Onkologiya-

B.P.Kopnin

Rus Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moscova

sursa RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
7. Rolul oncogene și supresoare tumorale în neoplasticheskihkletok imortalizarea

Pentru a forma un strămoși monocelulare întâi tumorale și apoi și a metastazelor, un număr foarte mare de celule necesare deleniy.Mezhdu este bine cunoscut faptul că există un mecanism ogranichivayuschiychislo diviziunilor majoritatea celulelor normale (celule stem deliberata isklyucheniesostavlyayut). Astfel, in vitro, in culturi fibroblastyi celule epiteliale umane după 50-60 de diviziuni (așa-numitele"număr Hayflick") A oprit definitiv în G1- iliG2 faze ale ciclului celular [198] (acest fenomen este denumit"senescenta replicativ") (Cm. Comentarii [199-202]). operarea Vosnove a unui astfel de mecanism numărabilă nelimitativ este lungimea telomerilor progressivnoeukorochenie ca rezultat al replicării incomplete kontsevyhuchastkov cromozomi în fiecare dintre cicluri mitotice [203-205]. idei Posuschestvuyuschim obuslovlenaobrazovaniem opri ciclul celular "lipicios" cromozom se termina acel compus vyzyvaetih și pornind reacțiile similare cu cele observate la agenti deystviiDNK daunatoare [200]. Cu toate acestea, în celulele cu o enzimă activă telomerazoy- efectuarea alungiri de novo telomeric povtorovDNK sau activarea altor, așa-numitul "alternativnyhmehanizmov lungirea de telomerii"Pe baza, în special, site-urile lor naneretsiproknoy de recombinare [206.207] poate proiskhoditotmena restricții privind numărul de diviziuni - "imortalizarea"(Achiziție de nemurire) [201202208209]. Acest grup svidetelstvuyutdve fapte: a) în contrast cu celulele de tesut normal cele mai multe tumori chelovekav ca celulele stem, telomerazaaktivna [201,208-210] și b) vectorii transducție ekspressiruyuschihkataliticheskuyu subunitate a telomerazei (TERT), crește prodolzhitelnostzhizni normalnyx unele celule umane krayneymere on-line pentru încă 20 de divizii [211.212].

Recent, a constatat că activitatea telomerazei kontroliruetsyaonkobelkom myc, o gena transcriere consolidarea TERT [212] - subunitate, care determină nivelul de exprimare a activității enzimei în normalnyhkletkah [211.212]. Interesant, un număr de alte celulare și virusnyhonkobelkov (activat Ras, Mdm2, cyclin D1, cdc25A, E7 HPV) nu activează telomeraza [212], în timp ce E6 HPV16 are takoysposobnostyu [213], și este conectat exact cu sposobnostyuetogo proteine ​​virale pentru a crește expresia Myc [212]. Este posibil ca activarea telomerazei in limfocite stimulate cu mitogeni, precum și în zonele proliferative foliculii de păr și kishechnyhkript (a se vedea. Prezentare generală [209]), este, de asemenea, din cauza expresiei în ea belkaMyc [212]. (De notat că în culturile de proliferante telomeraza normalnyhkletok obicei inactive [201.210]).

Cu toate acestea, doar una de mecanisme de activare împiedică ukorocheniyutelomer aparent nu sunt suficiente pentru imortalizare kletok.Tak, transducția sau TERT E6, eliminând limitarea numărului kletochnyhdeleny în anumite linii de celule, cu toate acestea nu conduce fibroblast kimmortalizatsii IMR-90 [212], keratinocitele și epitelialnyhkletok de sân [214], deși le cauzează aktivatsiyutelomerazy și elongația telomerilor. Imortalizare astfel kletkahnastupaet numai dacă inactivarea suplimentară a funcției tumorale supresoare opredelennyhopuholevyh [201]. Mai mult decât atât, pentru diferite tipuri de kletoktrebuetsya aparent, inactivarea diferitelor supresori [208] .tak în celulele epiteliale mamare umane și keratinocite zhelezyimmortalizatsiya observate cu transductia și TERT odnovremennoyinaktivatsii fie pRb sau p16INK4a, în timp ce eliminarea r53ili p19ARF nu a cauzat un astfel de efect [214 ]. Pe de altă parte, în celulele murine, dintre care cele mai multe, spre deosebire de chelovecheskihtelomeraza activat constitutiv [215] la perpetuare obicei duce la precizie inactivarea p53 și p19ARF (vezi. Review [13]), deși îmbătrânirea prematură în ea (de altfel, ca în chelovecheskihkletkah) poate fi cauzata de o activitate crescută la oricare supresoare upomyanutyhopuholevyh - p53, p19ARF, p16INK4a, pRb și takzhep21WAF1 [216-219].

activarea constitutiva a telomerazei in multe tipuri de șoarece și dimensiunea inițială mai mare de normalnyhkletok telomerii (20 mii. Parosnovany (kb), în timp ce în celulele umane kolebletsyaot lungime de 5 până la 15 kb) ar putea explica capacitatea crescută myshinyhkletok imortalizate și transformat de factori razlichnyhkantserogennyh. Pe această bază, se pare probabil ca celulele stem proliferante, care, de asemenea, konstitutivnoaktivirovana telomerazei poate fi mai mult decât differentsirovannyekletki, sub rezerva transformării neoplazice.

Recent, posibilitatea larg ispolzovaniyapotentsialnyh inhibitori ai telomerazei pentru terapia tumorii. munca Odnakoseriya cu șoareci transgenici care au fost dereglate genRNK subunitate a telomerazei, a adus rezultate neașteptate, stavyaschiepod pus sub semnul întrebării această metodă de tratament (vezi. Revizuirea [219]). După cum este cunoscut în senescență replicative, există două faze: așa-numitul "ranniykrizis" (Asociată cu activarea p53 și / sau inhibitori de Cdk, probabil ca răspuns la scurtarea telomerilor la un anumit razmeraili critic orice alte semnale) și așa-numitele "geneticheskayakatastrofa" (Evident, din cauza disfunctie completa a telomerii de cromozomi lipesc una de alta). Sa constatat că inactivarea proteinei p53 (rețineți că este tipic pentru mai multe tumori diferite)"criza timpurie"În ciuda "knock-out" telomerazyi scurtarea telomerilor, nu se observă. În același timp blokirovanietelomerazy în aceste celule crește și mai mult geneticheskuyunestabilnost. În acest caz, "catastrofă genetică" Celulele VTAK (cel puțin murine) nu are loc deoarece, probabil, a inclus mecanisme alternative telomer.V alungire rezultat telomerazei gena inactivarea la șoareci (gena convențională sau c suplimentar p53 knock-out) nu duce la tumori predotvrascheniyurazvitiya, și pentru a crește frecvența de apariție a [ 219]. În același timp, supressoraInk4a soareci knock-out a tumorii cu telomerazei suplimentare gena knock-out nabyudalos snizheniechastoty tumorilor. În acest sens, este posibil telomerazei chtoblokirovanie poate furniza effektv terapeutice împotriva anumitor tumori, în particular funktsiyur53 conservate [219].

