Onkologiya-

IA Baldueva

VCO Institutul Oncologic. prof. NN Petrov, Ministerul Sănătății, St.-Petersburg

sursa RosOncoWeb.Ru

"Vaccin - o metodă bazată pe utilizarea antigenului antigenaili complex cu sau fără răspuns adjuvanți modulyatsiiimmunnogo" (Restifo N., Sznol M., 1997). Această metodă aktivnoyspetsificheskoy imunoterapie, care se bazează pe stimularea immunnogootveta pacientului pe cont propriu tumorii. Vaccinarea (vaccinarea tumorii) cu cancer poate fi utilizat cu un adjuvant (după hirurgicheskogolecheniya în absența metastazelor la distanță detectabile clinic) și un scop medical (în cazul difuzării tumorii).

Numeroase lucrări ultimele decenii prezentate tumori maligne chtopri au otveta.Eto imun adecvat se poate datora mai multe motive:

1) Lipsa imunogenitatea tumorii / opuholeasotsiirovannogoantigena;
2) capacitatea de a induce imunosupresia tumorii locale sau sistemice (IL-10, factor de creștere transformator rosta-?, Vase factor rostaendoteliya etc.), cu o reducere a activității limfocitelor T .;
3) Mecanismul de raportare încălcare opuholeasotsiirovannogo antigen.
În 70 de ani ai secolului trecut, Hewitt și colab. (1976) a fost vyskazanopredpolozhenie ca tumorile experimentale în liniar zhivotnyhv cele mai multe cazuri se dovedesc a fi non-imunogenă. cercetare Rezultatyklinicheskih a aratat, de asemenea, ca tumorile in chelovekamalo diferite din țesuturile normale. Ultima obstoyatelstvomozhet explică parțial lipsa de immunnoysistemy activare eficiente. Prin urmare, concluzia a fost formulată această intervenție imunologice în yavlyayutsyamaloperspektivnymi proces neoplazic. Ulterior, în studiile van Pel și Boon (1982) în modele de șoarece au arătat că un imun protector otvetmozhet fi indus împotriva "tumori non-imunogenici"Și lipsa de imunogenității este nesposobnostyuopuholi în curând din cauza activarea sistemului imunitar decat antigenele sale lipsa poverhnostiopuholevyh. Aceste observații au fost ulterior podtverzhdenyna tumori non-imunogeni la animale experimentale ale altor specii, în cazul în care prin manipularea sistemului imunitar (cu alte cuvinte -vaktsinatsy) sa demonstrat ca antigene tumorale prisutstvuyuti pe tumori non-imunogeni și poate sistem eficient stimulirovatimmunnuyu pentru a elimina tumorile. Aceste date, aparent, pot fi extrapolate la tumori umane. Astfel, toate tumora poate fi sensibile la immunologicheskomuvmeshatelstvu (Boon, 1996- van der Bruggen, 1996- Rosenberg S., 1999).

Studiile clinice privind immunoterapiibolnyh specifice active cu tumori de diferite localizări sunt deținute în nastoyascheevremya în toate centrele de cancer. Obiecte issledovaniyayavlyayutsya vaccin bazat pe autologă sau alogenă nu modifitsirovannyhi celule tumorale modificate polivalentnyevaktsiny sintetice vaccinuri bazate pe celulele dendritice si altele.

Este cunoscut faptul că liber (nelegate) antigenul nu este recunoscut de către limfocitele B, chiar dacă aceste celule ekspressiruyutretseptory antigen corespunzător. Pentru a initsiirovatimmunny răspuns, antigenul trebuie prezentat la poverhnostiantigen-celulă prezentatoare în contextul moleculelor HLA și alte vassotsiatsii suprafață cu structuri moleculare (costimulatoare, adeziune si altele.). Acest eveniment este opredelyayuschimkak în stimularea celulelor T și în formarea immunnogootveta efective (Guinan E., 1994). celulele T "memorie" initsiirovatimmunny poate răspunde într-un timp scurt, în interacțiunea cu celulele prezentatoare de razlichnymiantigen (celule B, macrofage, dendritnyekletki), dintre care celulele dendritice (DC) sunt capabile să induktsiipervichnogo răspuns nepraymirovannymi celulelor-T. Principalele svoystvamDK includ:

