Obstetrică și Ginecologie imunoterapia maligne tumori ovariene autologichnymipreparatami postoperatoriu

OV Makarov IG Sidorovich, VI Novikov, AA Vlasov, VN Kosecki, AA. Krotenko

Departamentul de Obstetrica si ginekologiiRGMU (Șef Departament - .. Prof.O.V. Makarov), Moscova, Centrul Federal de Imunologie, Moscova

consilium-medicum.com/media/gynecology/n2/45.shtml

Incidența cancerului ovarian în Rusia este de 16,4 și letalnost- 8,2 la 100.000 din populația feminină. În acest 5 ani vyzhivaemostsostavlyaet 30%, cu excepția pas. O astfel de rezultatylecheniya dezamăgitoare din cauza faptului că 75% dintre pacienții cu cancer ovarian Cancer postupayutv stabilire cu III-IV din etapele de proces [1].

În prezent, cele mai eficiente tactici bolnyhrakom ovare este o abordare integrată care implică toate a fost o intervenție chirurgicală, chimioterapie și, uneori, luchevoelechenie. Cu toate acestea, chiar și un tratament complex nu este întotdeauna prodlevaetzhizn bolnav. Pacienții cu tumori maligne otmechaetsyasnizhenie imunitate, în special componenta celulară a sistemului imunitar, care este cel mai important în mecanismul de apărare al organismului împotriva opuholevogorosta. În cazul în care imunosupresia inițială este îmbunătățită ca etapehirurgicheskogo intervenție și în timpul chimioterapiei [2].

Imunoterapia este utilizat ca pacientii cu cancer de suplimentare metodlecheniya cu sfârșitul anilor '70. Principalul tselimmunoterapii - pentru a schimba relația tumorii și organizmav direcție favorabilă pentru organism. Astfel de medicamente ispolzuyutsyarazlichnye și metode de imunomodulare. La această imunoterapie etaperazvitiya neoplasmelor maligne podrazdelyayutna sale nespecifice și specifice. Dintre metodele și preparatovnespetsificheskoy imunoterapie sunt următoarele:
a) preparate de origine vegetală și animală (T-activin, blastofag myelopidul, ierburi, cartilaj de rechin, etc.). -
b) endotoxine bacteriene și dezvoltate pe baza preparatelor lor (BCG, OK-432, preparate din streptococică și Klebsiella etc.). -
c) agenți farmacologici sintetici (neovir levamisol, cimetidina, etc.). -
g) imunoterapie fotodinamic (in vitro oblucheniekrovi) -
d) medicamente produse de celulele sistemului imunitar - citokine (interferoni, interleukine, factor de necroză tumorală, etc.) ..

Printre metodele de eliberare a imunoterapie sleduyuschiepodgruppy:
a) pasive imunoterapie specifică (imunotoxine) -
b) immunoterapiya- adoptive specifice
c) post-operatorie medicamente imunoterapie autolog activ.

Preparatele de origine vegetală și animală

Acest grup include ierburi, ciuperci, albine produktyzhiznedeyatelnosti, cartilaj de rechin, mielopid taktivin dr.Kak și, de obicei rezultatele tratamentului cu aceste medicamente znachitelnoustupayut efect obținute prin efectuarea de plante și produse de origine animală sau chimioterapie radioterapii.Odnako le-au preimuschestvapered. După aplicarea lor nu se dezvoltă efecte secundare [3].

T-activin utilizate in oncologie, inclusiv oncologie ginecologice, cu 80 de ani. Acest preparat este un complex polipeptidnyhfraktsy izolat din timus skota.T-activin bovin - agent imunomodulator care kolichestvennyei normalizează indicatori funcționali ai populației cu celule T, limfokine stimuliruetproduktsiyu (interferoni). Aplicarea acestui preparatau pacientii cu cancer ovarian reduce posleoperatsionnyhoslozhneny, statele frecventa mielodepressivnyh pe fondul primeneniyatsitostatikov și îmbunătățește cursul clinic al bolii [2].

