Onkologiya-

AG Konoplyannikov, AS Saenko

MRRC RAMS, Obninsk

sursa RosOncoWeb.Ru

Pentru o lungă perioadă de timp Radiobiologists implicat problemaminauchnogo radioterapie justificarea tumorilor maligne (în direcția momentului este numită klinicheskoyradiobiologiey) problema diferențelor în radiochuvstvitelnostiopuholey practic numai doi factori asociate: capacitatea de oxigenare tumora a celulelor tumorale la recuperarea de la radiatii pe aceste povrezhdeniy.Sootvetstvenno reprezentări au fost construite și terapia tentativelor sovershenstvovaniyaluchevoy de neogene maligne mii de poslednih30-40 ani, care a început cu radiobiologiei experimental și dovolnobystro a trecut în numeroase protocoale clinice luchevyhterapevtov.

Se presupune că practic fiecare tumora este gipoksicheskiezony ale căror celule sunt mai rezistente la acțiunea redkoioniziruyuscheyradiatsii decât celulele tumorale în condiții dostatochnoyoksigenatsii. Unii cercetători au subliniat faptul că, în plus, skhronicheskoy hipoxie a celulelor tumorale poate vremennoprebyvat în hipoxie, datorită tulburărilor fluxului sanguin. Mnogieiz încearcă să profite de rezultatele radiatii lecheniyaonkologicheskih de pacienti s-au bazat pe ideea de a depăși "gipoksicheskoyradiorezistentnosti" Celulele tumorale și includ astfel de popytkikak atinge reoxygenation tumorii la mai fraktsionirovannomobluchenii relativ mici singur protragirovannoeobluchenie sale dozami- la o rată de doză mică, atunci când "efect de oxigen"exprimat utilizarea slabee- pentru aplicarea aceluiași scop plotnoioniziruyuschihizlucheniy- metodei de oxigenare hiperbara (HBO) sau folosind compuși de electroni (EAS) pentru izbiratelnogopovysheniya radiosensibilitate a fracțiunii hipoxic a fost efecte opuholevyhkletok si exotice, peretelui vascular principal napravlennyena și fluxul de sânge în tumoare (utilizarea nicotinamida, carbogen etc.).

Aceste încercări, oferind primele perspective promițătoare în konechnomschete, în general, au condus la rezultate modeste effektivnostiluchevogo imbunatati tratamentul pacientilor cu cancer sau nu este permis dokazatelstvdostizheniya câștig comparativ cu terapia rezultate konventsionalnoyluchevoy. Eșecul de cele mai multe încercări de preodoletsostoyanie "radioresistance hipoxic" otmetilodin de experți în domeniul terapiei experimentale și klinicheskoyluchevoy Jens Overgord, vorbind la dokladamina plen ultimele două congrese internaționale de Radiation Oncology (ICRO-1997, Beijing ICRO-2001 Melbourne). rezistentnostopuholevyh Se pare că celulele asociate cu hipoxie lor permanentă sau temporară, chiar dacă existența unei componente importante a tumorilor populyatsiibolshinstva de celule, dar nu definește răspunsul integral opuholina efect de radiații și celulele hipoxice nu pot fi principalele"vizate" în încercarea de a îmbunătăți eficiența luchevoyterapii. Aceasta constatare este, în mod paradoxal coexistă cu concluzia ovysokoy radiomodifying tumoare hipertermie locală, la care se presupune că efectul fenomenului de încălzire opredelyaetsyaispolzovaniem tumorală supraîncălzire selectivă zonso scăderea fluxului sanguin, cauzand celulele tumorale mai radiorezistentnyegipoksicheskie sau ucise prin căldură sau devin mai radiosensibil datorită temporare celulele repararea podavleniyaprotsessov de daune radiatii. Takkak efect radiomodifying tumorilor hipertermiei locale obychnoprevyshaet efect pur radiosensibilizatoare hipoxice (naprimerGBO, EAS și colab.) Atât prin răspunsul tumoral direct, astfel Mort tardive rezultatele radioterapiei, se poate presupune că efectul hipertermiei electromagnetice rol igraetgibel celulelor tumorale de conducere și nu crește radioresistance lor, cu atât mai mult încât efectul de încălzire al altor polozheniyakletok dependență în ciclul mitotic, dependența puternică a efectului de extra-și intracelulară pH-lea și în special temperatura, când creșterea tumorilor de temperatură dostigaemoyv în vyrazhennostprotsessov dependență exponențială intensifică moartea celulelor.

