Onkologiya-

V.M.Moiseenko

Im.prof.N.N.Petrova Cancer Research Institute, St. Petersburg

URL-
Anticorpii monoclonali împreună cu limfocite ex vivo cultivate infiltrante ale tumorilor (TIL) și limfokine killer activate (LAK) metode sunt pasive imunoterapie zlokachestvennyhopuholey (Rosenberg S., 1997).

Originile imunoterapie pasivă ia de la capăt secolul XIX kogdavpervye ser difteriei a fost obținut și apoi zheona fost utilizat pentru tratarea pacienților cu tumori maligne (Hericourt și Richet) (Tabelul 1). Cu toate acestea, din cauza efectului otsutstviemprotivoopuholevogo interesul în utilizarea acestei metode postepennougas.

Începutul etapei moderne a utilizării monoclonal antitelv Clinical Oncology a fost initiat D.Pressman lucrare, L.Korngol (1953). Autorul a declarat și a fundamentat ispolzovaniyaantitel ideea de a acționa asupra celulelor tumorale, inclusiv osteosarcom metastatic opredeleniyalokalizatsii. Metoda Broad ispolzovanieetogo a fost împiedicată datorită trudnostyamiv tehnologice obținerea anticorpilor monoclonali în suficientă kolichestvah.Eto a devenit posibilă numai după lucrări revoluționar G.Kohler, C.Milstein (1975), care a dezvoltat un gibridomnuyutehnologiyu recombinant care produc anticorpi monoclonali care au făcut dostupnymiantitela în cantități terapeutice. Pentru această dezvoltare avtorypoluchili Premiul Nobel. Și deja în 1979 L.Nadler et al.byli tratat primii pacienți. De atunci, mii de pacienți au primit tratament zlokachestvennymiopuholyami anticorpi monoclonali (MultaniP., Grossbard M., 1998).

Tabelul 1.
Istoria studiului de anticorpi monoclonali

la sfârșitul secolului al XIX-lea 1895	producând difteriei ser syvorotkiispolzovanie pentru tratarea pacienților cu cancer (Hericourt și Richet)
la începutul secolului al XX-lea	detecție antiseruri caracteristici specifice și termenul de administrare "anticorp" (Erlich P.)
1953	ideea folosirii unui / t pentru localizarea osteosarcomului metastatic (Pressman D. și colab.)
1975	Dezvoltarea tehnologiei de obținere a / t în cantități suficiente (Kohler, Milstein) Începeți să utilizați un / m pentru scopuri de diagnosticare

Este cunoscut acum trei clase de monoklonalnyhantitel citotoxice. Prima clasă cuprinde kotoryesami anticorp neconjugat capabil de a ucide celulele tumorale. Alți doi anticorpi klassapredstavleny conjugate cu toxine și izotopi (anticorp conjugat).

Un anticorp tipic este o imunoglobulină și constă din chetyrehtsepey (două lanțuri ușoare și două catene grele) și are o constantă și gipervariabelnyydomeny. anticorp domeniu constant fixat la limfocit Fc-retseptorutsitotoksicheskogo și domeniul hipervariabilă la sootvetstvuyuschemuantigenu.

Efectul antitumoral al anticorpilor monoclonali dostatochnoslozhny mecanism și include următoarele elemente (Jungans R.P. et al, 1996):

citotoxicitate dependentă de complement
anticorp-citotoxicitatea celulară dependentă
vaccinuri AB2
fagocitoză (numai macrofage activate)
blocarea receptorilor (antiretseptory)
apoptoza
efecte intracelulare.
primele trei sunt cel mai important mecanism. Când realizatsiikomplement dependentă antitelomantigena citotoxicitate după legarea la mnogoetapnayasistema suprafața celulei tumorale activează complementul. C9 Proteina ultima etapă este formată capabilă să formeze o gaură în membrana bazală a celulelor chtov duce în final la moartea sa. Al doilea importantă mehanizmomyavlyaetsya dependentă de anticorpi citotoxicitate. Astfel monoklonalnoeantitelo domeniul lor hipervariabilă se leaga de sootvetstvuyuschimantigenom pe suprafata celulelor tumorale, iar constanta domenoms Fc-receptor limfocitelor citotoxice, așa-numitul "ucigaș".Poslednie capabil de a sintetiza si secreta proteine ​​- perforines (proteină similară cu sistemul complement C9) și serin proteaze care distrug membrana celulară.

Al treilea mecanism important de monoklonalnyhantitel acțiune antitumorală este așa-numitul mecanism de vaccinuri AB2. Ea utilizarea realizuetsyapri de anticorpi monoclonali care conțin proteină heterologă (de obicei, murine). În urma unei obrazuyutsyaantiidiotipicheskie introducerea anticorpi capabili de legare la antigen și poverhnostnymopuholevym alerga unul dintre mehanizmovtsitotoksichnosti menționat.