Un alt medicament care are origine vegetală anti-infecțios și protivoopuholevymdeystviem - l blastofag (VY Kadaner, 1994). Ea sa dezvoltat în ele EPRI. NF Gamal. Proprietati Prepararea obladaetimmunomoduliruyuschimi, crește rezistentnostorganizma naturale promovează sistemul inhibitor daune zaschitnyhbarerov si celulele canceroase reface celula T si gumoralnyyimmunitet prin activarea celulelor limfoide și vydeleniyatsitokinov amplificare (interleukine-1, 2-interferoni, factor de necroză tumorală) .Blastofag utilizat în multe oncologică boli, inclusiv a cancerului de interpretat greșit organelor genitale feminine [4].

Endotoxine, bacterii și medicamente dezvoltate pe baza acestora

Medicamentul cel mai studiat folosit mai devreme in oncologie este vaccinul BCG. Studiile efectuate cu tuberculoza ispolzovaniemmikobaktery, a început în anii '20. Sa demonstrat că atunci când este administrat la un răspuns usilivaetsyakletochny mycobacterium animal, sinteza de anticorpi. Acest răspuns este un timus-dependent include un act de subpopulatiilor imunocompetente kletok.Dlya medicamente ale acestui grup, indiferent din care acestea sunt derivate patogennyhmikroorganizmov are o valoare de sensibilizatsiyaorganizma provizorie. Pentru tratamentul stării principale BCG - o tuberculină reaktsiyana pozitiv. Mai mult decât atât, este necesară administrarea nahodiloskak loc aproape de tumora. rezultate bune marcate în tumoare vvedeniineposredstvenno intradermic sau [5].

Chiar mai devreme, ea a început să studieze influența asupra streptococilor opuholevyekletki. In 1882 Fehleisen constatat că degradarea mikroorganizmyvyzyvayut patogen al tumorii. În 1995, în Franța mezhdunarodnomkongresse de imunomodulatori în tratamentul praktikedlya clinic al diferitelor patologii, prezintă o serie de lucrări, posvyaschennyhizucheniyu și utilizarea preparatelor bacteriene diferite. Odiniz le - OK-432 (pitsibinil) obținute din streptococi ucise, stimulează activitatea celulelor natural killer, indutsiruetgamma-interferon si interleukine-1, macrofage 2, 6, anti-tumorale, neutrofile și limfocite T citotoxice, care a permis să-l uspehomprimenit în oncologie pentru tratamentul kishechnogotrakta gastrointestinal cancer, tiroida, plamani si alte organe [6].

agenți farmacologici sintetici

Pentru medicamentele din acest grup includ levamisol, neovir, cimetidină al. Levomizol descris mai întâi ca sredstvoi antihelmintic este un izomer al tetramisol. Ea îmbunătățește semnificativ aktivnostmakrofagov, activitatea citolitică a celulelor T, crește produktsiyutsitokinov. Date fiind aceste proprietăți, levomizol kompleksnomlechenii utilizate în diferite localizare a tumorilor (de colon, de stomac, molochnoyzhelezy, melanomul și leucemie), in asociere cu chimioterapie [7] iliradioterapiey [8]. Trebuie remarcat faptul că medicamentul este mai effektivenv impotriva tumorilor cu creștere lentă, schimbări în forme generalizate otnosheniibystrorastuschih nr.

Neovir - droguri german, care este „superinduktorom“ interferoni endogeni. In plus, celulele corpului produtsiruyuschieinterferony dobândi proprietatea pentru a le produce în cantități mari și pentru o lungă perioadă de timp, chiar și după întreruperea medicamentului. Razrabotchikineovira recomandăm să-l folosească în diferite stadii de asociere zabolevaniyav cu chimioterapie. Este ușor de transportat și are ogranichennyeprotivopokazaniya de aplicare, cum ar fi narusheniyapochek funcțională, hepatita cronică și condițiile cu autoimmunnoyagressiey.

Cimetidina utilizat anterior ca antiulcer de droguri. În 1979, J.O. Armitage și R.D. Sidner prima raportat cu privire la aceasta Kako substanta cu activitate antitumorală. Ei au folosit un tratament preparatv de cancer pulmonar cu celule non-mici și a observat regresia sale opuholi.Dalee aplicate pentru tumori ale stomacului (JA Strauchen și colab., 1987- H. Tonnensen și colab., 1988) și adenocarcinomul renal sochetaniis cumarina (M. Marchall și colab., 1988). Cimetidina podavlyaetfunktsiyu supresorilor-T, și este cunoscut faptul că oniaktivny creșterea tumorii. Se pare că, pe baza acestei si protivoopuholevoedeystvie de tumori maligne, în special la nivelul tractului patologiizheludochno [9-12].