8. oncogenelor, Suprimarea tumorale și tulburări de diferențiere celulară

Violarea diferențiere celulară - o trăsătură caracteristică opuholevyhkletok utilizate pe scara larga pentru diagnosticarea tumorilor. Osobennoyarko ea se manifestă în tumori maligne hematologice, de obicei predstavlyayuschihsoboy clone de celule, ca în cazul "înghețat" iliinoy pe scena de coacere. Este în general acceptat vedere soglasnokotoromu maturitate mai mic de celule leucemice nu este sledstviemdedifferentsirovki celule mature in curs de neoplasticheskuyutransformatsiyu si reflecta originea lor din celulele imature care procesele sunt blocate în continuare diferențiere (Figura 9). Această dispoziție a fost dovezi experimentale foarte puternice: transductia LMP gene himere / Rara ca inekotoryh alte oncogene (myc, MYB, v-Erba), imature destinatar gemopoeticheskiekletki își pierd efectiv capacitatea de a (educație Dezvoltarea lui otvetstvennoza de leucemie promielocitară acută, tabelul 1). expunerea differentsirovatsyapod la acid retinoic, andother inductori specifici citokinelor de maturare [76,220-222]. Este interesant faptul că expresia proteinei PML / RARA mieloidnoydifferentsirovke nu numai că previne, ci și diferențierea megakaryocyte indutsiruemoyv progenitoare respective trombopoietină [222].

Fig. 9. modele care să explice originea celulelor neoplazice iznezrelyh stadiu particular de diferențiere, în kotoryhlibo reținute sau blocate capacitatea de maturare ulterioară (explicații în text)

Trebuie remarcat, totuși, că diferențierea oprire nu este suficient pentru a dezvolta leucemie. Acest lucru este demonstrat, în special, totfakt că oncogena v-Erba (codifică hormoni remodelate retseptortireoidnyh nucleare care au un efect negativ dominant), prin legarea la elementele de răspuns specifice unui anumit număr de gene blochează complet formarea de celule roșii din sânge de la eritroblaști, dar cu toate acestea nu cauzează dezvoltarea erythroblastosis. numai în cazul proliferatsiieritroblastov stimulare simultană Acest zabolevanievoznikaet cauzată, de exemplu, aceste oncogene suplimentare ekspressieyv declanșând cascadelor kinazei Ras-Raf-MAP și iliaktivatsiyu AP-1 [220] Complexe / transcripționali.

Mai mult decât atât, blocul de diferențiere - nu este o condiție necesară dlyaopuholevogo de creștere, chiar și în cazul leucemiei. Astfel, mieloidnyyleykoz cronică este rezultatul unei translocatie cromozomiale în celula nezreloynekommitirovannoy conduce la exprimarea acestuia himernogobelka p210BCR / ABL. Exprimarea acestei proteine ​​stimulează proliferatsiyui inhibă apoptoza (vezi. Etapa 2), ceea ce conduce la o creștere a numărului de (uneori dramatic) mielodnyh de celule pe deplin mature. Interesant, descendenții leucemie strămoșii celulelor, împreună cu mieloidnymimogut fi celule mature ale celorlalte rânduri de diferențiere în chastnostilimfotsity și histiocytes [223,224]. În același timp, trebuie subliniat faptul că leucemia mieloidă cronică, mai degrabă curge dobrokachestvennoi capătă adevărate malignitate doar kogdav rezultat al schimbărilor genetice suplimentare se produce clona în care diferențierea este blocată (așa-numitul "blastnyykriz").

Menținerea capacității de a diferenția observate în tumorile mnogihsolidnyh, în contrast cu maturizarea kletokne leucemie împiedică achiziționarea fenotipului malign. Primeramietogo poate servi keratinizing de cancer de piele scuamoase ivysokodifferentsirovannye adenocarcinom de colon apar, probabil, fie din așa-numitul "amplificând" Celulele (descendenți ai celulelor stem, care sunt mai întâi divizate în mai multe ori, apoi se diferenția) sau din celulele imature angajate [225]. Trebuie subliniat faptul că originea kletokne imature contrazice ideea ca celulele tumorale pot suferi anumite dedifferentiation hodeprogressii, în primul rând, pierderea acelor markeri de diferențiere celule atașate otsutstviekotoryh avantaje selective (receptori steroidnyhgormonov în cancerele de sân și altele.). Pe de altă parte, nota kakspravedlivo G.I.Abelev S.Sell și [226], totalul accesorii tesatura poteripriznakov in tumorile observate aproape nikogdane, probabil din cauza harakteromekspressii specific țesutului unele dintre oncogene sau alte gene funktsionirovaniekotoryh necesare pentru a menține transformarea neoplazică.

Când expresia oncogenelor capabilă să blocheze procesele de diferențiere, activarea supresoare tumorale, invers, poate indutsirovatsozrevanie celule. Astfel, intensitatea B-celula descrisă, eritroidă, enterotsitarnoy, epidermic, și numărul drugihdifferentsirovok musculare p53 [227-230], p21WAF1 [231-234] și pRb [235]. Se presupune că stimularea belkamidifferentsirovki supresoare legate în principal de capacitatea lor vyzyvatostanovku ciclului celular în G0 / G1, care este un usloviemdlya coacere necesară a mai multor tipuri de celule [236]. Cu toate acestea, nu isklyuchenavovlechennost și orice mecanisme suplimentare. Astfel, p53 factor kaktranskriptsionny poate activa expresia genelor produktykotoryh include un set de una sau alta diferențiere specifică.

Una ar presupune că acțiunea oncogene pe differentsirovkutakzhe este, în principal datorită modificărilor în reglarea celulelor efectelor proliferatsii.Odnako cauzate de acestea nu sunt atât de univoc. În primul rând, trebuie remarcat faptul că acestea sunt foarte dependente de prinadlezhnostikletok de țesut. Este cunoscut faptul că activat Ras sau Myc stimuliruyutproliferatsiyu și cauza blocului de diferențiere în multe tipuri kletok.Odnako monoblastah în expresia lor conduce la inhibarea tranziției razmnozheniyai stimulare în monocite [237]. Constitutivă ekspressiyaMyc promovează animale transgenice și differentsirovkukeratinotsitov terminale prin stimularea diviziunii și transferul de celule stem"amplifica" [225].

În al doilea rând, mecanismele de acțiune ale oncogenelor asupra diferențierii non-exhaustivă, în mod evident, efectul lor asupra proliferării. De exemplu, Spi1 (PU.1) - un membru al unei familii de factori de transcriere Ets - categorie prinadlezhitk de așa-numitele "gene conducători" ("mastergenes") Diferențierea de reglementare a activității genei bolshogonabora, determinarea angajamentului descendență sozrevaniekletok și mai departe în orice direcție. Spi1 otvetstvennayakstati activitate și supresor de activare pentru proliferarea la p21WAF1 diferențierii deystviirazlichnyh stimul [238] mieloidnuyudifferentsirovku predetermina celule, și denaturarea funcției acestei proteine ​​în celulele nekommitirovannyhgemopoeticheskih duce la erythroleukemia dezvoltare [76] .Leykozogennoe oncoproteins acțiune Myb, provocând diferențierea bloc de celule mieloide imature ca urmare, se pare că, la reglementarea razobscheniemmehanizmov proliferării celulare și exprimarea proteinelor în ea gruppydifferentsirovochnyh. Protooncogenei MYB produs, factor yavlyayastranskriptsionnym care activează direct mieloperoxidazei transkriptsiyugenov, elastaza neutrofile, CD34, CD13, etc. [76.221]. Cu toate acestea, derivații săi, ca urmare a perestroekutrachivayut oncogenice o astfel de funcții, menținând în același timp antiapoptoticheskieaktivnosti (proteina-Myb transactivează cu gena BCL2) și intrarea în sposobnostpromotirovat fazei S [221].