1) capacitatea unică de a colecta celule T la cel mai mare scor poverhnostiza proprii glavnogokompleksa expresia moleculelor de histocompatibilitate clasa sa II (HLA-DR, -DP și -DQ) și clasa molekulI;
2) capacitatea de a exprima in timpul coacerii molecula CD80 CD86i CD40, care activează liganzi respectivi pe T kletkah- CD28, CTLA-4 și CD40L;
3) capacitatea de a produce un număr de citokine, incluzând interleukina-12 care mărește un răspuns imunologic datorită "instrucțiuni de ghidare"T cai de diferentiere de celule de T-helper tip întâi;
4) Capacitatea de a capta antigene solubile prin endocitoză;
5) prezența unor mecanisme eficiente de prelucrare (prelucrare) proteinelor complexe la peptide imunogene;
6) capacitatea de a efectua rol diferențiat în timus: induce toleranța la antigene tisulare cu proprii pomoschyuudaleniya în curs de dezvoltare clone de celule T autoreactive și altele.
Studiile au arătat că numărul de curent continuu în corpul pacienților zlokachestvennymiopuholyami redus, iar acestea sunt defecte funcțional. DC izolate din limfoid periferic și nelimfoidă tkaneyi din sângele periferic ambele animale experimentale cu tumori și bolnavii de cancer nu sunt capabili de a stimula limfocitele spetsificheskiyotvet T citotoxice (CTL) și stimulează slab celulele T-helper (Bernard J. și colab., 1997- Gabrilovich D . și colab., 1996- ZitvogelL. și colab., 1996). Mai mult decât atât, pe suprafața acestora a fost expresia vyyavlenosnizhenie a moleculelor de adeziune si costimulatoare si downregulation takzhekriticheskoe HLA-molecule, în special I klassa.Predpolagaetsya că reducerea numărului de curent continuu și pierderea ryadafunktsy poate fi unul dintre motivele principale pentru lipsa polnotsennogoimmunnogo ca raspuns la dezvoltarea unei tumori.

Cultivarea DCs periferice in vitro în condiții pozvolyayuschihpoluchit creșterea lor maximă și activare, ceea ce duce la uvelicheniyuekspressii molecule de suprafață, dar nivelul lor adesea okazyvalsyanedostatochnym pentru a induce CTL specific răspunsului susținut (Gabrilovich D. și colab., 1996). Cea mai mare capacitate de DCs a comparisonwith reprezentare periferice opuholevogoantigena limfocitele T specifice au măduvă osoasă predshestvennikiDK, precum singenice sau alogenice DCs de la indivizi krovizdorovyh periferice, activate in assotsiirovannymiantigenami tumorale in vitro (Palmer E. și colab., 1997- Reid C., 1997) . Numai takieDK în cele mai multe cazuri, ca răspuns CTL normale stimulata. Etopozvolyaet considerate DCs activate promitatoare kandidatamidlya imunoterapie specifică activă la pacienți cu tumori maligne rasprostranennymiformami, inclusiv kstandartnomu rezistente la tratament.

Formarea unui efect anti-tumoare vaccinotherapy eficiente otvetana imun obicei necesită câteva săptămâni doneskolkih luni. Prin urmare, efectul clinic spetsificheskoyimmunoterapii activ este întârziat (Jefford M. și colab., 2001) .Ponyatno că această metodă trebuie să fie mai eficiente în adjuvant primeneniis scop în cazul așa-numitei opuholevoybolezni reziduale. Atunci când o eficiență mare masă tumorală vaktsinoterapiia priori semnificativ mai mici, deoarece în aceste cazuri, penetrarea adesea nablyudaetsyanedostatochnoe în celulele efectoare tumorale generirovannyhv rezultatul vaccinării.