În ciuda simplității conceptului de utilizare a tumorilor maligne antitelpri monoclonali, problema este departe de a fi polnogorazresheniya din următoarele motive:

instabilitate biochimice și biologice ale anticorpilor monoclonali necesită depozitare și transport, în special, temperaturnyhusloviyah
Farmacocinetica anticorpi dificultate (extravazare diffuziyai slabă penetrare a anticorpilor în tumoare immunnyhkompleksov schimbare rapidă pe suprafața celulei)
imunogenitatea anticorpilor monoclonali murini
heterogenitatea tumorii și specificitatea anticorpilor.
Cei mai importanți factori care împiedică anticorpii eficiente ispolzovaniyumonoklonalnyh sunt heterogene imunogenitate massyi tumorii de anticorpi. Tumora eterogenitate inseamna chtodaleko nu toate celulele tumorale pot conține antigenul protivkotorogo acest anticorp specific este direcționat. În plus, instabilitatea vsledstviegeneticheskoy in celulele tumorale adesea proiskhodyatmutatsii, inclusiv cele legate de antigene de suprafață. Vrezultate celulei ușor "slip" terapevticheskogodeystviya de acest anticorp monoclonal. Aceasta este a priori nu pozvolyaetobespechivat eficiență de 100% atunci când se utilizează monoklonalnyhantitel este principalul motiv paradox lor: dostoinstvoantitel majore - specificitatea lor, dar specificitatea anticorpului, celulele tumorale au bolsheshansov evita efectul lor (Jungans R.P. et al, 1996.).

Un alt dezavantaj semnificativ al anticorpilor monoclonali yavlyaetsyaimmunogennost, adică formarea și ca răspuns la neytralizuyuschihantitel lor de administrare. Aceasta apare la 75% dintre pacienții cu introducerea unei proteine ​​străine (de obicei, de șoarece). administrările ulterioare preparataon imediat neutralizat și scade astfel eficacitatea acesteia.

In prezent, se fac eforturi pentru a îmbunătăți anticorpii monoclonali effektivnostiterapii. Mai întâi de toate povyshenieih activitatea biologică. Cele mai promițătoare în această producție planeschitaetsya de anticorpi bispecifici. Bispecific antiteloodnim domeniu umăr hipervariabile poverhnostnymantigenom se leagă la un antigen de celule tumorale si celalalt cu celule retseptoromT, care asigură un contact intim.

O altă modalitate de a spori eficacitatea antitelyavlyaetsya monoclonali reduce imunogenitatea lor. Pentru a face acest lucru prin intermediul slozhneyshihmetodov inginerie genetică și giperhimernye anticorpi himerici (umanizați) cu diferite rapoarte de murine și anticorpul belka.Himernoe uman cuprinde un murine 30-35% și 65-70% chelovecheskogobelka în giperhimernom (umanizat) proteina anticorp soderzhaniechelovecheskogo ajunge la 90%, iar mouse-ul este de numai 10%. In formarea rezultatechastota anticorpilor de neutralizare, ca răspuns la vvedenieetih anticorpi modernizate scade de la 74% în cazul myshinyhdo 46% - 4% și himeric - anticorpi giperhimernyh (umanizat).

Tratamentul de anticorpi monoclonali sunt in general bine perenositsyabolnymi și frecvența efectelor secundare nu este comparabil cu chimioterapia analogichnympokazatelem (tabelul 2).

Cea mai mare problemă este reacția anafilactic. Deși frecvență nu depășește 1,8%, riscul de apariție a acestora necesită tschatelnogomonitoringa pacienți la fiecare administrare a medicamentului.

Tabelul 2.
Frecvența reacțiilor adverse în tratamentul unui antitelomPanoreks monoclonal murin (Ruethmuller G. și colab., 1994)

reacţiile adverse	Panoreks (n = 183)
diaree greață febră durere abdominală vărsături reacții anafilactice	15% 9% 8% 7% 7% 1,8%

In prezent, un grup mare de anticorpi monoclonali împotriva antigenelor de suprafață razlichnyhopuholevyh trece preclinice si klinicheskieispytaniya. Cel mai studiat în tumorile solide sunt gerseptin panoreksi.