O altă abordare activă utilizată pentru a explica diferentele in celulele radiochuvstvitelnostiopuholevyh in diferite tipuri de tumori și sootvetstvennyepopytki se aplică în îmbunătățirea metodelor de terapiiosnovan radiațiilor asupra conceptului de procese de severitate diferite vosstanovleniyav tumori radiosensibilitate diferite. Acest podhodosnovan pe datele obținute în experimente folosind ambele culturi de celule primare și continue de la diferite tipuri de animale si oameni opuholeylaboratornyh (dannyhdana rezumat detaliat al unei cărți cunoscute Potena și Hendry "povrezhdenietkaney Citotoxic. Efecte asupra rânduri diferite de celule"1983, precum și o serie de alte comentarii). Se arată că în culturi permanente de celule derivate din diferite tipuri de tumori, în ciuda indicelui de variabilitate sravnitelnovysokuyu letalnoydozy medie de celule D0 (poate varia în funcție de acțiunea redkoioniziruyuschihizlucheny standard și în condiții suficiente pentru oxigenare de la aproximativ 0,5 Grdo 1,5 Gy), în majoritatea cazurilor, persistă diferenta de radiosensibilitate terapeut radiatii montat pe baza de pacienti opytalecheniya lungi cu diferite tipuri de maligne novoobrazovaniy.Tak, potrivit comparației curbe "doză-efect" kletok118 culturi pentru o varietate de tumori umane, valorile medii ale D0 sostavilidlya mai radioresistant microcelulare celula kartsinomyi glioblastomul 1,51 Gy și 1,44 Gy, respectiv, și pentru pacienții cu ataxie transformirovannyhfibroblastov telangiectases - 0,55 Gy. În poslednemsluchae avem un exemplu clasic de celule cu afectarea daune de radiații sistemoyvosstanovleniya și, prin urmare, la vysokoyradiochuvstvitelnostyu.

Trebuie remarcat faptul că în ultimii ani un personal considerabil Greevskoylaboratorii materialul recoltat care nekotorayachast celulele tumorale într-o populație poate fi foarte radiosensibilă care este detectată de prăvăliș substanțială a curbelor "doză-efect"în intervalul de doze mici de o singură expunere. Natura acestei fenomenane clare, și, probabil, reflectă unele ciclu de viață etapv scurtă de celule. O astfel de radiochuvstvitelnyeelementy ridicat descris și printre celulele stem normale in actualizările de tip sistemahkletochnogo. Astfel, o mică fracțiune kletokkishechnogo stem epiteliale dispuse în partea de jos a criptelor intestinale, D0 este de aproximativ 0,1 Gy și postradiating moarte astfel kletokrealizuetsya mecanism apoptotic. Nu a primit încă nici o dovadă experimentală libokonkretnye pentru a lega fracția de celule mici takuyuvysokuyu radiosensibilitate izmeneniyamiih capacitatea de a repara daunele de radiații, acțiunea poluchennyepri de doze relativ mici de o schimbare singură expunere sau c de formă în moartea unui interfazei proliferativă. Sootvetstvennopoka rămâne neclar despre rolul acestui efect în rezultatahdostatochno curs lung de radiatii fractionata, care este utilizat de obicei în onkologicheskihbolnyh radioterapie, desi tentant este perspectiva permanentnoindutsirovat apariția acestui tip de celule în terapia protsesseluchevoy tumorale.

