Solutii Hematologie perfuzie cu proprietati kislorodnotransportnymi

În practica clinică, utilizarea osoboemesto sange-substitutiv ia mediile gazotransportnymisvoystvami atunci când victima este de preferat krovezameschayuschegosostava transfuzie, nu de sânge. În instituțiile medicale ezhegodnogospitaliziruyutsya sute de mii de victime ale traumatismelor alte daune, pentru care este necesar un tratament perelivanieiskusstvennyh înlocuitori. a crescut dramatic donorskoykrovi deficit, posibilitatea de răspândire a bolilor infecțioase transmisibile prin sânge, elimină necesitatea determinării tipului de sânge și factorul Rh, posibilitatea stabilirii unei producții industriale și înlocuitori de sânge artificiale dlitelnogohraneniya determină proiectarea znachimostproblemy și de a crea-substituirii sânge media. În nastoyascheevremya spitalele din lume cheltui pe kroviokolo transfuzie de 5 miliarde. Dolari pe an. Se presupune că această sumă vozrastetvdvoe în cazul în care nu sunt dezvoltate pe deplin, shirokodostupnyei în condiții de siguranță de la infecții substituirii sânge mijloace. Orice conflicte militare katastrofyi sunt asociate cu un obiect ascuțit de sânge creștere potrebnosteyv și medii înlocuind sânge, astfel încât mondial peredovyestrany sunt în curs de dezvoltare de gaz purtător artificiale.

Ca practică străină otechestvennayai prezentat, multifuncționale substitute de acțiune-sânge "sânge artificial" - se va găsi următoarele primeneniepri clinice:

* Hemoragie acută (traumatice, hemoragica, arsuri și șocuri infecțioase și toxice), mozgovoytravme traumatice;
* Perturbarea circulației periferice și a microcirculației, modificări ale metabolismului țesutului și schimbul de gaze (condiții septice supurative, accident vascular cerebral, embolie grăsime);
* Protecția donatorilor de organe (precondiționare donorai destinatar);
* Utilizarea în mașini de cord-pulmon.

Există două napravleniyasozdaniya substitute principale artificiale pentru Experimental Biology purtător gaz-primeneniyav si Medicina. Primul - pe baza de proteine ​​kislorodoperenosyaschih ispolzovaniyaprirodnyh - cea mai mare parte modifitsirovannogogemoglobina de celule roșii din sânge - au trecut un drum lung de evoluțiile viitoare și abia acum a ajuns la ispytaniy.V clinică prima astfel de medicamente ar trebui să furnizeze nivelul de transport al gazelor din sânge proaspăt recoltat în periodposle acută pierdere de sânge pentru o perioadă de cel puțin 10 20 de ore, nu au povrezhdayuschegodeystviya pe corp, au un termen de valabilitate suficient de lung (2-3 ani). Până în prezent, aceste cerințe priblizhayutsyasleduyuschie medicamente pe baza gemoblobina modificate: polyhemoglobin dezvoltate "Northfield Leboretoriz" (SUA), care pristupilik deja crearea pe scară largă a hemoglobinei modificat-producție, dezvoltat "Bekster" (SUA), și deja aprobat de FDA pentru klinicheskihispytaniy- hemoglobinei modificată "Gemoksan", Razrabotannyyv Institutul de Cercetare de sange Transfuzie Hematologie Centrul de Cercetare, ultima fază eksperimentalnogoizucheniya și teste biologice, precum și de droguri "Gelenpol"Dezvoltat în colaborare cu RAS IVS RosNIIGiT.

Procesul de creare a preparatovna asupra hemoglobinei modificate în funcție de izolarea gemoglobinaiz eritrocite sanguine urmate himicheskoymodifikatsiey multietajată pentru a produce forme de dozare videgotovoy hemoglobină modificată sub forma de soluții, și în liofilizirovannomsostoyanii.