Terapia fotodinamică în tratamentul tumorilor

Obținerea de noi medicamente imunomodulatoare unice sozdalokachestvenno noi baze pentru corectarea imunității, poyavilasvozmozhnost acționează mai selectiv pe caracteristicile individuale, link-urile sistemului. Pe de altă parte, metodele perspektivyu deschise, care au un efect pozitiv asupra sistemului imunitar în uz tselom- adaptogens metode plasmafereză, sorbenți de perfuzie krovicherez, prelucrarea diferitelor activatori etc. Ultima mestosredi specială ia radiații lazerov.V-consum redus de energie în ultimii 10 de ani, această metodă este utilizată în clinici prilechenii diverse boli, inclusiv cancer, kogdaimeyutsya tulburări funcționale ale sistemului imunitar [13, 14]. Kollektivomissledovateley Cancer Center RAMS adaptivnoyfotoimmunoterapii a dezvoltat o metodă bazată pe masa oblucheniileykotsitarnoy extracorporal izolate din sângele pacientului. Astfel, ispolzuetsyagely-neon cu laser (lungime de undă 632,8 nm). proizvodilasreinfuziya Ulterior masa de leucocite in sange. După aceea proiskhoditstimulyatsiya limfocitele T. Această metodă a fost aplicată în bolnyhrakom de sân a cărui distribuție a încetinit metastazirovaniyav postoperator. S-a constatat că immunomoduliruyuscheedeystvie cu laser depinde de pacient: statutul imun vyrazhenneeugnetenie, cu atât mai eficient tratament. La expunerea prelungită zhevremya și necontrolată a sângelui duce la ugneteniyuimmuniteta și dezvoltarea statului imunosupresor.

Metodele și produsele produse de sistemul imunitar in sine

În prezent, din oțel este larg studiată și tratamentul afecțiunilor maligne citokine primenyatpri. Tsitokiny- substanță biologic activă a naturii peptidei, vyrabatyvaemyekletkami a sistemului imunitar și care sunt produse de sistem zhiznedeyatelnostidannoy și principalele sale regulatoare. Acestea includ interleukine, interferoni, factorul de necroză tumorală, un factor de creștere, koloniestimuliruyuschiyfaktor, limfotoxină și altele.

Cu toate acestea, din cauza unicitatea metodelor de inginerie genetică pentru vydeleniyane lor, toate acestea ar putea fi încă produse în cantități suficiente, dlyashirokogo utilizarea în aplicații practice.

Interferonii - glicoproteine ​​cu antivirale, antimicrobiene, anti-proliferative și proprietăți imunomodulatoare. În nastoyascheevremya existența 3 grupe majore interferonov- interferoni a, b și g.

Interferonul a fost folosit pentru prima dată în terapia cancerului în 1972 GV Spitalul Royal Stockholm pentru tratarea osteosarcom. Etotopyt au prezentat perspective de aplicare în interferoni klinicheskoyonkologii.

În prezent, există mai multe medicamente interferonaa. Este interferon leucocitar uman (EPRI-le. Gamalei RAMS) etferon ( "Egis"), velferon ( "Wellcome"), Roferon ( "Roche"), intron A ( "Sherring Plow"), IFN (Rusia, Novosibirsk), realdiron ( "Biofach", Lituania). Acest mediator are neposredstvennoevozdeystvie pe tumori maligne de celule stem inhibând dezvoltarea lor ulterioară.

Preparatele de interferon utilizate pentru un lokalizatsiyahopuholevogo proces diferit :. cancerul de vezică urinară, rinichi, leucemie, limfosarcom etc. Când cancerul ovarian a fost administrat intravenos și intramuscular, dar un efect semnificativ a fost obținut prin administrarea intraperitoneală (concentrația abdominală 30-1000 ori kontsentratsiyuv de sânge ). Într-un astfel de tratament, la pacientii cu abdominale minim opuholevoydisseminatsiey obținut 12% chastichnyhremissy complet și 22% [15].