În încheierea acestei secțiuni, trebuie remarcat faptul că mecanismele de regulyatsiikletochnoy diferențiere sunt oncogene aspektomdeystviya puțin studiate și Suprimarea tumorale. Probabil că în blizhayshiegody această problemă va fi de a atrage cel mai apropiat vnimanieissledovateley.

Concluzie.

Astfel, carcinogeneza - proces în mai multe etape mutatsiyi alte forme de acumulare de modificari genetice care conduc la perturbații regulyatsiikletochnogo ciclu, apoptoza, diferențierea, celulele morfogeneticheskihreaktsy, și, probabil, în protivoopuholevogoimmuniteta specifice și nespecifice funktsionirovaniyufaktorov ineficiente. Un rol-cheie în apariția acestor proprietăți neoplasticheskoykletki juca disfuncție de supresoare tumorale si protoonkogenov.Issledovaniya ultimii ani au identificat signalnyeputi controlate majoritatea acestor gene. Sa constatat din aceste chtomnogie reglementează activitatea acelorași căi de semnalizare pentru raznyhetazhah. De asemenea, sa constatat că unele dintre modalitățile takihsignalnyh implicate simultan în reglarea proceselor fiziologice neskolkihvazhneyshih. De exemplu, activarea Raf-MAPkinaznogo cascadă nu stimulează numai intrarea în fază S, dar forma vyzyvaetizmeneniya si motilitatea celulelor, iar în unele kletochnyhkontekstah - și, de asemenea, suprimarea apoptozei. Pe de altă parte, produktynekotoryh de protooncogene si supresoare tumorale yavlyayutsyamestami intersecție diferite căi de semnalizare. Astfel, răspunsul p53 aktiviruyasv la o varietate de expunere daunatoare, stres si normalnyeregulyatornye interactioneaza cu diverse controale mishenyamii apoptozei și promovarea ciclului celular, reacțiile morfogenetice stabilnostgenoma și diferențierea celulelor. BelkiRas activarea lor tinta - Raf, PI3K, RalGDS, klyuchevuyurol joacă în reglarea diviziunii, supraviețuirea și diferențierea celulelor, interacțiunile lor cu matricea extracelulară și locomotor. Otsyudastanovitsya apariția frecventă de înțeles a modificărilor în IRAs genei p53 intr-o varietate de tumori - mutații lor permit zaodin pas pentru a depăși mai multe etape importante ale progresiei tumorale a celulei neoplazice pentru a oferi mai multe proprietăți dorite.

În același timp, pentru un număr de tumori, și mai ales dlyaleykozov caracterizat schimbare genetica care apare tolkopri aceasta boala. Acestea includ în primul rând hromosomnyetranslokatsii care se mișcă protooncogene și / sau supresoare tumorale un alt loc al genomului. Specificitatea acestor modificări se explică, se pare, din trei motive principale. În primul rând, în celulele opredelennyhtipah poate fi îmbunătățită în mare măsură de probabilitate rearanjamente nekotoryhgeneticheskih. Astfel, în timpul diferențierii B limfotsitovproiskhodit genei programate rearanjare eroare immunoglobulinov.Zakonomernoy astfel rearanjamente sunt translocații cromozomiale care leaga gene ale imunoglobulinei protooncogenei myc, soderzhaschimv care încorporează secvențe semnal specifice kotoryeraspoznayutsya recombinaza genovimmunoglobulinov performante rearanjare. Este firesc să presupunem că în limfocitele predshestvennikahV astfel de translocație perturba regulyatsiyubelka normale Myc, apar mai frecvent decât alte mutații care conduc la skhodnymbiologicheskim consecințe. În al doilea rând, expresia specifică țesutului sau mogutbyt efectul anumitor oncogene / opuholevyhsupressorov. Și, în al treilea rând, pentru achiziționarea de tipuri de celule maligne fenotiparaznye pot necesita seturi inegale biologicheskihsvoystv. De exemplu, pentru celulele hematopoietice comparativ cu kletkamidrugih tesut apare mai puțin takihpriznakov semnificative achiziție ca pierderea inhibiției de contact și lokomotornyyfenotip reproducere. Decisiv pentru transformarea lor maligne sunt, aparent, stimularea proliferării celulare, inhibarea apoptozei și blokirovaniespetsificheskoy diferențiere. Prin urmare, dezvoltarea valorii selective gemoblastozovosoboy sunt, evident, ajustarea tipaPML / RARA, capabil de a atașa direct anumite tipuri de celule etitri proprietăți importante.

În ciuda progreselor din ultimii ani, progressv semnificativ înțelegerea mecanismelor de bază ale carcinogenezei, multe întrebări ostayutsyaneyasnymi. Printre ei, ocupă un loc importante mecanisme tkanespetsificheskogodeystviya oncogene si Suprimarea tumorii. S-ar putea crede chtoissledovanie această problemă va fi în viitorul apropiat unul dintre naiboleeburno în curs de dezvoltare domenii de oncologie.