Primul pas este izolarea modifitsirovannogogemoglobina obtinerea hemoglobinei de donator krovi.Protsess eliberarea hemoglobinei din eritrocite ar trebui să fie organizovantakim că nu a avut nici un efect asupra molecula de hemoglobina capabile de a conduce la o modificare conformațională și, în consecință, la o scădere a polnotsennosti- sale funcționale altfel ea formarea privoditk de methemoglobină și perfecționate molecula modifikatsiistabilnost chimice scade. Ca urmare, în fluxul sanguin protsessetsirkulyatsii creștere metformy ksuschestvennomu determină reducerea caracteristicilor de transmisie a gazelor. Vmestes hemoglobina trebuie purificată din componentele vnutrieritrotsitarnyh și contaminanți stromali și alte componente ale membranelor eritrocitare, care sunt balastate pentru modificările ulterioare și reacții secundare nedorite mogutvyzvat când sunt administrate la krovenosnoeruslo. Acest lucru se realizează prin eritrotsitarnoymassy spălarea atentă a proteinelor plasmatice și hemoliză de celule sanguine roșii condiții asociate care duc la distrugerea minimă a membranei lor. Astfel kontsentratsiyagemoglobina în soluția finală ar trebui să fie cât mai mare în intervalul de 10 - 20 g / l, care este dictată atât procesul de dalneysheymodifikatsii proteine ​​si efectuarea controlului necesar testovdlya evaluarea hemoglobinei.
Un alt mod de a atinge obiectivul, utilizat de unele companii este în utilizarea animalelor de hemoglobină modificate itakzhe studiate ca o posibilă alternativă la înlocuirea sânge. Ea privlekatelnodlya cercetători, deoarece aprovizionări aproape nelimitiruemoy de materii prime, dar potențialul agenții patogeni, în acest caz mai puțin detectabile, în comparație cu sânge uman. În plus față de acest neobhodimootmetit ca un substitut de sânge bazat pe sângele animalelor, și poate genera răspunsuri imune și au limitări în curățarea metodahego.

Primul clinic ispytaniyapokazali posibilitatea folosirii medicamentelor de hemoglobină naosnove extrase din sânge uman. Cu toate acestea, probleme grave rămân nerezolvate. Acest lucru este în primul rând pobochnyereaktsii folosind hemoglobina modificată. În calitate de experți schitayutnekotorye aceste reacții adverse asociate cu ambele preparate de hemoglobină primesyamiv precum și faptul că endotoxinele hemoglobină yavlyaetsyasilnym de liant. Dupa FDA (Food and Drug Administration - care controlează zafarmpreparatami organizația din Statele Unite) a fost o listă foarte detaliată a cerințelor care trebuie îndeplinite pentru a obține un permis pentru cercetare dalneyshieklinicheskie în acest domeniu, numărul de firme, modificată hemoglobina din polipropilenă zanimayuschihsyaprodvizheniem a scăzut dramatic. Întuneric Mai puțin cel mai apropiat de problema creării "iskusstvennoykrovi" pe baza hemoglobinei modificate următoarele companii:"Somatogen" (USA), cu prepararea unui subtitlu hemoglobinei recombinant "Somatogen"Cine a absolvit studiile clinice, iar firma"Baxter"Finishes faza III, studii clinice preparatomDCLHb (diaspirin hemoglodin reticulat).

A doua direcție osnovoykotorogo sunt sintetice - perfluoro organice connection- substanțial diferită de prima, deoarece în acest napravleniine necesită prelevarea de probe de sânge pentru a obține eliberarea eritrotsitovs ulterioară a hemoglobinei. "sânge artificial"S-a obținut prin emulsii perftororganicheskih au prirodnyhkomponentov, și folosit ca un compus materie primă prin poluchaemyehimicheskim. Această direcție, potrivit unor experți, este mai promițătoare, așa că am napravleniebolee detaliu ia în considerare.

Deschiderea perftororganicheskihsoedineny (PFOS) a permis să abordeze un mod neconvențional ksozdaniyu media pentru transportul gazelor adecvate pentru biologicheskogoprimeneniya medical [1-2-4-5-6]. Abilitatea de a dizolva kolichestvogazov și inerția chimică PFOS mare a condus primul Gollan F. iClark L. în 1966 la ideea folosirii perftororganicheskihsoedineny ca mediu de perfuzie pentru serdtsakislorodom aprovizionare.