Interferonul b sintetizat în Japonia și a fost numit „Feron“ .Acest medicament a fost folosit cu succes pentru tratamentul melanomului, sistemului nervos opuholeytsentralnoy și herpes genital.

Interferonul-g potențează activitatea limfocitelor T citotoxice, macrofage și celule killer naturale, ceea ce duce la tumori misheneyv-liza celulelor. De asemenea, este capabil de a spori acțiunile altor immunomodulyatorov.Seychas Exista si pregatire 3 a grupului: imukin ( "BoehrmgerIngelheim"), Fron ( "Fres Serono"), inflagen ( "Biofit", Lituania).

Interferonii sunt capabili de a sensibiliza terapii specifice tumorale kletokk. Ei modifica protivoopuholevyhpreparatov activitate, creșterea sensibilității celulelor tumorale la tsitotoksicheskomudeystviyu lor. Acest lucru se poate produce prin efecte asupra fermentativnyeprotsessy in celulele tumorale.

Una dintre cele mai interesante și importante din punct de vedere practic ispolzovaniyainterleykinov în tratamentul afectiunilor maligne yavlyaetsyainterleykin-2. Interleukina 2 - este o limfokină produs celule aktivirovannymiT, are un spectru larg de activitate: Stimulează creșterea celulelor T, activează un răspuns al celulelor T citotoxice, stimulează aktivnostmakrofagov, promovează secreția altor citokine. Când-vvedeniiinterleykina 2 și LAK (limfokine killer activat) micrometastazelor proiskhodilaregressiya multe tumori (cancer ovarian, de colon, pancreas, osteosarcom al. [16].

Imunoterapia specifică a tumorilor maligne

Toate aceste grupe de medicamente, și mai ales ultimele, celulele kotoryesekretiruyutsya ale sistemului imunitar in sine agenti yavlyayutsyavysokospetsificheskimi, dar acestea nu afectează antigene tumorale neposredstvennona celule specifice pacientului. Rolul lor zaklyuchaetsyav activarea nespecifică a clonelor de celule specifice imennoteh mecanisme de protecție, care sunt implicate în procesul de eliminare a antigenovopuholi pacientului particular.

Luați în considerare metodele specifice de imunoterapie.

imunoterapie specifică A. Passive tumorilor maligne

Acest efect de grup asupra creșterii tumorilor sunt preparatele metodyi cu efect foarte specific în antigene tumorale otnosheniikonkretnyh care poartă celulele tesutului tumoral. Una dintre aceste metode este de a obține monoklonalnyhantitel la antigene tumorale și utilizarea lor în toxine konyugatsiis sau agenți radioactivi. Aceste medicamente nazyvayutsyaimmunotoksinami. Uneori, ca purtător de toxine ispolzuyutrostovye factori, iar acestea sunt numite oncotoxin.

Cunoscut oncotoxin creștere fibroblastnyyfaktor utilizat pe bază,-factor, melanocită-stimuliruyuschiygormon un, factor de creștere asemănător insulinei tumorii, interleukina-2, 4 și 6.

Al doilea factor care determină eficacitatea imunotoxine este o toxină. Toxine produse din bacterii și plante, inhibitori ai sintezei de proteină kotoryeyavlyayutsya. Ele acționează numai pe rastuschiekletki, de aceea este necesar să se combine administrarea de imunotoxine skhimioterapiey. Cele mai frecvent utilizate ca toxinele ricină abrina și toxina difteriei. imunotoxine Osnovnomispolzuyutsya în tratamentul limfoamelor și leucemiilor [17] hemopatii maligne novoobrazovaniy-.

B. adoptive imunoterapie specifică

Adoptive imunoterapie - transferul sau limfocite aktivatsiyaautologichnyh extracorporale cu aktivnostyupatsientu antitumorală a tumorii. Sposobovimmunoterapii treptată îmbunătățire de activat în afara corpului pacientului limfoidnyhkletok a condus la dezvoltarea a trei metodicheskihpriemov majore.