Panoreks este un anticorp 17-1 antigen murine protivpoverhnostnogo adenocarcinom monoclonal. Acest antigen este exprimat tumori naiboleechasto ale colonului. In Germania, doktoromG.Reuthmuller și colab. (1994) Un issledovanies randomizat a fost de a evalua eficacitatea medicamentului când panoreks adyuvantnomispolzovanii după o intervenție chirurgicală la pacienții cu cancer metastatic obodochnoykishki nodul limfatic regional (Duke`s C), apoi ESTs risc crescut de recidivă. Pacienti studiu vklyucheno189, și 99 dintre ei au primit vvedeniypanoreksa intravenos cinci și 90 de pacienți din grupul de control. Ca rezultat pokazali7 ani (Reuthmuller G.et al., 1998) utilizează reducerea panoreksapozvolilo cu 32% numărul de decese cauzate de cancer (P<0,01), на23% число рецидивов заболевания (P< 0,04) и частоту отдаленныхметастазов (P=0,004). При этом влияния панорекса на частоту местныхрецидивов отмечено не было (Р=0,65), что вполне понятно, так какпоявление местного рецидива связано с техническими погрешностямиоперативного лечения. Эти данные позволили авторам констатировать,что адъювантная терапия препаратом панорекс у больных раком ободочнойкишки Duke`s C позволяет увеличить на 1/3 показатели общей и безрецидивнойвыживаемости, причем эффект сохраняется в течение 7 лет (ReuthmullerG. et al.,1998) (рисунок 5,6). Следует подчеркнуть, что подобнаяэффективность панорекса сопоставима с эффективностью химиотерапиипо схеме 5-фторурацил + лейковорин, применяемой во всем мире,однако, несомненно предпочтительнее с точки зрения токсичности(таблица 2).

De panoreks de droguri înregistrate și aprobate în Germania pentru klinicheskogoispolzovaniya. In prezent sub klinicheskoeissledovanie la scară mare (peste 3000 de pacienți), care compară panoreks panoreksi + chimioterapie cu chimioterapie standard de 5-fluorouracil + leucovorin.

Un al doilea anticorp monoclonal de droguri, rezultatele primeneniyakotorogo cancerului de san au fost senzatia Societatea kongressaAmerikanskogo de Oncologilor (ASCO), in 1998, yavlyaetsyagerseptin. Gerseptin este o proteină umanizată monoklonalnoeantitelo transmembranara anti receptori ai factorului rostaHer2 sau c-erbB2. Funcția normală a acestor receptori și ligandyneizvestny lor, dar a crescut expresia lor este observată la 25-30% opuholeyi este un semn, desigur, extrem de agresiv și prognostic nefavorabil, ceea ce reprezintă o dovadă indirectă a implicării acestor receptori în regulirovaniirosta. Se crede că expresia crescută poate fi crescută svyazanas transmiterea semnalului în absența liganzilor. Her2, împreună cu receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) și factorul de creștere retseptoramitrombotsitarnogo (PDGFr), aparține familiei tranmembrannyhretseptorov.

M.Cobleigh și colab. (1998) au prezentat rezultatele lecheniya213 pacientii cu cancer de san rezistente la expresie standard terapii.U toți pacienții au crescut de Her2-neu. In gerseptinom rezultatelecheniya la 44 pacienți (21%) au fost înregistrate efecte obektivnyelechebnye, incluzând 8 pacienți (4%) regressopuholi integral și 36 pacienți (17%) cu razmerovmetastazov parțială reducere mai mare de 50%. În aceeași durată efectele medicamentelor harakterizovalisbolshoy (durata mediană a răspunsului 8,4mesyatsa), iar speranța de viață medie a pacienților a fost 13mesyatsev. toxicitate de tratament gerseptinom a fost scăzut, și mai strictă 2 din 213 pacienți tratamentului a fost întrerupt pentru acest motiv. Naiboleeznachimoy a fost cardiotoxicitate. Redus de infarct kontraktilnoysposobnosti (FEVS) a fost observată la 9 pacienți, iar la 6 onosoprovozhdalos semne clinice de insuficiență cardiacă.

Un alt studiu privind gerseptina și predstavlennymna același Congres, este de lucru D.Slamon et al. (1998). Etorandomizirovannoe studiu comparativ de chimioterapie si chimio-immunoterapiigerseptinom așa cum am linie la pacientii cu studiul zhelezy.V san a inclus 469 de pacienti cu avansat ekspressieyHer2-neu. Deoarece pacienții au primit chimioterapie, taxol ilidoksorubitsin + ciclofosfamidă. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 3.