Vaccinul poate fi ineficiente la pacienții cu bystrymopuholevym de creștere, deoarece zlokachestvennyeopuholi progresia instabilă genetic (o consecință a mutațiilor), și poate împrăștia și "evaziune" noi clone tumorale otraspoznavaniya sistemul imunitar al gazdei. Prin urmare, multe terapie de vaccin klinicheskieissledovaniya-DC, efectuat la pacienți cu boală minimalnoyostatochnoy. Acest lucru se datorează deciziei astfel de creștere zadachkak importantă în perioada de supraviețuire și fără recidivă. Împreună cu alte sisteme utilizarea unor metode moderne de imunoterapie la pacientii cu rezistenta la tratamente traditionale disseminirovannymiopuholyami, pomogayutbolee înțeleg pe deplin eficiența răspunsului imun, creșterea biologiyuopuholevogo precum și pentru a determina locul de imunoterapie la pacientii cu cancer kompleksnomlechenii.

La elaborarea importante metode de teste imeyutlaboratornye vaccin, rezultatele care pot prezice boala klinicheskoetechenie. Acestea includ: cercetarea spetsificheskihpeptid-HLA-tetrameri interferon intracitoplasmatică -, ELISPOT-test (imunospot legată de enzimă), reaktsiyas în lanț a polimerazei revers-transcriptază (Sznol M.? & MarincolaF., 2000). Aceste teste permit determinarea cantității de celule antigen-spetsificheskihT în sângele periferic și capacitatea celulelor T țintă povrezhdatkletki care exprimă un antigen străin.

Marea controversă ridică problema alegerii materialului pentru laboratornogoissledovaniya în evaluarea răspunsului la vaccinotherapy: perifericheskayakrov, țesut tumoral sau limfă drenată conținut uzly.Opredelenie sângelui circulant efector kletokv-antigen specific este marcat ca fiind cea mai importantă. Împreună cu alte sisteme, este important de a studia legătura parametrilor de laborator iotsrochennogo regresia tumorii. Din punct de vedere practic metode naibolsheeznachenie au evaluare clinică a efectului terapeutic (regresie completă, parțială, procesul de stabilizare și de durată).

În prezent, vom discuta diferite tipuri de celule dendritice mieloide, care pot fi potrivite pentru utilizare clinică: DC izolate din sângele periferic, izih cultivate ex vivo progenitoare de măduvă osoasă (CD34 + stvolovyekletki -gemopoeticheskie) derivate din monocitele din sângele periferic. Tastați DK- un stadiu definit de maturare a celulelor hematopoietice ale măduvei osoase Farlands, care joacă un important rol de stimulare tipuantigennoy. Întâlnire cu antigenul imunogene contribuie la maturarea sau activarea și funcția poate schimba (de exemplu, migrarea, stimularea celulelor T, producerea de citokine, etc.).

măsurate simultan diferite metode de livrare dlyaDK antigen ex vivo. DC este utilizat pentru a activa peptide specifice, dar utilizarea lor este limitată din cauza dependenței de HLA fenotipapatsienta (Nestle F., 2000). In unele tumori opuholeassotsiirovannyeantigeny raman necunoscute, cu toate acestea tselnyhopuholevyh lizat celular utilizat (Ashley D. și colab., 1997), peptide, elyuirovannyes suprafata celulelor tumorale autologe, conjugații "DK-opuholevayakletka" (Hart I. & Colaco C., 1997). Opuholevoykletki ARN și ADN-ul poate fi, de asemenea, transfectate în curent continuu, în scopul antigennogoopuholevogo sinteza proteinelor și / sau prezentarea pe immunogennyhpeptidov suprafeței sale (Nair S. și colab., 1998- Philip R. și colab., 1998). Protivoopuholevymeffektom posedă, de asemenea, exosomes, care sunt "antigen-predstavlyayuschiepuzyrki"Derivat dintr-o celulă tumorală sau DC (ZitvogelL. Et al., 1999).