Referințe

1. Bishop, J. M. (1991) Cell, 64, 235-248.

2. Levine, A. J. (1993) Annu. Rev. Biochem., 62, 623-651.

3. Iepuri, T.H. (1994) Nature, 72, 143-149.

4. Weinberg, R.A. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci., 758, 331-338.

5. Hunter, T. (1997) Cell, 88, 333-346.

6. Hooper, M.L. (1998) EMBO J., 17, 6,783-6,789.

7. Dyson, N., Buchkovich, K., Whyte, P., și Harlow, E. (1989) Printesa Takamatsu Symp., 20, 191-198.

8. Sugden, B. (1993) Trends Biochem. Sci., 18, 233-235.

9. Hoppe-Seyler, F. și Butz K. (1995) J. Mol. Med., 73, 529-538.

10. Flint, J. și Shenk, T. (1997) Annu. Rev. Gen. Genet., 31, 177-212.

11. Scarpa, A., și Tognon, M. (1998) Int. J. Mol. Med., 1, 1011-1023.

12. Sanchez-Garcia, I. (1997) Annu.Rev.Genet., 31, 429-453.

13. Sherr, C.J. (1998) Genes Dev., 12, 2984-2991.

14. Prives, C. (1998) Cell, 95, 5-8.

15. Ruas, M., și Peters, G. (1998) Biochim. Biophys. Acta, 1378, F115-F177.

16. Morgan, D.O. (1997) Annu.Rev.Cell Dev. Biol., 13, 261-291.

17. Mittnacht, S. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 21-27.

18. Helin, K. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 28-35.

19. Porter, A. C., și Vaillancourt, R.R. (1998) Oncogene, 17,1343-1352.

20. Campbell, S.L., Khosravi-Far, R., Rossman, K. L., Clark, G.J., și Der C.J. (1998) Oncogene, 17, 1395-1414.

21. Pawson, T. și Saxton, T. (1999) Cell, 97, 675-678.

22. Dhanasekaran N. și Reddy, E.P. (1998) Oncogene, 17, 144-1455.

23. Galaktionov, K., Chen, X., și Beach, D. (1996) Nature, 382,511-517.

24. Alevizopoulos, K., vlahi, J., Hennecke, S., și Amati, B. (1997) EMBO J., 17, 5322-5333.

25. Fashini, L. M., și Penn, L.Z. (1998) FASEB J., 12, 633-651.

26. Dang, C.V. (1999) Mol.Cell.Biol., 19, 1-11.

27. Sherr, C. J. (1996) Science, 274, 1672-1677.

28. Giaccia, A. J., și Kastan, M.B. (1998) Genes Dev., 12, 2973-2983.

29. Maheswaran, S., Englert, C., Bennett, P., Heinrich, G., andHaber, D.A. (1995) Genes Dev., 9, 2143-2156.

30. Ouchi, T., Monteiro, A.N.A., August, A., Aaronson, S.A., și Hanafusa, H. (1998) Proc.Natl.Acad. Sci.USA, 95, 2302-2306.

31. Zhang, H., Somasundaram, K., Peng, Y., Tian, ​​H., Zhang, H., Bi, D., Weber, B.L. și El-Deiry, W.S. (1998) Oncogene, 16, 1713-1721.

32. Garkavtsev, I., Grigorian, I.A., Ossovskaya, V.S., Cernov, M.V., Și Gudkov, A.V. (1998) Nature, 391, 295-298.

33. Englert, C., Maheswaran, S., Garvin, A. J., Kreidberg J. și Haber, D.A. (1997) Cancer Res., 57, 1429-1434.

34. Datto, M.B., Hu, P.P., Kowalik, T.F., Yingling, J., și Wang, X.F. (1997) Mol. Cell. Biol., 17, 2030-2037.

35. Grau, A.M., Zhang, L., Wang, W., Ruan, S., Evans, D.B., Abbruzzese, J.L., Zhang, W., și Chiao, P.J. (1997) Cancer Res., 57, 3929-3934.

36. Miyazaki, M., Ohashi, R., Tsuji, T., Mihara, K., Gohda, E., și Namba, M. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun., 246, 873-880.

37. Massague, J. și Polyak, K. (1995) Curr. Opin. Genet. Dev., 5, 91-96.

38. Soare, P., Dong, P., Dai, K., Hannon, G.J., și Plaja, D. (1998) .Science, 282, 2270-2272.

39. Xiao, Z.X., Chen, J., Levine, A. J., Modjtahedi, N., Xing, J., Sellers, W.R., și Livingston, D.M. (1995). Natura, 375, 694-698.

40. Derynck, R., Zhang, Y., și Feng, X.-H. (1998) Cell, 95,737-740.

41. Kretzschmar, M. și Massague, J. (1998) Curr. Opin. Genet.Dev., 8, 103-111.

42. lingourilor, L.C., și Levine, A.J. (1998) Curr. Opin. Oncol., 10, 81-87.

43. Tetsu, O., și McCormick, F. (1999) Nature, 398, 422-426

44. El, T.-C., Sparks, AB, Rago, C., Hermeking, H., Zawel, L., Da Cost, un LT, Morin, PJ, Vogestein, B., și Kinzler KW (1998) Science, 281, 1509-1512.

45. Rubinfeld, B., Robbins, P., El-Gamil, M., Albert, I., Porfiri, E., și Polakis, P. (1997) Science, 275, 1790-1792.

46. ​​Polakis, P. (1997) Biochim.Biophys. Acta, 1332, F127-F147.

47. Morin, P.J., Sparks, A.B., Korinek, V., Barker, N., Clevers, H., Vogelstein, B., și Kinzler, K.W. (1997) Science, 275, 1787-1790.

48. Willert, K., și Nusse, R. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 95-102.

49. Green, D.R. (1998) Cell, 94, 695-698.

50. Evan, G. și Littlewood, T. (1998) Science, 281, 1317-1322.

51. Dragovich, T., Rudin, C. M., și Thompson, C.B. (1998) Oncogene, 17, 3207 - 3213.

52. Nunez, G., Benedict, M. A., Hu, Y. și Inohara, N. (1998) Oncogene, 17, 3237 - 3245.

53. Adams, J. M., și Cory, S. (1998) Science, 281, 1322-1326.

54. Chao, D. T., și Korsmeyer, S.J. (1998) Annu. Rev. Immunol., 16, 395-419.

55. Reed, J.C. (1998) Oncogene, 17, 3225-3236.

56. Agarwal, M. L., Taylor, W.R., Cernov, M.V., Chernova, O.B. și Stark, G.R. (1998) J. Biol., 273, 1-4.

57. Amundson, S.A., Myers, T.G., și Fornace, A.J.Jr. (1998) Oncogene, 17, 3287-3299.

58. Nikiforov, M.A., Hagen, K., Ossovskaya, V.S., Connor, T.M.F., Lowe, S.W., Deichmann, G.I. și Gudkov, A. (1996) Oncogene, 13,1709-1719.

59. Ko, L.J. și Prives, C. (1996) Genes Dev., 10, 1054-1072.

60. Polyak, K., Xia, Y., Zweller, J.L., Kinzler, K.W. și Vogelstein, B. (1997) Nature, 389, 300-306.

61. Wu, G. S., Burns, T.F., McDonald, E. R. III, Jiang, W., Meng, R., Krantz, ID, Kao, G., Gan, DD, Zhou, JY, Muschel, R., Hamilton, SR, tors, NB, Markowitz, S., Wu, G ., și El-Deiry, WS (1997) Nat. Gen. Genet., 17, 141-143.

62. Sheikh, M.S., Burns, T.F., Huang, Y., Wu, G.S., Amundson, S., Brooks, K.S., Fornace, A.J. Jr., și El-Deiry, W.S. (1998) Cancer Res., 58, 1593-1598.

63. Downward, J. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 49-54.

64. Jarpe, MB, Widmann, C., Knall, C., Schlesinger, TK, Gibson, S., Yujiri, T., Fanger, GR, Gelfand, EW, și Johnson, GL (1998) Oncogene, 17, 1475 -1482.

65. Khwaja, A. (1999) Nature, 401, 33-34.

66. Lacasse, E.C., Baird, S., Korneluk, R.G., și MacKenzie, A.E. (1998) Oncogene, 17, 3247-3259.

67. Wang, C.Y., Guttridge, D.C., Mayo, G.M. și Baldwin, A.S.Jr. (1999) Mol. Cell. Biol., 19, 5923-5929

68. Marsh, DJ, Coulon, V., Lunetta, KL, Rocca-Serra, P., Dahia, PL, Zheng, Z., Liaw, D., Caron, S., Duboue, B., Lin, AY, Richardson, AL, Bonnetblanc, JM, Bressieux, JM, Cabarrot-Moreau, A., Chompret, A., DEMANGE, L., Eeles, RA, Yahanda, AM, Fearon, ER, Fricker, JP, Gorlin, RJ, Hodgson , SV, Huson, S., Lacombe, D., și Eng, C. (1998) Hum. Mol. Gen. Genet., 7, 507-515.

