Onkologiya-

S.A.Tyulyandin

Rus Cancer Research Center NN RAMS, Moscova

sursa RosOncoWeb.Ru

În septembrie 2001, a devenit disponibile recomandări oficiale conferință Sedmoymezhdunarodnoy pe tratament adjuvant pentru cancer de san, care a avut loc în februarie 2001 în St. Gallen (Elveția) [1]. Această conferință a abordat chestiuni critice lecheniyaoperabelnogo cancer de san, care a servit ca bază recomandările dlyavyrabotki pentru tratament adjuvant. Itogivazhneyshih, de cercetare devin disponibile pentru poslednie3 an, prezentate pe scurt în Tabelul 1.

Tabelul 1.
Rezultatele cercetării științifice ca bază pentru vyrabotkirekomendatsy.

gene de susceptibilitate.

BRCA1 si BRCA2 codifica proteine ​​care joaca un rol important in podderzhaniistabilnosti genomului [3]. Studiile dau osnovaniyapredpolozhit ca mutatii in aceste gene sunt responsabile pentru 30-40% nasledstvennoypredraspolozhennosti la cancer de san, indicand nalichiedrugih, ca gene de susceptibilitate încă nerecunoscute. Poskolkuskrining femeile cu risc crescut de cancer molochnoyzhelezy moștenit în prezent, de preferință măsuri ineficiente otdaetsyaprofilakticheskim [4]. Acestea includ dvuhstoronnyayamastektomiya preventive (boleechem san reducere de 90% a riscului de cancer) și ooforectomie bilaterală (reducerea riscului 50-70%) [5-8]. Deoarece mutatii in cancerul de san transportatorii genaBRCA1 nu contine receptorii de estrogen ramane roltamoksifena neclare ca un agent profilactic [9-11]. Nu opredelenrisk terapia de substituție hormonală la femeile cu nalichiempredraspolozhennosti la cancer de san. Cu toate acestea, se arată că utilizarea contraceptivelor orale poate creste riscul de cancer mamar la femeile cu BRCA1,2 mutatie a genei razvitiyaraka [12].

Chemoprofilaxie.

A anunțat rezultatele mai multor mari de utilizare issledovaniypo randomizat de tamoxifen pentru prevenirea femeile de san zhelezyu cu un risc crescut de cancer [9,10,13]. Meta-analiza acestor issledovaniysvidetelstvuet tamoxifen semnificativ snizhatrisk capacitatea de cancer de san cu prezenta receptorilor de estrogen [14]. Rămâne o importanță deosebită a tamoxifen la femeile cu cancer de san geneticheskoypredraspolozhennostyu si terapia de inlocuire vzaimootnoshenies [11,13,15]. A fost pokazanotakzhe că fenretidin, un analog de vitamina A, a profilakticheskiyeffekt la femeile cu funcție menstruale conservate care posluzhiloosnovaniem acum adâncimea klinicheskihissledovany [16].

Tratamentul ductal carcinom in situ (DCIS).

Atunci când alegeți o metodă de tratament chirurgical al preferinței sleduetotdavat chirurgie conservare fără a efectua podmyshechnoylimfadenektomii. Numai în cazul de grad scazut de dimensiuni DCISbolshih recomandat mastectomie storozhevogouzla cu biopsie sau disecție axilară. terapiyai radială ulterioară tamoxifenul a redus semnificativ și atât de scăzut boli riskretsidiva [17-21].

Tratamentul chirurgical al cancerului de san.

De asemenea, introducerea pe scară largă operațiuni de organe perspektivnymschitaetsya pacientii de san reconstrucție razlichnymimetodami imediate care au necesitat performanță mastektomii.Bolshoe primit răspândit biopsia ganglionului santinelă, pozvolyayuschayas probabilitate mare (90%) pentru a determina starea și pentru a evita efectuarea podmyshechnyhlimfouzlov limfadenectomie otsutstviemmetastazov la femeile cu ganglionii limfatici axilari. Există îndoieli cu privire la utilizarea vozmozhnostishiroko a acestei abordări necesită o kvalifikatsiihirurga ridicată și o experiență a unor astfel de operațiuni, precum și sootvetstvuyuschegooborudovaniya [22-24]. Ramane znachenieimmunogistohimicheskogo detectarea micrometastazelor prognostic neclare în ganglionii limfatici santinelă [25].

radioterapie postoperatorie.