După cum se vede din tabelul efectelor terapeutice frecvență și timp pentru progressirovaniyaokazalis semnificativ mai mare la pacienții care au primit chimioterapie immunoterapiyupo comparativ cu chimioterapie. Este foarte important ca effektivnostilecheniya de creștere nu a fost însoțită de o creștere a frecvenței toksicheskihreaktsy laterale. Cea mai semnificativă complicație, la fel ca în issledovaniiM.Cobleigh și colab. (1998), a fost cardiotoxicitatea. Aceasta zaregistrirovanau 18% dintre pacienții tratați cu doxorubicină + ciclofosfamida + gerseptin și 2% taxol + gerseptin, comparativ cu 3% după doxorubicină + ciclofosfamidă 0% dupa taxol. Acest studiu convingator prodemonstrirovalotselesoobraznost combinarea chimioterapie si anticorpi immunoterapiimonoklonalnymi pasive la pacienții cu cancer de san cu povyshennoyekspressiey Her2-neu.

Astfel, datele clinice disponibile indică faptul că imunoterapia pasivă cu anticorpi monoclonali tumori bolnyhsolidnymi a eficienței, fără îndoială, neredkosopostavimoy cu eficienta chimioterapie. De eotoksichnosti spectrului nu sunt comparabile cu acestea din urmă. Acest fapt nu înseamnă că imunoterapia pasivă este o alternativă la chimioterapie în următorii ani va înlocui. Pe de altă parte, o metodă sochetanieetih rațională se extinde în mod semnificativ capacitățile lekarstvennogolecheniya moderne și o face mai eficient.

Tabelul 3.
Un paciente cu cancer mamar studiu randomizat chimioterapie + Herceptin supraexprimă Her2-neu (Slamon D. și colab., 1998)

	Numărul de B-Governmental	Timpul până la progresie (luni).	Frecvența efectelor terapeutice (CR + PR) (%)	Incidența efectelor secundare (%)
CT	234	5.5	36.2	66
T HT +	235	8.6 *	62,0 **	69
AS	145	6.5	42.1	71
AC + D	146	9	64.9	68
T	89	4.2	25.0	59
T + G	89	7.1	57.3	70

P<0,001- ** P<0,01
Xm himioterapiya- T gertseptin- AC - doxorubicină plus ciclofosfamidă;
T-taxol

REFERINȚE:

Rosenberg S.A. Principiile de management al cancerului: therapy.In biologice: Rac: Principii & Practica de Oncologie, ediția a cincea-editat de Vincent T. DeVita, Jr. M.D., Samuel Hellman, M. D., StevenA. Rosenberg, M.D. Ph.D.- Capitolul 1, pp 349-373 Lippincott-RavenPublishers, Philadelphia 1997.

Pressman D., Korngold L. Localizarea in vivo a anticorpilor anti-sarcom Wagnerosteogenic. Rac 6: 619-623, 1953

G. Kohler, C. Milstein culturi permanente ale celulelor fuzionate secretingantibody de specificitate predefinite. Nature 256: 495-497, 1975

Nadler L., Stashenko P., Hardy R. și colab. Serotherapy unui patientwith un anticorp monoclonal direcționat împotriva unui limfom associatedantigen uman. Cancer Res 40: 3147-3,154, 1980

Jungans R.P., Sgouros G., Scheinberg D. anticorpi bazate pe immunotherapiesfor de cancer. - In: chimioterapia cancerului si bioterapie, a 2-edit./ed. de Bruce Chabner și Dan Longo. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996, pp.655-689

Ruethmuller G., Schneider-Gadicke E., Schlimok G. și colab. Randomizedtrial de anticorp monoclonal pentru terapia adjuvant al carcinomului colorectal resectedDuke`s C. Lancet 1994- 343: 1177-1183

Ruethmuller G., Holz E., Schlimok G. și colab. antibodytherapy monoclonală pentru cancerul colorectal rezecat Duke`s C: șapte ani outcomeof un studiu multicentric, randomizat. JCO, Vol.16, 5, 1998: pp.1788-1794

Multani P., Grossbard M. anticorp monoclonal pe bază de therapiesfor maligne hematologice. JCO, Vol.16, 11, 1998: pp.3691-3710

Cobleigh M.A., Vogel C.L., Tripathy D. și colab. Eficacitatea și safetyof Herceptin (anticorp anti-Her2 umanizat) ca un singur Agentin 222 de femei cu supraexprimarea Her2 care au recidivat în urma cancer de san metastatic chemotherapyfor. Proc. ASCO, șaisprezece-19 mai 1998, vol.17, p.97a (abst.376)

Slamon D., Leyland-Jones B., Shak S. și colab. Adăugarea de Herceptin (anticorp umanizat anti-Her2) la prima linie de chimioterapie forHer2 supraexprima cancer de san metastatic semnificativ increasesanticancer activitate: un, multinațional studiu phaseIII randomizat controlat. Proc. ASCO, șaisprezece-19 mai 1998, vol.17, p.98a (abst.377)