1) Transferul de celule limfoide din sângele periferic (limfokine-aktivirovannyekiller sau LAK) celule stimulate in cultura in vitro interleykinom2. Această procedură metodologică se realizează atât atunci când celulele se deplasează odnihLAK și simultan cu interleukina-2 [18].

2) Utilizarea ca celule efectoare limfocite vydelennyhneposredstvenno dintr-o tumoare numita infiltriruyuschieopuhol de limfocite (LIO). Acestea sunt timp de 1-2 luni. cultivate. In timpul acestei vremyaproiskhodit acumulării LIO de cantități semnificative și celule takzhenapravlennoe în creștere cu killernoyaktivnostyu ridicat împotriva doar acele tumori care au bylivydeleny [16].

3) Transferul de celule limfoide stimulate în cultură în celulele tumorale vitroautologichnymi în interleykina2 prezența și a unor factori de creștere. Ca rezultat al activării celulelor poluchayutsyaspetsificheskie clone citolitice a căror acțiune napravlenoprotiv celule de la acest pacient particular [14] tumorii.

În legătură cu istoria și dezvoltarea acestei metode lecheniyaneobhodimo numit numele profesorului Rosenberg si colegii sai de cancer de Natsionalnogoinstituta din Philadelphia (SUA), care au fost directia osnovopolozhnikamidannogo in oncologie.

Luând în considerare fiecare dintre aceste tehnici separat, trebuie să ostanovitsyana populațiilor de limfocite killer. Celulele LAK sunt perifericheskoykrovi într-o cantitate mică și au specificitate otnositelnonevysokoy pentru tumorile care sunt utilizate în kotoroyoni. Prin urmare, această tehnică poate fi atribuită nespecifica bolsheystepeni imunoterapie.

Studiile au continuat în această direcție, și au fost vydelenylimfotsity infiltrarea tumorii (LIO). LIO - l spetsificheskiekletki ucigași, care sunt disponibile în corpul pacientului. Celulele Etodolgozhivuschie păstrează aktivnostv antitumorală timp de 3 luni. Un dezavantaj semnificativ al complexității acestei metode yavlyaetsyaego și costul ridicat, deoarece nevoia de optimalnogoeffekta cultivare prelungita (1-2 mes.) Conditii Killerovv limfocitelor in vitro.

O alta metoda de imunoterapiei adoptive a tumorilor yavlyaetsyasposob dezvoltat de Dr. M. Osmond Boston (SUA) 80s vkontse. Esența ei este de a utiliza mai criminal spetsifichnyhkletok pentru tumora un anumit pacient. Cu etoytselyu stimularea limfocitelor sanguine periferice izolate, cu ajutorul mai multor proceduri limfoforeza efectuate tumora pomoschyukletok eliminate la chirurgie din celulele limfoide bolnogo.Inkubatsiya apare în factorii prezenței razlichnyhrostovyh și interleukina-2.

Trebuie recunoscut faptul că metoda de tratament propus de Dr. Osmondomi colegii sai, este cel mai bun. Se uspeshnosochetaetsya folosi celule killer stimulate de antigene sobstvennymiopuholevymi (cum LIO) și celule LAK razvivayuschiesyav cultură când adăugat interleukina 2. Dar această metodă ochentrudoemky și, din păcate, foarte scump, din cauza chemmaloveroyatno că acesta poate fi utilizat ca tumorile povsednevnogosposoba in clinica.

Institutul de Imunologie in 1989, a fost proiectat imunoterapie sposobspetsificheskoy pentru bolnavii de cancer cu imunomodulatori pomoschyuautologichnyh (AIM). El a reflectat RF Patent N 1775909 [19].

Activitatea experimentală a Institutului a fost detectat. pripodkozhnoy ca celulele imunizării animale ganglionilor limfatici vydelennyeot aceste animale, după 6 ore în cultură produce complecși antigenspetsificheskiemediatory. Aceste complexe constau șoareci la krayneymere din 3 componente: determinanți ai antigenelor tumorale și G determinantIg principali complexe determinanți antigen gistosovmestimostiI - A (în om HLA DR). Aceste molecule complexe byliobnaruzheny în sângele periferic, începând de la ora posleimmunizatsii 6-a, afișarea kontrasupressivnoe acțiune. incubare Prikratkovremennoy cu antigenul sunt aceiași factori sposobnyobrazovyvat limfocite izolate din sângele periferic persoana zhivotnyhi.