69. Stambolic, V., Suzuki, A., de la Pompa, J.L., Brothers, G. M., Mirtsos, C., Sasaki, T., Ruland, J., Penninger, J. M., Siderovski, D.P., Și Mak, T.W. (1998) Cell, 95, 29-39.

70. Gotoh, A., și Broxmeyer, H.E. (1997) Curr. Opin. Hematol., 4, 3-11.

71. Amarante-Mendes, G. P., McGahon, A. J., Nishioka, W.K., Afar, D.E., Witte, peste noapte, și Green, D.R. (1998) Oncogene, 16, 1383-1390.

72. Kramer, A., Horner, S., Willer, A., Fruehauf, S., Hochhaus, A., Hallek, M. și Hehlmann, R. (1999) Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 96, 2087-2092.

73. Yuan, Z. M., Huang, Y., Ishiko, T., Kharbanda, S., Weichselbaum, R., și Kufe D. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 94, 1437-1440.

74. Huang, Y., Yuan, Z. M., Ishiko, T., Nakada, S., Utsugisawa, T., Kato, T., Kharbanda, S., și Kufe, D.W. (1997) Oncogene, 15,1947-1952.

75. Kharbanda, S., Yuan, Z.-M., Weichselbaum, R. și Kufe D. (1998) Oncogene, 17, 3309 - 3318.

76. Tenen D.G., Hromas, R., Licht, J.D., și Zhang, D.-E. (1997) Blood, 90, 489-519.

77. Quignon, F., de Bels, F., Koken, M., Feunteun, J., Ameisen, J.C., și DE, H. (1998) Nat. Gen. Genet., 20, 259-265.

78. Wang, Z.G., Ruggero, D., Ronchetti, S., Zhong, S., Gaboli, M., Rivi, R., și Pandolfi, P.P. (1998) Nat. Gen. Genet., 20, 266-272.

79. Wang, Z.G., Delva, L., Gaboli, M., Rivi, R., Giorgio, M., Cordon-Cardo, C., Grosveld, F., și Pandolfi, P.P. (1998) Science, 279, 1547-1551.

80. Cleaver, J.E. (1968) Nature, 218, 652-656.

81. Bol, SA, van Steeg, H., Jansen, JG, van Oostrom, C., de Vries, A., de Groot, AJ, Tates, AD, Vrieling, H., van Zeeland, AA și Mullenders, LH (1998) Cancer Res., 58, 2850-2856.

82. De Vries, A., Dolle, ME, Broekhof, JL, Muller, JJ, Kroese, ED, van Kreijl, CF, Capel, PJ, Vijg, J. și vanSteeg, H. (1997) Carcinogeneza, 18, 2327-2332.

83. Lengauer, C., Kinzler, K.W. și Vogelstein, B. (1997) Nature, 396, 643-649.

84. Lynch, H.T., Lemon, S.J., Karr, B., Franklin, B., Lynch, J.F., Watson, P., Tinley, S., Lerman, C., și Carter, C. (1997) Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 6, 987-991.

85. Lynch, H.T., Fusaro, R.M., și Lynch, J. F. (1997) Ann. N.Y. Acad. Sci., 833, 1-28.

86. Angioli, R., Estape, R., Mason, M. și Peñalver, M. (1998) Int. J. Oncol., 12, 1029-1034.

87. Kolodner, R. (1996) Genes Dev., 10, 1433-1442.

88. Blackwood, M. A., și Weber, B.L. (1998) J. Clin. Oncol., 16, 1969-1977.

89. Bertwistle, D. și Ashworth, A. (1998) Curr. Opin. Genet.Dev., 8, 14-20.

90. Marmorstein, L.Y., Ouchi, T., și Aaronson, S.A. (1998) Proc, 95, 13869-13874.

91. Zhang, H., Tombline, G., și Weber, B.L. (1998) Cell, 92,433-436.

92. Wang, Q., Zhang, H., kajino, K., și Greene, M.I. (1998) Oncogene, 17, 1939-1948.

93. Murray, A.W. (1995) Curr. Opin. Genet. Dev., 5, 5-11.

94. Elledge, S.J. (1996) Science, 274, 1664-1672.

95. Murakami, H. și Okayama, H. (1997) Exp. Mol. Med., 29,1-11.

96. Paulovich, A.G., Toczyski, D. P., și Hartwell, L.H. (1997) Cell, 88, 315-322.

97. Lanni, J.S., și Jacks, T. (1998) Mol. Cell. Biol., 18, 1055-1064.

98. Sablina, A., Ilyinskaya, G., Rubtsova, S., Agapova, L., Chumakov, P., și Kopnin, B. (1998) Science J. Cell, 111, 977-984.

99. Khan, S. H., și Wahl, G.M. (1998) Cancer Res., 58, 396-401.

100. Di Leonardo, A., Linke, S.P., Clarkin, K., și Wahl, G. M. (1994) Genes Dev., 8, 2540-2551.

101. Linke, S.P., Clarkin, K., Di Leonardo, A., Tsou, A., andWahl, G.M. (1996) Genes Dev., 10, 934-947.

102. Agarwal, M.L., Agarwal, A., Taylor, W.R., Chernova, O., Sharma, Y., și Stark, G.R. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. U SA, 95, 14775-14780.

103. Taylor, W.R., Agarwal, M., Agarwal, A., Stacey, D.W., andStark, G.R. (1999) Oncogene, 18, 283-295.

104. Rudner, A. D., și Murray, A. W. (1996) CurrOpin Cell Biol.8, 773-80.

105. Cahill, D.P., Lengauer, C., Yu, J., Riggins, G.J., Willson, J.K.V., Markowitz, S.D., Kinzler, K.W. și Vogelstein, B. (1998) Nature, 392, 300-303.

106. Orr-Weaver, T.L., și Weinberg, R.A. (1998) Nature, 392,223-224.

107. Linke, S.P., Harris, M.P., Neugebauer, S., Clarkin, K., Shepard, H.M., Maneval, D.C. și Wahl, G.M. (1997) Oncogene, 15, 337-345.

108. Levine, A.J. (1997) Cell, 88, 323-331.

109. Fukasawa, K., Choi, T., Kuriyama, R., Rulong, S., și VandeWounde, G.F. (1996) Science, 271, 1744-1747.

110. Harvey, M., Sands, A.t., Weiss, R.S., Heig, M.E., Wiseman, R.W., Pantazis, P., Clovanello, B.O., Tainsky, M. A., Bradley, A., și Donehower, L.A. (1993) Oncogene, v.8, 2456-2467.

111. Agapova, L. S., Ilyinskaya, G.V., Turovets, N.A., Ivanov, A.V., Chumakov, P.M., și Kopnin, B.P. (1996) Mut. Res., 354,129-138.