Analiza celor "doză-efect" UQ arată, de asemenea, prezența unor diferențe în alte importante radiosensibilitate kriteriyukletochnoy cantitative - valoarea așa-numitul "umăr"pe curbele de supraviețuire celulară a tumorii iradiate kletokDq integral evaluarea capacitatea celulelor tumorale de a deteriora vosstanovleniyuradiatsionnyh. Celule tipuri de tumori radiorezistente, în special derivate din melanoame și tumori ale osului, sunt în mod normal"umăr"Atingerea de mai multe Gy și nu recunosc (și inogdai superioare) pe acest indicator de daune vosstanovleniyuradiatsionnyh celule de țesut normale cele mai capabile - epiteliul intestinal stvolovyekletki, valoarea DQ pentru care sostavlyaetpri acțiune redkoioniziruyuschego radiații standard, în jurul 4GR. Celule cele mai multe tumori radiosensibile (de exemplu, kletkikultur derivate din limfoame), de multe ori nu au practic nici "umăr"pe curbe "doză-efect", Ceea ce indică faptul că acestea snizhennoysposobnosti pentru repararea post-radiații. Pentru astfel de date zaklyucheniyamprivodyat și mai puțin numeroase de culturi de celule primare care au fost obținute cu transplantul de celule tumorale, sau de la o distanță izbioptatov la tumori pas la om. Vetih cazuri, de asemenea, posibil să se observe diferențele în celulele clonogenice radiochuvstvitelnostiopuholevyh care formează colonii în pervichnoykulture. Recent, activitatea desfășurată în laboratorul unuia izsoavtorov acest raport, sa demonstrat că celulele pervichnyhkultur derivate din metastazele tumorale ovariene, mai radioresistant decât celulele derivate din tumori primare. Acest lucru se poate svidetelstvovato că radioresistance celulelor tumorale si un pacient togozhe nu este constantă, ci în procesul de creștere a tumorii, a metastazelor, precum și sub influența mozhetizmenyatsya terapiei, rezistența în sus opuholik radiații. Un efect similar are izvestenhimioterapevtam lung, care se conectează cu selecția și razmnozheniemkletok, care au mai multe mecanisme de apărare împotriva agenților chimioterapeutici toksicheskogodeystviya (inclusiv capacitatea de a elimina xenobioticelor pomoschyuaktivnogo transportul celulelor tumorale) .Priroda analog radiobiologic acestui efect necesită dalneyshegoizucheniya și în primul rând , analiza naturii și rolul geneticheskihizmeneny în celulele tumorale, care conduc la o schimbare în radiosensitivity.

În ultimii 10-15 ani sa schimbat în mod semnificativ opinia radiații naprirodu și mecanisme de moarte celulară, care este, în primul rând, cu studiul mecanismelor genetice ale apoptoticheskoyformy moartea celulelor. Acesta a fost deschis de existența sistemului svoeobraznoysignalnoy de celule care identifică prezența strukturahpovrezhdeny genetice poate opri avansarea proceselor de recuperare dlyarealizatsii ciclului celular daune produse idaet comanda pentru a porni procesul care duce la celula apoptoticheskoygibeli în caz de eșec în punerea în aplicare a recuperării protsessovili epuizarea celulelor resurselor energetice. Sistemul etoysignalnoy de lucru depinde de gruppygenov activitate coordonată, centrală, printre care este gena p53. Sa dovedit că, deși cele mai multe tipuri de celule tumorale moarte după mecanismul de radiație vozdeystviyaioniziruyuschey moarte proliferativă mozhnonayti corelații interesante între celulele individuale radiochuvstvitelnostyuopuholevyh derivate într-o cultură permanentă a bolnyhs orice formă unică de cancer, și cifre, procesele harakterizuyuschimivyrazhennost legate de apoptoza ( de obicei dolyakletok care moare fără diviziune sau după prima divizie când celulele au fost iradiate în G2-fază a ciclului celular și takzhep rodolzhitelnost întârziere sau întârzieri globale mitoza în iradiere-G2 fazeposle). Prezența acestor corelații sugerează că radiosensibilitate individuale a celulelor tumorale și, eventual, radiosensibilitatea anumitor forme de tumori zavisyatot ale sistemului de celule de semnal de stat care decide să emită răspunsul la daune emergente, în cazul în care o astfel de activitate faktorykak enzimelor de reparare care determină leziuni vosstanovlenieradiatsionnyh, severitatea hipoxie, prezența endogennyhradioprotektorov și alte componente incluse ca elementyslozhnoy separat și care lucrează sub genetica de control al sistemului eskim. Activitatea Kompleksnoeizuchenie a acestui sistem poate duce la noi metode de rezistenta radiochuvstvitelnostyui management razrabotkeprintsipialno tumorilor maligne și tkaneyi normale pentru a îmbunătăți metodele de radiații și a pacienților terapiionkologicheskih combinate. Raportul va fi discutat pe scurt nekotoryeiz noi abordări bazate pe încercări de a interveni în sistemul kletochnoysignalnoy, care sunt asociate cu diagnosticul de condiții genar53, precum și cu schimbarea radiosensibilitate prin activitatea vozdeystviyana a produselor din activitatea genei, precum și alte vozmozhnymivmeshatelstvami în procesele intracelulare.