Radioterapia este o kompleksnogolecheniya componentă necesară după rezecția de san. Provedennyyanaliz arată fezabilitatea desfășurării terapiei posleoperatsionnoyluchevoy în cazul efectuării mastectomie [26]. Cu toate acestea etodostoverno creste riscul de deces din alte cauze, pervuyuochered de boli cardiovasculare, care neagă netvyigrysh de radioterapie [27]. De aceea, este prezentat naznachenieluchevoy numai terapie pentru pacienții cu risc crescut de razvitiyamestnogo recidivă (pT3 și / sau având 4 sau mai multe metastaze podmyshechnyelimfouzly) și nu îmbunătățește rezultatele tratamentului pacienților cu tumori sau menshimirazmerami 3 și mai puține metastaze axilare limfouzly.Trebuet studia în continuare siguranța adyuvantnoyluchevoy terapiei la pacienții care au primit taxani antratsiklinyili adjuvant.

Bioterapie și anticorpi monoclonali.

În prezent, au studiat un număr mare de medicamente (anticorpi monoclonali pentru diferite tipuri de receptori și angiogeneza ingibitorovtirozinkinazy etc.), dezvoltat pe baza de celule de cancer de san biologicheskihosobennostey. Acest mare anticorpi monoclonali chislatolko la HER2 / neu (trastuzumab, Herceptin), familia receptorilor de receptori pentru factorul de creștere epidermică, a demonstrat eficacitatea atât separat, cât și în sochetaniis chimioterapie în tratamentul pacienților cu cancer metastatic molochnoyzhelezy [28, 29]. Acesta continua studiul trastuzumab in tratamentul kachestveadyuvantnoy al pacienților cu cancer de san operabil.

Factorii care prezic eficacitatea tratamentului adjuvant.

Singurul factor predictiv având semnificație clinică, este conținutul de receptori de estrogen sau progesteron tumori, se corelează cu terapia eficacitatea gormononalnoy [30]. SoderzhanieHER2 markerilor tumorali tisulare ale activității proliferative și drugiefaktory nu a confirmat semnificația sa clinică.

Preoperatorie (neoadjuvantă) terapie sistemică.

chimioterapie preoperatorie nu îmbunătățește rezultatovlecheniya pe termen lung, iar acum punerea sa în aplicare este prezentată numai acelor pacienți care nu pot efectua san-chirurgie conservarea stadiul cel mai important. Preoperatorie boleeeffektivna hormon letrozol decat tamoxifen [31]. Acest fapt, precum și terapia cu hormoni znacheniepredoperatsionnoy necesita confirmare provodimyhv de cercetare curente.

Terapia endocrină pentru pacienții tineri.

Transferând numai chimioterapie adjuvantă este pacienții tineri nedostatochnymdlya cu prezența receptorilor de estrogen, supresia funcției ovariene obuslovlenonedostatochnym kombinatsiyamitsitostatikov utilizate [32]. Terapia adjuvanta endocrine, vklyuchayuschayaanalogi de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH) și tamoxifen, potrivit unor studii clinice randomizate a ravnoyeffektivnostyu cu chimioterapie adjuvantă [33-36]. La combinația disseminirovannyhbolnyh de tamoxifen si LHRH creste effektivnostlecheniya analog, comparativ cu desemnarea singur fiecărui agent [37]. Dacă tratamentul adjuvant nu a fost dovedit preimuschestvoodnovremennogo de chimioterapie si off pacientii menstruației ovarian cu receptori estrogenici pozitivi [38]. Acest lucru nu înseamnă eliminarea adyuvantnoyhimioterapii la pacienții tineri cu conservate funktsieyi menstrual prezența receptorilor de estrogen și progesteron în tumoare notrebuet examina în continuare rolul chimic supresie funktsiiyaichnikov coroborat cu tamoxifen după adyuvantnoyhimioterapii a avut loc.

scheme de chimioterapie.

O meta-analiză a demonstrat avantajul utilizării rezhimovs antracicline adjuvant, comparativ cu CMF [39]. Nu a constatat că utilizarea combinațiilor conținând antraciclină este funcția cardiacă prichinoyotdalennyh [40]. Se arată că numirea klassicheskiyCMF ciclofosfamida oral pentru 14 dneyeffektivnee diferite variante CMF cu ciclofosfamida intravenoase [41-43].