complecși factori pot fi izolați în conformitate cu condițiile descrise în brevetul N 1775909. Fiecare sânge venos Cancer bolnogoberetsya. (50 - 60 ml), limfocite izolate din acestea, care se spală de două ori în mediu și se amestecă cu 199 de țesuturi tumorale autologe kletkamiili, obținute în timpul pregătirilor operatsii.Opuholevye înainte de amestecarea în cultura este iradiat cu Co60 în 10000rad (100 Gy) doza. Amestecul a fost incubat timp de 16 - 18h. Supernatantul a fost eliminat prin centrifugare și sterilizare.

In perioada postoperatorie precoce (3 - 7 zile după operație) se efectuează curs imunostimulatoare terapiei cuprinzând drobnompodkozhnom administrarea obținută de la acest pacient mediatori. Pripokazaniyah, pe baza studiului de sânge și sostoyaniyabolnogo în perioada postoperatorie, cursuri similare immunoterapiipovtoryali 2 - 3 ori la intervale de 1 - 3 luni.

Munca noastra are ca scop adaptarea și dezvoltarea imunoterapiei posleoperatsionnoyspetsificheskoy folosind metoda autoimmunomodulyatorov ubolnyh cancer ovarian, cu diferite stadii rasprostranennostiprotsessa. La acești pacienți, am utilizat o intervenție complexă metoda lecheniya.Operativnoe la prima etapă a tratamentului. alegerea Obemaoperatsii a depins de procesul de distribuție și uter otekstirpatsii variat cu fanere și glandei rezectie udaleniyatolko uterului.

În a doua etapă a tratamentului complex a fost efectuat 2 cursuri spetsificheskoyimmunoterapii prin intervale de autoimmunomodulyatorov mezhdukursami 1 - 3 luni. în funcție de starea pacientului și 6 kursamihimioterapii. Chimioterapia medicamente utilizate de platină-ciclofosfamidă.

Observarea pacienților a fost realizată sub forma unor inspecții periodice, evaluarea stării de sănătate, de control și de laborator analizomkrovi CA nivel general - 125, pelvisul SUA și abdomen.

Această metodă a fost aplicată la 21 pacienți cu diferite rasprostranennostyuprotsessa din stadiul I-IV (I pas - 5 pacienți, stadiul II -7, stadiul III - 6, stadiul IV - 3 pacienți). Kolebalsyaot vârsta pacienților de 21 la 70 de ani (vârsta medie 54 de ani). Perioada nablyudeniyasostavili 32 luni.

În evaluarea comparativă a eficacității tratamentului pacienților care utilizează rakomyaichnikov autoimmunomodulyatorov trebuie remarcat faptul, în primul rând, creșterea numărului de limfocite din sângele periferic de 2,5 ori (de la 14,4% înainte de operația de la aproximativ 35% după a 2-a cursul imunoterapie) .Vo În al doilea rând, reducerea nivelului CA marker tumoral de - 125 până la 20 de ori (cu o medie de 401 UI / ml până la 20 UI / ml).

Un exemplu de gestionare a pacienților

Pacientul AS a fost tratat în departamentul de peste stadiis III cancer ovarian metastazelor peritoneale, bucle ale intestinului subțire, în etapa I salnike.Na tratament complex a fost efectuat palliativnayaoperatsiya - salpingo-ovarectomie pe ambele părți, operațiune rezecție salnika.Do CA - 125 este de 1350 UI / ml limfocite din sânge 15% stadiul II .Pe curs 2 a avut loc imunoterapie Aimi 6 cure de chimioterapie cu cisplatină și 140 mg tsiklofosfanom1 După două cursul imunoterapie CA - sostavil29 125 UI / ml, iar celulele sanguine au fost de 46%. După 14 luni. boala nu a fost observată priznakovprogressirovaniya.

Progresia procesului a fost observată numai la 3 pacienți cu cancer yaichnikovIV cu stadiul metastatic multiplu al peritoneului, în otdalennyeorgany. 2 dintre ei au murit în termen de 10 luni. după începerea tratamentului. Obychnotakie pacient cu stadiul bolii IV mor în termen de 6-7 luni.