Recent a constatat că alegerea tip DC klinicheskogoprimeneniya depinde de tipul de antigen (Serody J. și colab., 2000) .dk proces antigenul care poate fi livrat ca o peptidă, proteină sau vaccin genetic. DC imatură că ispolzuyutendotsitoz activ și eficient captura exosomes poate fi naiboleepodhodyaschimi pentru eliberarea unui contrast proteină imunogenă sau antigenică kompleksov.V, matură DC cu înaltă expresie HLAmolekul poate fi cea mai potrivită pentru utilizare peptide peptidov.Korotkie (de la 8 până la 10 resturi de aminoacizi) poate napryamuyusvyazyvatsya cu molecule HLA (molecule complexe majore de histocompatibilitate) pe suprafața DCs și nu au nevoie de captare a antigenului și protsessinge.V sale clinice issled vaniyah estimat biologicheskiemetody moleculare care contribuie la creșterea funcțională aktivnostiDK. manipulare genetică a DCs ex vivo promovează expresia moleculelor de suprafață citokine naih sau molecule imunostimulatoare, care poate consolida interacțiunea CTV-celulă și, ca rezultat, un răspuns imun antitumoral (Philip R. și colab., 1998).

De asemenea, căutare doza DC vaccinare optimă razrabatyvaetsyagrafik, a evaluat calea de administrare a vaccinului DC. Sa constatat că DC ar trebui să aibă următoarele proprietăți:

1) după cultivare ex vivo în vivov fi viabil pentru o lungă perioadă de timp, deoarece acestea nu pot satisface dostatochnodolgo unic (rare) antigenspetsificheskieT celule în ganglionii limfatici;
2) migrează efectiv la limfei uzlam-
3) facilitează vivo funcția efectoare în celulelor T.
In plus, rata de supraviețuire in vivo efectoare generirovannyhs celulelor T prin vaccinare, necesită o stimulare continuă, oferind astfel o orientare optimă și stabilă a tumorii.

Este important clinic a evalua subcutanat, intradermice, vnutrilimfaticheskoei intravenos vaccinuri DC. Introducerea vaccinului în nodurile perifericheskielimfaticheskie necesită DCs încărcate migra la limfoidnuyutkan și întreținerea pe termen lung există o provocare capacitatea celulelor. Atunci când se administrează intravenos, DK depozitat în măduva plămâni, ficat, splină și oase, dar ele nu sunt detectate în formațiuni tumorale sau limfaticheskihuzlah (Morse M. și colab., 1999). In protivopolozhnostetomu, studiile folosind administrarea intradermică a DCs derivate din monocite, DCs au aratat limfaticheskieuzly migrația. Aceste studii au utilizat DCs imature și kolichestvobylo lor nesemnificative. Cele mai multe DC rămân la locul de injectare (Thomas R. și colab., 1999). Acest lucru indică faptul că populația nezrelyeDK sunt suboptimale pentru realizarea țesutului vaktsinoylimfoidnoy. Cu toate acestea, Schuler-Thurner B. și colab. (2000) utilizat DCs derivate din monocite ex vivo, care effektivnostimulirovali antitumorale răspuns imun. Fără date sravneniyaeti directe pot fi atribuite migrației eficiente și a antigenului predstavleniemopuholespetsificheskogo pentru limfocitele T activate exvivo DC.

O promițătoare este utilizarea DC-vaccinuri gemopoeticheskimifaktorami, agenți proinflamatorii, T-celulă sau drugimitsitokinami (FLT-3 ligand, granulocite-macrofage koloniestimuliruyuschiyfaktor, ligandul CD40, interleukina 2, -12, interferoni?,?, Etc.). Aceste celule recombinante factori pot fi utilizați în kakadyuvanty DK-vaccinotherapy (Pulendran B. și colab., 1998- Williamson E. și colab., 1999- Nestle F. et al., 2001).

Astfel, revizuirea datelor de literatură prezentate arată că metodele de vaccin bazate pe DC onkologicheskihbolnyh tratamentul poate fi foarte diverse. Dezvoltare perspektivnyhmetodov terapie vaccin DC, contribuie la progresul realizat în biologie oblastimolekulyarnoy, tehnologia hibridoma, rekombinantnyeformy diferite substanțe biologic active și multe drugiedostizheniya.

Problema eficacității vaccinurilor anti-cancer, terapeutice și obiectivele primenyaemyhs adjuvante se va baza pe obtinerea obektivnyhdannyh o creștere a speranței de viață a pacienților cu cancer, nu exista nici un risc de complicatii legate de vaccin și sootnosheniistoimost / eficiență.