112. Fukasawa, K., Wiener, F., Woud, G.F.V. și Mai, S. (1997) Oncogene, 15, 1295-1302.

113. Lee, J. M., Abrahamson, L. A., Kandel, R., Donehower, L. A., și Bernstein, A. (1994) Oncogene, 9, 3731-3736.

114. Livingstone, L.R., alb, A., Sprouse, J., Livanos, E., Jacks, T. și Tlsty, T.D. (1992) Cell, 70, 923-935.

115. Yin, Y., Tainsky, M. A., Bishoff, F.Z., Strong, L. C., andWahl, G. M. (1992) Cell, 70, 937-948.

116. Elias GV Pugacheva RO, sucuri OI, PM Chumakov, Kopnin BP (1995) Genetics, 31, 622-627.

117. Agapova, L. S., Ivanov, A.V., Sablina, A.A., Kopnin, P.B., Sokova, O.I., Chumakov, P.M., și Kopnin, B.P. (1999) Oncogene, 18, 3135-3142.

118. YA Rivne (1998) Biochemistry, 63, 1204-1221.

119. Dietrich, C., Wallenfang, K., Oesch, F., și Wieser, R (1997) Oncogene, 15, 2743-2747.

120. Wieser, R. J., Faust, D., Dietrich, C., și Oesch, F. (1999) Oncogene, 18, 277-281.

121. St Croix, B., Sheehan, C, Rak, J. W., Florenes, V.A., Slingerland, J. M., și Kerbel, R.S. (1998) J. Cell. Biol., 142, 557-571.

122. Guilford, P., Hopkins, J., Harraway, J., McLeod, M., McLeod, N., Harawira, P., Taite, H., Scoular, R., Miller, A., și Reeve, AE (1998) Nature, 392, 402-405.

123. Tlsty, T.D. (1998) Curr. Opin. Cell. Biol., 10, 647-653.

124. Rapp, L., și Chen, J.J. (1998) Biochim. Biophys. Acta, 1378, F1-F19.

125. Fang, F., OREND, G., Watanabe, N., Hunter, T., și Ruoslahti, E. (1996). Science, 271, 499-502.

126. Kumar, C.C. (1998) Oncogene, 17, 1365-1374.

127. Wu, R. C., și Schönthal, A.H. (1997) J. Biol. Chem., 14,29091-29098.

128. Kawada, M., Yamagoe, S., Murakami, Y., Suzuki, K., Mizuno, S., și Uehara, Y. (1997) Oncogene, 15, 629-637.

129. Tanimura, S., Chatani, Y., Hoshino, R., Sato, M., Watanabe, S., Kataoka, T., Nakamura, T. și Kohno, M. (1998) Oncogene ,, 17, 57-65.

130. Khwaja, A., Lehmann, K., Marte, B.M. și Downward, J. (1998) J. Biol., 273, 18793-18801.

131. Herrera, R (1998) J. Cell Sci., 111, 1039-1049.

132. Potempa, S., și Ridley, A.J. (1998) Mol. Biol. Cell., 9,2185-2200.

133. Taylor, G.A., Jeffers, M., Webb, C.P., Koo, H.M., Anver, M., Sekiguchi, K., și Vande Woude, G.F. (1998) Oncogene, 17,1179-1183.

134. Jeffers, M., Fiscella, M., Webb, C.P., Anver, M., Koochekpour, S., și Vande Woude, G.F. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 95, 14417-14422.

135. Anand-Apte, B., și Zetter, B. (1997) Stem Cells, 15, 259-267.

136. Graf, K., Xi, X.P., Yang, D., Fleck, E., Hsueh, W.A., andLaw, R.E. (1997). Hipertensiune, 29, 334-339.

137. Adam, L., Vadlamudi, R., Kondapaka, S.B., Chernoff, J., Mendelsohn, J., și Kumar, R. (1998). J. Biol. Chem., 273, 28238-28246.

138. Choudhury, G.G., Karamitsos, C., Hernandez, J., Gentilini, A., Bardgette, J. și Abboud, H.E. (1997) Am.J. Physiol., 273,931-938.

139. Xie, H., Pallero, MA, Gupta, K., Chang, P., Ware, MF, Witke, W., Kwiatkowski, DJ, Lauffenburger, DA, Murphy-Ullrich, JE, și Wells, A. ( 1998) J. Cell Sci., 111, 615-624.

140. Gloushankova, N.A., Alieva, N.A., Krendel, M.F., Bonder, E.M., Feder, H.H., Vasiliev, J. M., și Gelfand, I.M. (1997) Proc.Nalt. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii, 91, 8597 - 8601.

141. Gloushankova, N., Ossovskaya, V., Vasiliev, J., Chumakov, P., și Kopnin, B. (1997) Oncogene, 16, 536-539.

142. Serrano, M., Lin, A.W., McCurrach, M.E., plaja, D., andLowe, S.W. (1997) Cell, 88, 593-602.

143. Zohn, I., Campbell, S., Khosravi-Far, R., Rossman, K.L. și Der C.J. (1998) Oncogene, 17, 1415-1438.

144. Rodriguez-Viciana, P., Warne, P.H., Khwaja, A., Marte, B.M., Pappin, D., Das, P., Waterfield, M.D., Ridley, A., și Downward, J. (1997) Cell, 89, 457-467.

145. El, H., Watanabe, T., Zhan, X., Huang, C., Schuuring, E., Fukami, K., Takenawa, T., Kumar, C.C., Simpson, R. J. și Măruță, H. (1998) Mol. Cell. Biol., 18, 3829-3837.

146. Khosravi-Far, R., Solski, P. A., Clark, G.J., Kinch, M.S., și Der, C. J. (1995) Mol. Cell. Biol., 15, 6443-6453.

147. Khosravi-Far, R., alb, M. A., Westwick, J.K., Solski, P. A., Chrzanowska-Wodnicka, M., van Aelst, L., Wigler, M. H., și Der, C. J. (1996) Mol. Cell. Biol., 16, 3923-3933.

148. Okazaki, K., și Sagata, N. (1995) Oncogene, 10, 1149-1157.

149. Oldham, S. M., Clark, G.J., Gangarosa, L. M., Coffey, R.J.Jr., și Der, C. J. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 93, 6,924 - 6,928.

150. Greulich, H., și Erikson, R.L. (1998) J. Biol. Chem., 273,13280-13288.

151. Topol, L.Z., Marx, M., Calothy, G., și Blair, D.G. (1995) Cell Growth Differ., 6, 27-38.

152. Van Aelst, L. și D`Souza-Schorey, C. (1997) Genes Dev., 11, 2295-2322.

153. Cobellis, G., Missero, C., și di Lauro R. (1998) Oncogene, 17, 2047-2057.

154. Okuno, H., Suzuki, T., Yoshida, T., Hashimoto, Y., Curran, T., și Iba, H. (1991) Oncogene, 6, 1491-1497.

155. Ljungdahl, S., Linder, S., Franzen, B., Binetruy, B., Auer, G., și Shoshan, M.C. (1998) Cell Growth Differ., 9, 565-573.

156. Dong, Z., Lavrovsky, V., și Colburn, N.H. (1995) Carcinogeneza, 16, 749-756.

157. Malliri, A., Symons, M., Henningan, R.F., Hurlstone, A.F., Lamb, R.F., Wheeler, T., și Ozanne, B.W. (1998) J. Cell Biol., 143, 1087-1099.