Utilizarea paclitaxel adjuvant după mai multe kursovlecheniya combinații conținând antraciclină a fost publicarea populyarnymposle rezultatelor preliminare ale unui randomizirovannogoissledovaniya [ `44]. Cu toate acestea, analiza ulterioară, precum rezultatydrugogo studiu randomizat gasit nici un rezultat uluchsheniyaotdalennyh din adăugarea de paclitaxel. Îmbunătățirea plus rezultatovot de paclitaxel a fost observată numai la pacienții cu otritsatelnymiretseptorami. Deoarece adaugarea paclitaxel uvelichivaetsyaprodolzhitelnost adjuvant chimioterapie necunoscut paclitaxel in sine lungirea uluchshenierezultatov responsabil pentru terapia in acest grup de pacienți [45, 46].

Rezultatele a patru studii randomizate au aratat otsutstviepreimuschestva adjuvant chimioterapie în doze mari, cu celule peresadkoystvolovyh [47-50]. Debutul precoce adjuvant chimioterapie, precum și crește durata (de la 3 la 6 cursuri) himioterapiiuluchshaet rezultate pe termen lung la pacienții cu tumori în absența retseptorovestrogenov [46, 51, 52].

Tamoxifen nu este indicat la pacienții cu tumori absenta retseptorovestrogenov. Administrarea concomitentă a chimioterapiei și tamoksifenau acești pacienți conduce la rezultate pe termen lung săraci [53, 54].

Prognoza si predictie a efectului.

Cea mai importantă diferență față de anii anteriori este ca astazi pacientii cu cancer de san vsemoperabelnym prezinta tratament adjuvant provedeniesistemnoy. Chiar și în cazul pacienților cu minime (sub 10% progresia bolii timp de 10 ani) adjuvant progressirovaniyanaznachenie risc tamoxifen reduce incidența kontralatelnogoraka sân [9].

Cei mai importanți factori de prognostic sunt prezența și a ganglionilor limfatici axilari chisloporazhennyh. Pentru pacienții fără noduli limfatici axilari metastazovv pervichnoyopuholi de prognoză determinate de mărimea (pT), gradul de diferențiere a tumorii și vârsta pacientului.

Selectarea adjuvant depinde de sensibilitatea ilirezistentnostyu la influențele hormonale asupra receptorilor de estrogen osnovaniisoderzhaniya bolii și / sau opuholevoytkani progesteron. Se crede că potențialul tumoral sensibil la hormoni, chiar daca 1% din celulele tumorale conțin receptori pentru steroidnymgormonam conform studiului imunohistochimic. Vmestes alegerea între chimioterapie sau terapie baziruetsyana multi factori hormonali, inclusiv efectul prezicere gormonoterapii.Tak, un pacient de sex feminin cu leziuni doua noduri axilare si o umflare mare a receptorilor de estrogen (mai mult de 90% kletoksoderzhat receptorii de estrogen) util pentru a desemna tolkoendokrinnuyu terapie în în timp ce pacienții cu leziuni chetyrehlimfouzlov și slab pozitiv pentru tumora receptorilor de estrogen (9% din celule contin receptori estrogenici), este recomandabil să naznachenieadyuv coagulant chimio-hormonoterapie. Ramane neclar valoarea giperekspressiiHER2 / neu, mutația p53, activitatea dlyavybora markeri terapie adjuvanta proliferative.

Recomandări pentru tratament adjuvant.

Așa cum am menționat anterior, cel mai important factor ostaetsyanalichie prognostic și numărul de leziuni metastazice axilari limfouzlov.Bolnye cu absența metastazelor în ganglionii limfatici axilari mogutbyt împărțiți în grupe de receptori osnovaniisoderzhaniya estrogen scăzut și cu risc ridicat in pervichnoyopuholi dimensiunea tumorii, gradul de diferențiere și vârsta pacientului (vezi. Tablitsu2 ).

