92-98% din celule sanguine periferice și osos mozgaot LMC pacienti crestere tumori bcr-abl-pozitive inokulyatsiizhivotnym fără a afecta structura normală și funcția hematopoietic.

Până în prezent (septembrie 2001) a anuntat rezultatele studiilor privind dvuhklinicheskih STI 571 în LMC: pe Faza I, care a început în iunie 1998 și a terminat în mai 2000, și pilotnogoprotokola pentru faza II (aprilie 1999-martie 2000 .), special provodivshegosyas implicând pacienți cu criză blastică LMC. Rezultatele acestor issledovaniyvpervye publicate în 2001 (Druker B., Talpaz M. et.al.- DrukerB., Sawgers Ch. Et.al. New Engl J., Meg., Vol.344, # 14, 2001, pp. 1031-1037, 1038-1042).

Studiile clinice de faza I efectuate într-un grup de 83 este bolnyhHML criza blastică (<15% бластных клеток в периферическойкрови и костном мозге, 55 мужчин и 34 женщины в возрасте от 19до 76 лет), при медиане продолжительности заболевания 3,8 г. иКлиническиеисследования по I фазе проведены в группе из 83 больных ХМЛ внебластного криза (<15% бластных клеток в периферической кровии костно в периферической крови (лейкоцитах) и фармакокинетики.

Dozele zilnice de medicament, administrate oral se, subgrupe B14 a variat în limite largi: de 25 până la 1000 mg / sut.vnutr cu durata tratamentului de 17 până la 607 zile (310 zile srednem-). In aceste studii, datorită relativ mici toksichnostipreparata doza maxima tolerata nu a fost ustanovlena.Pri doze de până la 500 mg / zi. Reacțiile adverse înregistrate, de obicei, nu depășesc 1-2 grade și au constat în greață (43%), mialgie (41%), edem (39%), diaree (25%), amețeli (20%), erupții cutanate (19 %), vărsături (18%), trombocitopenie (16%), neutropenie (14%), artralgie (13%). Concomitent a fost remisie hematologica zaregistrirovanapolnaya în 53 din 54 (98%) pacienți, poluchavshihSTI 571 la o doză de 300 mg / zi. sau mai mult, cu începutul unui răspuns din prima prin ingestie 4nedeli. In 29 din 54 pacienți (54%) imelmesto răspuns citogenetic pozitiv, inclusiv 17 (31%) - vyrazhennyyi în 7 (13%) - plin. În timpul urmăririi (17 până la 468 zile, în medie - 265 de zile), remisia completă hematologic sohranilisu 51 (96%) din 53 de pacienți. Recomandat pentru doza fazyterapevticheskaya II a fost determinată să fie de 400 mg / zi. Separarea peroralnobez.

Nu mai puțin interesante sunt rezultatele pilot issledovaniyapo Faza II, realizat într-un grup de 58 de pacienți (35 bărbați și 23zhenschin de 24 de ani la 76 de ani, vârsta medie - 48 ani), în criză blastică de stat (în 66% din cazuri - mieloide, în 17% - limfoide sau de asemenea 17% acută Ph-cromozom pozitivnogolimfoblastnogo leucemie). Condiția pentru selectarea pacienților sluzhiloobnaruzhenie cromozomul Ph. Tratamentul anterior fără succes pentru leucemie povoduostrogo efectuat la 42% dintre pacienții cu tipomkriza mieloblastică și 70% - cu limfoblastica. Cei mai mulți pacienți (50 din 58) a fost obținută în STI 571 oral la o doză de 400-500 mg / zi. (N = 17) sau 600-1000mg / zi. (N = 33). În acest din urmă caz, dozele 800-1000 mg / zi. 2 recepție razdelyalisna. În plus, utilizat alopurinol. Break lecheniiosuschestvlyalsya numai în celularitatea măduvei osoase cel puțin 10% din norma pentru a crește numărul absolut de neutrofile >1000 1mm3 (fără modificări la doze trombocitopenie).

Răspunsul global la tratament a fost la Stroke mieloide - 55% (21 din 38 pacienți), incluzând: 19% (4/21) ca o remisiune completa la limfoblastica - 70% (14 din 20), inclusiv: 4 din 14 (28,5%) -c remisie completă. Reducerea numărului de explozii de 50% sau mai mult otmechenou 46 din 58 (79%) pacienți, începând deja săptămâna cherez1 observat răspuns.

Durata tratamentului a variat de la 1-349 zile (vsrednem 74 zile). Relapses a avut loc în 9 din 21 (43%) pacienți cu mieloblastnymkrizom prin 42-194 (media - 84) 7 pacienți cu zi- gama de urmărire de până la 349+ zile Peste 101 au ramas in remisie (5 bolnyhbyli exclus din observații). Când limfoblastice retsidivyvoznikli Stroke 12 din 14 (86%) pacienți în perioada de la 42 la 193 zile (58 zile) mediana-. Efectele secundare au fost ceva mai pronunțată decât în ​​studiul anterior, dar care nu pun în pericol viața: gradul neytropeniya3-4 - la 26-40%, trombocitopenie, grad 3-4 - la 36-33% dintre pacienții cu funcție nu semnificativ doza zilnică. toxicitate generală (grad 3-4), în plus față de hematologică, a avut loc sub formă de greață (55%), vărsături (41%), edem (41%), mialgii (21%), diaree (17%), erupții cutanate (17 %), amețeli (10%) și anorexie (10%).

Întregul complex al cercetării indică faptul că STI571 este, fără îndoială, un medicament eficient pentru tratamentul hronicheskogomieloleykoza în criza de fază de stabilitate și de explozie, obladayuschimsposobnostyu reversia rapidă a molecular "ruperi"cu regresia manifestărilor clinice și hematologici bolezni.Preparat STI 571 (Glivec), (Glivec), esomnenno, preparatomdlya tratamentul eficient al leucemiei mieloide cronice în fază și stabilitate blastnogokriza având capacitatea de reversie rapid molecular"ruperi" cu regresia bolii clinice și gematologicheskihproyavleny. Px (Glivec), esomnenno, preparatomdlya tratamentul eficient al leucemiei mieloide cronice în fază și stabilitate blastnogokriza având capacitatea de reversie rapid molecular"ruperi" cu regresie a vieții clinice și gematologiSTI 571prodlyaet dintre pacienții cu LMC nu resping utilizarea de celule stem autologichnoytransplantatsii. Cu toate acestea, acestea din urmă sunt perspektivypovysheniya eficacitate atunci când sunt combinate cu STI 571 t.k.preparat reduce clar numărul de explozii în care mai mult de 50% 79% dintre pacienți, chiar și în absența remisiunii obscheprinyatymkriteriyam detectabil. Pe baza datelor de mecanism STI571 de acțiune, nu este mai mult decât problema efectului posibil literapevtichesky cu alte opuholyah.Tolko maligne, care a publicat informații despre un efect marcat ITS 571u pacient cu absolut incurabile metastaze tumorale stromale zheludkas care pot fi atribuite influența medicamentului asupra c-kittirozinkinazu (Joensuu H. et.al., 2001). În ciuda faptului că selektivnostvliyaniya STI 571 la nivel molecular permite o activitate antitumorală cu spectru larg rasschityvatna initiat klinicheskieispytaniya de droguri atunci când tumorile la alte site-uri (raklegkogo, prostata, tumori cerebrale), vpolneopravdany.