158. Li, J., Hu, S.X., Perng, G.S., Zhou, Y., Xu, K., Zhang, C., Seigne, J., Benedict, W.F., și Xu, H.J. (1996) Oncogene, 13, 2379-2386.

159. Folkman, J. (1995) în Molecular Basis of Cancer (MendelsonJ., Howley P.M., Israel M. A. și Liotta L. A., eds), W.B.SaundersPress, N.Y., pp.206-232.

160. Dameron, K.M., Volpert, O.V., Tainsky, M. A., și Bouck, N. (1994) Science, 265, 1582-1584.

161. Adolf, K.W., Liska, D. J., și Bornstein, P. (1997) Gene, 193, 5-11.

162. Sugihara, T., Kaul, S.C., Mitsui, Y. și Wadhwa, R. (1994) Biochim. Biophys. Acta, 1224, 365-370.

163. Mukhopadhyay, D., Tsiokas, L. și Sukhatme, V. P. (1995) Cancer Res., 55, 6161-6165.

164. Graeber, T.G., Osmanian, C., Jacks, T., Housman, D.E., Koch, C. J., Lowe, S., și Giaccia, A.J. (1996) Nature, 379, 88-91.

165. Volpert, O.V., Dameron, K.M. și Bouck, N. (1997) Oncogene, 14, 1495-1502.

166. Grugel, S., Finkenzeller, G., Weindel, K., Barleon, B., și Marme, D. (1995) J. Biol. Chem., 270, 25,915-25,919.

167. Rak, J., Mitsuhashi, Y., Bayko, L., Filmus, J., Shirasawa, S., Sasazuki, T. și Kerbel, R.S. (1995) Cancer Res., 55, 4575-4580.

168. Saez, E., Rutberg, S.E., Mueller, E., Oppenheim, H., Smoluk, J., Yuspa, S.H. și Spiegelman, B.M. (1995) Cell, 82, 721-732.

169. Arbiser, JL, Moses, MA, Fernandez, CA, Ghiso, N., Cao, Y., Klauber, N., Frank, D., Brownlee, M., Flynn, E., Parangi, S., Byers , HR, și Folkman, J. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 94, 861-866.

170. Meade-Tollin, L.C., Boukamp, ​​P., Fusenig, N.E, Bowen, C.P., Tsang, T.C. și Bowden G.T. (1998) Br. J. Cancer, 77, 724-730.

171. Giambernardi, T.A., Grant, G. M., Taylor, G. P., Hay, R. J., Maher, V.M., McCormick, J.J., și KLEBE, R. J. (1998) Matrix Biol., 16, 483-496.

172. Himelstein, B.P., Lee, E. J., Sato, H., Seiki, M., și Muschel, R.J. (1997) Oncogene, 14, 1995-1998.

173. Newberry, E.P., Willis, D., Latifi, T., Boudreaux, J. M., și Towler, D.A. (1997) Mol. Endocrinol., 11, 1129-1144.

174. Christofori G. și Hanahan, D. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 3-12.

175. Richards, F.M., Webster, A.R., McMahon, R., Woodward, E.R., Rose, S., și Maher, E.R. (1998) J. Intern. Med., 243, 527-533.

176. Wizigmann-Voos, S., Breier G., Risau, W., și Plate, K. H. (1995), Cancer Res., 55, 1358-1364.

177. Seimeister, G., Weindel, K., Mohrs, K., Barleon, B., Martiny-Baron, G., și Marme, D. (1996), Cancer Res., 56, 2299-2301.

178. Nikiforov, M.A., Kwek, S.S., Mehta, R., Artwohl, J.E., Lowe, S.W., Gupta, T.D., Deichmann, G.I. și Gudkov, A. (1997) Oncogene, 15, 3,007-3,012.

179. Deichmann, G.I., Matveeva, V.A., Kashkina, L. M., Dyakova, N.A., Uvarova, E.N., Nikiforov, M. A., și Gudkov, A.V. (1998) .Int. J. Cancer, 75, 277-283.

180. Mashimo, T., Watabe, M., Hirota, S., Hosobe, S. Miura, K., TEGTMEYER, P.J., Rinker-Shaeffer, C. W. și Watabe, K. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii, 95, 11,307-11,311.

181. Guo, X.Z., Friess, H., di Mola, F.F., Heinicke, J. M., Abou-Shady, M., Graber, H.U., Baer, ​​H.U., Zimmermann, A., Korc M., și Buchler, M.W. (1998) Hepatology, 28, 1481-1488.

182. Sho, M., Adachi, M., Taki, T., Hashida, H., Konishi, T., Huang, CL, Ikeda, N., Nakajima, Y., Kanehiro, H., Hisanaga, M. , Nakano, H., și Miyake, M. (1998) Int. J. Cancer, 79, 509-516.

183. Huang, C.l., Kohno, N., Ogawa, E., Adachi, M., Taki, T. și Miyake, M. (1998) Am. J. Pathol., 153, 973-983.

184. Friess, H., Guo, X.Z., Berberat, P., Graber, H.U., Zimmermann, A., Korc, M., și Buchler, M.W. (1998) Int. J. Cancer, 79, 349-355.

185. Higashiyama, M., Kodama, K., Yokouchi, H., Takami, K., Adachi, M., Taki, T., Ishiguro, S., Nakamori, S., Yoshie O., și Miyake, M . (1998) Cancer, 83, 466-474.

186. Gao, A. C., Lou, W., Dong, J. T., și Isaacs, J.T. (1997) Cancer Res., 57, 846-849.

187. Takaoka, A., Hinoda, Y., Satoh, S., Adachi, Y., Itoh, F., Adachi, M., și Imai, K. (1998) Oncogene, 16, 1443-1453.

188. Takaoka, A., Hinoda, Y., Sato, S., Itoh, F., Adachi, M., Hareyama, M., și Imai, K. (1998). Jpn. J. Cancer Res., 89, 397-404.

189. Șerbet, G.V., și Lakshmi, M.S. (1998) Anticancer Res., 18, 2415-2421.

190. Ambartsumian, NS, Grigorian, M, S., Larsen, IF, Karlstrom, O., Sidenius, N., Rygaard, J., Georgiev, G. și Lukanidin, E. (1996) Oncogene, 13, 1621 -1630.

191. Maelandsmo, GM, Hovig, E., Skrede, M., Engebraaten, O., Florenes, VA, Myklebost, O., Grigorian, M., Lukanidin, E., Scanlon, KJ și Fodstad, O. ( 1996) Cancer Res., 56, 5490-5498.

192. Lloyd, B.H., Platt-Higgins, A., Rudland, P. S., și Barraclough, R. (1998) Oncogene, 17, 465-473.

193. Keirsebilck, A., Bonne, S., Bruyneel, E., Vermassen, P., Lukanidin, E., Mareel, M., și van Roy, F. (1998), Cancer Res., 58, 4587-4591 .

194. Andersen, K., Maelandsmo, G. M., Hovig, E., Fodstad, O., Loennechen, T. și WINBERG, J.O. (1998) Anticancer Res., 18,3299-3303.

195. Kriajevska, M., Tarabykina, S., Bronstein, I., Maitland, N., Lomonosov, M., Hansen, K., Georgiev, G. și Lukanidin, E. (1998). J. Biol. Chem., 273, 9852-9856.