Tabelul 2.
grupuri Prognostic de pacienți cu cancer de san otsutstviemmetastazov la ganglionii limfatici regionali.

grupuri de prognostic	tumori endocrine	tumoare hormon refractar
risc scăzut	ER + și / sau în prezența ER + toate semnele enumerate mai jos: pT ? 2 cm 1 și gradul de diferențiere vârstă ? 35 de ani.	nu
risc ridicat	ER + și / sau în prezența ER + cel puțin unul din următoarele caracteristici: pT > Sau 2 cm gradul de diferențiere sau 2-3 vârstă < 35 лет.	Pn și ER

Tabelul 3.
Recomandări pentru tratament adjuvant la pacienții cu operabelnymrakom de san.

Endocrine și starea menstruale	grup de risc
	N-		N +
	risc scăzut	risc ridicat
Hormonul sensibile la tumoare.
ciclu menstrual	Tamoxifenul sau nimic	funcției ovariene (sau analog LHRH) + tamoxifen [+ chimioterapie] sau tamoxifen + chimioterapie [+ functiei ovariene (sau analog LHRH)] sau tamoxifen sau funcției ovariene (sau analog LHRH)	Tamoxifen + chimioterapie [+ functiei ovariene (sau analog LHRH)] sau funcției ovariene (sau analog LHRH) + tamoxifen [+ chimioterapie]
postmenopauza	Tamoxifenul sau nimic	tamoxifen sau chimioterapie + tamoxifen	Chimioterapia + tamoxifen sau tamoxifen
tumori rezistente la hormoni
ciclu menstrual	-	chimioterapie	chimioterapie
postmenopauza	-	chimioterapie	chimioterapie

N- - absența metastazelor în ganglionii limfatici axilari
N + - prezența metastazelor în ganglionii limfatici axilari
[] - recomandări, adecvarea estimat la nastoyascheevremya in studiile clinice randomizate.
Analog LHRH - toate studiile au fost efectuate folosind goserelin (Zoladksa AstraZeneca, Marea Britanie).

Pacienții cu absența metastazelor în ganglionii limfatici axilari.

Pentru pacienții fără metastaze în axilara limfouzlahvybor tratamentul adjuvant depinde de riscul. Pentru bolnyhs risc scazut de tratament adjuvant droguri vyboradlya pe baza de hormoni este tamoxifen. Am studiat fezabilitatea bolnyhv off yaichnikovs funcției premenopauză, utilizând analogi LHRH pentru o perioadă de 2 ani. Pentru pacienții cu vysokimriskom și absența receptorilor de estrogen in pokazanoprovedenie tumora chimioterapie adjuvantă. Pentru pacienții cu polozhitelnymiretseptorami ca tratament adjuvant terapie predpolagaetsyaispolzovat endocrine sistemică (de exemplu, vyklyucheniefunktsii tamoxifen sau ovarian sau o combinație de manipulări hormonale) în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie.

Pacienții cu metastaze în ganglionii limfatici axilari.

Cu toate că în aceste recomandări este nici o separare a ganglionilor axilari bolnyhs metastatice, prognozopredelyaetsya lor, în primul rând, numărul de metastaze. La absenta bolnyhs a receptorilor de estrogen in tumora independent de funcția prezentat sostoyaniyamenstrualnoy adjuvant himioterapii.U pacienți cu receptori pozitivi recunoscut tselesoobraznymsovmestnoe utilizarea chimioterapiei și tamoxifen. Funcția menstruale Pacienții ssohranennoy și numărul limfouzlov3 afectate scop mai puțin admisă ca funcției ovariene adjuvant terapiivyklyuchenie în timpul administrării la pacienții vârstnici tamoksifena.U cu prezența metastazelor solitare vlimfouzly și ridicate în receptorii de estrogen in opuholimozhno confine tamoxifen.

Folosind diferite metode de tratament adjuvant sistemic.

oprire ovarian.