Poate că un efect complet sochetanieautoimmunomodulyatorov imunoterapeutică cu medicamente alte grupuri (interferoni, interleukine, neovir etc.) Va avea un deystvie.Kak mai pronunțat Cu toate acestea, utilizarea imunoterapiei specifice cu pomoschyuautoimmunomodulyatorov, după cum arată rezultatele preliminare, permite o influență mai eficientă asupra tumorii protsesspri cancer ovarian.

Referințe:

1. Materialele VP Kozachenko .// Plenului al Comisiei problemei 01.04Diagnostika și tratamentul bolilor ginecologice. Irkutsk, 1998- 41-6.
2. Gryaznov IM, Makarov OV, Arion VY etc .// Akusha. și gin.1988- 8: 57-61.
3. Vânătăile AF .// plante medicament împotriva cancerului. Moscova, 1997.
4. Kanader Vy .// despre gasirea de noi modalitati de a trata cancerul. - M.Meditsina. 1994- 420 p.
5. Aplicată Imunologie / Ed. AA Sokhin, EF Chernushenko.K:. Sănătos „am spus. 1984- 320 p.
6. Saito M. OK-432, un preparat streptococică ucis, în thetreatment de animale și a cancerului uman și mecanismele sale de action.Forum pe imunomodulator, edil. M. Guenonow, John Libbey Eurotext, Paris, 1995- 13-30.
7. Peres C.A., Bauer M., Emami B.N., și colab. irradiationwith toracice si fara levamisoli (NSC-177023) in carcinomul non-smallcell unresponsible a pulmonare: un studiu clinic randomizat, de faza III, ofthe RTOG. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1988- 15: 1337-1346.
8. Moertel C.G., Fleming T.R., Mc Donald S.S., și colab. Levamisoland pentru tratament adjuvant injecției pe carcinoma.N colon rezecate. Engl. J: Med. 1990- 322: 352-8.
9. Armitage J.O., Sidner R.D. Efectul antitumoral al cimetidin.The Lancet, 1979- 1: 882-3.
10. Marchall M., Mendelsohn L., bătătoare K. și colab. Tratamentul carcinomului renal ofmetastatic cu cumarină și cimetidină. Proc.Am. Soc. Clin. Oncol. 5 1986: 103-8.
11. Strauchen J.A., Moran C., Goldsmith M. și colab. Spontaneousregression de limfoma gastric. Rac, 1987- 60: 1872-1885.
12. Tonnensen H., Bullow S., Fischerman K. și colab. Efectul de supravietuire cimetidineon dupa cancerul gastric. Lancet, 2 1988- (8618): 990-2.
13. Golovizin MV imunoterapie cu laser. Abordări, probleme și perspective. Terapia cu laser, 1995- 2-3: 22-6.
14. Osmond M.E., Ross S. Probleme în cercetat utilizarea clinică studyand a imunoterapia cancerului. Imunologie, Astăzi, 1990- 11 (6): 193-5.
15. Buzzi F. și colab. IF - 2b imbunatateste activitatea NK in carcinomul cu celule tranziționale al bladda pacienti cu. Cancer 79: 1993-1743-48.
16. Rosenberg S.A. imunoterapie adoptiva de cancer folosind celule ucigașe lymphokinesactivated și recombinaut interleukina-2. In: DeVitta B.T., Hellman S., eds Rosenberg. inoncology aduanced important. Philadelphia, J.B. Lippincatt, 1986. 55-91.
17. Vietta E.S., Rosenberg S.A., Aerbersold P. Principiu și applicationof terapie biologică. Rac: principiu și Ch oncology.1993- practic. 17: 293-324.
18. Rosenberg S.A., Ftbersold H., Cornetta R. Genetranfer intohumanotherapy de pacient cu melanom avansat: utilizarea in tumora - filtreze modificat prin transduction.N genei retrovival. Engl. J. Med, 1990, 323 :. 570-5.
19. Novikov VI, VI creioane, Reazanov NK, AA Vlasov Posleoperatsionnayaimmunoterapiya maligne maxilo-litsevoyoblasti. RF Patent N 1775909 cu data de prioritate 09.1989., 1993.