196. Deichmann, GI, Kashkina, LM, Misenina, OA, Gorojanskaya, EG, Nikiforov, MA, Gudkov, AV, Dyakova, NA, Komelkov, AV, Prilutskaya, MO, Kushlinsky, NE și Tatosyan, AG (1996) Int . J.Cancer, 66, 747-752.

197. Deichmann, G.I., Kashkina, L. M., Kluchareva, T.E., Matveeva, V.A., Uvarova, E.N., și Burdelya, L.G. (1997) Adv. Exp. Med.Biol., 400A, 473-477.

198. Hayflick, L. (1965) Exp. Cell. Res., 37, 614-636.

EL 199. Duncan, Reddelich RR (1997) Aeioeiey, 62, 1477-1490.

200. H. Vaziri (1997) Aeioeiey, 62, 1528-1533.

201. Shay, J.W. (1997) J. Cell. Physiol., 173, 266-270.

202. Garkavtsev, I., Hull, C., și Riabowol, K. (1998) Exp. Gerontol., 33, 81-94.

203. Olovnikov, A.M. (1973) J.Theor.Biol., 41, 181-190.

204. Harley, C.B., Futcher, A.B., și Greider, C.B. (1990) Nature, 345, 458-460.

205. Hastie, N. D., Dempster, M., Dunlop, M. G., Thompson, A. M., Green, D. K., și Allshire, R.C. (1991) Nature, 346, 866-868.

206. Holt, S. E., Wright, W.E., și Shay, J.W. (1997) Eur. J.Cancer, 33, 761-766.

207. Reddelich RR, Brian TM, Murnane DR (1997). Aeioeiey, 62, 1254-1262.

208. Wynford-Thomas, D. (1997) Eur. J. Cancer, 33, 716-726.

209. Greider, C. W. (1998) Proc.Natl.Acad. Sci. Statele Unite ale Americii, 95, 90-92.

210. Contor, C.M., Avilion, A.A., LeFeuvre, C.E., Stewart, N.G., Greider, C. W., Harley, C.B. și Bacchetti S. (1992) EMBO J, 11, 1921-1929.

211. Bodnar, A.G., Ouellette, M., Frolkis, M., Holt, S.E., Chiu, C.P., Morin, G.B., Harley, C.B., Shay, J. W., Lichtsteiner S., și Wright, W.E. (1998) Science, 279, 349-352.

212. Wang, J., Xie, L.Y., Allan, S., Beach, D. și Hannon, G.J. (1998) Genes Dev., 12, 1769-1774.

213. Klingelhutz, A. J., Foster, S.A., și McDougall, J.K. (1996) Nature, 380, 79-82.

214. Kiyono, T., Foster, S.A., Koop, J.l., McDougall, J.K., Galloway, D. A., și Klingelhutz, A.J. (1998) Nature, 396, 84-88.

215. Chadeneau, P., Siegel, P., Harley, C.B., Muller, W.J., andBacchetti, S. (1995) Oncogene, 11, 893-898.

216. Sugrue, M.M., Shin, D.Y., Lee, S.W. și Aaronson, S.A. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii, 94, 9648-9653.

217. Xu, H. J., Zhou, Y., Ji, W., Perng, G. S., Kruzelock, R., Kong, C.T., Bast, R. C., Mills, G.B., Li, J., și Hu, S.X. (1997) .Oncogene, 15, 2589-2596.

218. Vogt, M., Haggblom, C., Yeargin, J., Christiansen-Weber, T., și Haas, M. (1998) Cell Growth Differ., 9, 139-146.

219. De Lange T., și Jacks, T. (1999) Cell, 98, 273-275.

220. Stunnenberg H.G., Garcia-Jimenez, C. și Betz J.L. (1998) Biochim. Biophys. Acta, 1423, F15-F33.

221. Weston, K. (1998) Curr.Opin Genet.Dev., 8, 76-81.

222. Testa, U., Grignani, F., Hassan, HJ, Rogaia, D., Masciulli, R., Gelmetti, V., Guerriero, R., Macioce, G., Liberatore, C., Barberi, T. , Mariani, G., Pelicci, PG și Peschle, C. (1998) Leukemia, 12, 563-570.

223. Anastasi, J., Feng, J., Dickstein, J.l., le Beau, M.M., Rubin, C.M., Larson, R. A., Rowley, J.D. și Vardiman, J.W. (1996) Leukemia, 10, 795-802.

224. Anastasi, J., Musvee, T., Roulston, D., Domer, P.H., Larson, R. A., și Vardiman, J.W. (1998) Leukemia, 12, 233-237.

225. Watt, F.M. (1998) Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol.Sci., 353, 831-837.

226. Abelev, G.I., Vanzare S. (1999) Semin. Cancer Biol., 9,61-65.

227. Rotter, V., Aloni-Grinstein, R., Schwartz, D., Elkind, NB, Simons, A., Wolkowicz, R., Lavigne, M., Beserman, P., Kapon, A., și Goldfinger , N. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 229-236.

228. Reichlin NT, Volodin Yu L Smirnova EA, PerevoschikovA.G., PM Chumakov, Kopnin BP (1995) Arhivele Pathol., 57, 34-38.

229. Kremenetskaya, O. S., Logacheva, N.P., Baryshnikov, A.Y., Chumakov, P.M., și Kopnin, B.P. (1997) Oncol. Res., 9, 155-166.

230. Shick, L., Carman, JH, Choi, JK, Somasundaram, K., Burrell, M., Hill, DE, Zeng, YX, Wang, Y., Wiman, KG, Salhany, K., Kadesch, TR , Monroe, JG, Donehower, LA, și El-Deiry, WS (1997) Cell Growth Differ., 8, 121-131.

231. Steinman, R. A., Hoffman, B., Iro, A., Guillouf, C., Liebermann, D. A., și El-Houseini M.E. (1994). Oncogene, 9, 3389-3396.

232. Tron, V.A., Tang, L., Yong, W.P., și Trotter, M.J. (1996) Am. J. Pathol., 149, 1139-1146.

233. jartieră, A.L., Serfas, M.S., jartieră, M., Goufman, E., Wu, G.S., El-Deiry, W.S. și Tyner, A.L. (1996) Exp. Cell. Res., 227, 171-181.

234. Mugita, N., Honda, Y., Nakamura, H., Fujiwara, T., Tanaka, K., Omura, S., Shimbara, N., Ogawa, M., Saya H., și Nakao, M . (1999) Int. J. Mol. Med., 3, 127-137.

235. Stiegler, P., Kasten, M. și Giordano, A. (1998) J. CellBiochem. Suppl., 30-31, 30-36.

236. Alani, R.M., Hasskarl, J., și Munger, K. (1998) Mol. Carcinog., 23, 226-233.

237. Maher, J., Baker, D., Dibb, N., și Roberts, I. (1996) Leukemia, 10, 83-90.

238. Nakano, K., Mizuno, T., Sowa, Y., Orita, T., Yoshino, T., Okuyama, Y., Fujita, T., Ohtani-Fujita, N., Matsukawa, Y., Tokino , T., Yamagishi, H., Oka, T., Nomura, H. și Sakai, T. (1997) J. Biol. Chem., 272, 22199 - 22206.