Dezactiveaza functia ovarelor prin diferite metode la pacientii cu operabelnymrakom san conservate ubeditelnoprodemonstrirovalo functiei menstruale imbunatatit rezultatele pe termen lung ale comparisonwith de control [55]. ovarian tselymryadom funcția de oprire însoțită de efecte secundare pe termen lung imediate și severe, prin urmare, există recent pe scară largă otkazot tranziție ovarectomizate și efectuarea la analogi chimici temporare prin intermediul LHRH kastratsiis, de exemplu, goserelin. Se arată că goserelin sovmestnoenaznachenie și tamoxifen potențează efectul ei [37] kazhdogoiz. Introducerea goserelin timp de 2 ani odnovremennympriemom tamoxifen este o alternativă la himioterapiiu pacienții cu funcție menstruale conservate și receptorii polozhitelnymisteroidnymi timp de 5 ani, când numărul de leziuni metastazice limfouzlov3 și mai puțin [33-36, 56-58]. Este justificată gozerelinai numirea tamoxifen pentru pacientii tineri a caror menstruala funktsiyaposle chimioterapie adjuvantă este menținută. Durata Izuchaetsyaoptimalnaya numirii goserelin (2, 3 ili5 s).

Tamoxifen.

Tamoxifenul este drogul principal pentru adyuvantnoygormonoterapii la pacientii cu cancer de san cu steroidnyhretseptorov prezenta in tumorile [59]. Tamoxifen la o doză de 20 mg pe ani techenie5 conduce la o îmbunătățire semnificativă a rezultatovlecheniya pe termen lung. Nu se arată că o creștere a duratei de ani de recepție svyshe5 îmbunătățește fără boală și generală vyzhivaemosti.Prodemonstrirovano că debut tardiv al tamoxifen (boleechem 2 ani după operație) Cu toate acestea uluchshaetotdalennye duce la femeile cu receptori pozitivi [60] .Eksperty considerate necesare pentru stres că astăzi ispolzovanieingibitorov aromataza in loc de tamoxifen in timpul adyuvantnoygormonoterapii poate fi efectuată numai în cadrul issledovaniyi clinice nu poate fi râuri omendovano pentru utilizare în practica generală.

Chimioterapia.

Deși demonstrând o uluchsheniebezretsidivnoy moderată, dar semnificativă și supraviețuirea totală, combinație cu antracicline kombinatsiipostepenno deplasa CMF în timpul adyuvantnoyterapii [39]. Se arată că doza optimă de doxorubicină kombinatsiyahsostavlyaet 50-60 mg / m2. Dozele mai mari de doxorubicină uluchshaetrezultaty nici un tratament, dar crește toxicitatea tratamentului, reducerea dozei vremyakak doxorubicină se degradează în mod semnificativ pokazatelivyzhivaemosti [44, 61,62]. Combinația clasică a CMF cu peroralnympriemom ciclofosfamida în termen de 14 zile poate fi ispolzovanapri chimioterapie adjuvantă, în special la pacienții sprotivopokazaniyami la numirea antracicline sau boala riskomprogressirovaniya scăzută. În prezent nu există ubeditelnyhdannyh că adăugarea de taxani în adyuvantnoyhimioterapii program poate duce la pacientii cu cancer rakommolochnoy imbunatatit prognoza. chimioterapie în doze mari cu stvolovyhkletok de transfer a fost în imposibilitatea de a reduce riscul de pacienti progresie si cancer de san smertiot dupa lecheniya.Perspektivnym chirurgical este utilizarea de trastuzumab (Herceptin), împreună cu chimioterapia la pacienții cu prezența giperekspresiiHER2 / neu, care este un subiect al mai multor studii provodyaschihsyav în prezent [28 ].

Concluzie.

Strategia de tratament adjuvant la pacienții cu cancer molochnoyzhelezy imbunatatit in mod constant. Multe întrebări nerezolvate yavlyayutsyastimulom pentru multi-centru randomizat planificat issledovaniy.Ih rezultat a fost recomandarea sistemnoyterapii adjuvant toți pacienții cu cancer de san operabil si starea receptorului nezavisimoot menstrual, iar starea de podmyshechnyhlimfouzlov. Acesta subliniază rolul tot mai important pe funktsiiyaichnikov la pacienții cu funcție menstruale conservate. Vazhneyshiminstrumentov obținerea de noi informații cu privire la eficacitatea abordării iliinogo terapeutice, testarea idei și teorii este de cercetare provedenierandomizirovannyh cu largă internaționale uchastiem.Provedenie o astfel de cercetare dă speranțe pentru ceea ce următorii câțiva ani chtov oncologi pune mâna pe noi medicamente effektivnyelekarstvennye pentru tratamentul cancerului de san, cu primeneniekotoryh adjuvant pentru a preveni progresia bolii morții într-un număr mai mare de pacienți.