La sfârșitul anilor '70 yaponskayafirma "Crucea Verde Corporation" El a lansat primul kommercheskiypreparat "sânge artificial" emulsie pe bază de perftorsoedineniydlya studiu clinic numit "Flyuozol-DA 20%". Prin klinicheskomuispolzovaniyu medicamente pe baza emulsiyotnosilis perfluorocarbură cu precauție, cu toate că unul dintre fondatorii "Flyuozol-DA20%" Profesorul R. Naito mai întâi să-l experiență pentru tine. Acestea sunt cauzate de somneniyabyli. numitul prim pregătire japonez "Flyuozol-DA 20%"Folosit în clinică, în 1978, a avut o serie de neajunsuri serioase, și anume: caracterul polidispersa al emulsiilor, care influențează reactivitatea ridicată mikrotsirkulyatsiyukrovi-, care se manifestă în activarea sistemykomplementa- slabă stabilitate a emulsiei în timpul depozitării acesteia. Situatsiyasuschestvennym schimbat când issledovatelyamibyli american a eliminat unele cauze de instabilitate emulsiyu nou create pregătire perfluorocarbură "oxigent", Poluchivshiyodobrenie pentru studiile clinice, la FDA, dar care a avut, precum și "Flyuozol-DA 20%", Caracterul polidispers raspredeleniyachastits emulsie și unele reactogenității.

În țara noastră, I.L.Knunyantsa academician blagodaryausiliyam - fondatorul shkolyftororganiki naționale, locul de muncă în acest domeniu au fost efectuate de la începutul anilor '70 godovv St. Petersburg Institutul de Hematologie și Transfuzie a Sîngelui Institutul Central de Hematologie și transfuzia de sânge. Dar studiile naiboleeintensivnye au fost efectuate la Institutul teoreticheskoyi Experimental Biofizică al Academiei Ruse de Științe sub rukovodstvomprofessora FF Beloyartsev în cazul în care a fost creat primul otechestvennyypreparat - "Perftoran" - pe baza de emulsii perfluorocarbon dlyaklinicheskogo aplicare [8-9-10-11-12-13]. In timp ce cercetarea chtoprogress "sânge artificial" este studiile dostatochnobystro și clinice ale emulsiilor de perfluorocarbon se extind, există încă unele probleme nerezolvate.

Nu există nici o îndoială că numele "iskusstvennayakrov" trebuie să fie alocate în ghilimele, deoarece osnoveperftoruglerodov emulsie, precum și de hemoglobină modificată, în polnoymere nu oferă toate funcția naturală a sângelui. Perftoruglerodnyeemulsii mai adecvat să fie privit ca funcție de plasmă sgazotransportnoy ca înlocuitor temporar parțială naturalnoykrovi menține volumul de transport al gazelor tsirkuliruyuscheykrovi, presiunea oncotică și osmotic, pH și parametri fiziologici în hemoragiile nekotoryhdrugih, hirurgicheskihvmeshatelstvah și perfuzia organelor. În aceste cazuri, nici compatibilitate grup neobhodimostiopredelyat și infecție, care sposobstvuetprimeneniyu emulsii perfluorocarbon, fără întârziere, în orice ekstremalnyhusloviyah. În același timp, este posibil o economie substanțială de chirurgie donator de sânge, mai ales atunci când se ocupă cu krovoobrascheniem.Sozdanie artificiale bazate pe emulsii de perfluorocarbon perfuzie sredpozvolit organism al Băncii organizare este în prezent limitată de lipsa funcției de transport a gazului soluție de cristaloizi. eritrocitelor Primeneniezhe în domeniu este complicată prin influența lor hemoliza vsledstviemehanicheskogo de pompe peristaltice, filtre, oxigenatori, ceea ce duce la formarea de conglomerate postepennoblokiruyuschih microcirculatiei organe. emulsiimogut perfluorocarbon utili în tratamentul diferitelor forme de anemie, anaerobnyhinfektsiyah precum tetanosul, dacă este necesar funktsiitransporta recuperare O2. In cazurile de ocluzie parțială la sosudovili sângelui traumatism craniocerebral cu dezvoltarea edemului cerebral, particulele de emulsie malyyrazmer le permite să penetreze tesutul si sa livreze ishemizirovannyeuchastki O2.

Studiile în letpokazyvayut recente care sunt chimic inerte perfluorocompounds impact okazyvatneposredstvennoe asupra sistemelor biologice, iar acest lucru nu este doar o informări tehnice ar putea fi explicate prin capacitatea PFC transportirovatgazy [14-15]. Este cunoscut faptul că PFOS fosfolipidam- au afinitate pentru componente esențiale ale membranelor celulare [16]. Acest predpolagaetvozmozhnost PFOS interacțiune hidrofobă cu membrana, cu modificări posleduyuschimikonformatsionnymi în aceasta [17]. Efectul Perfluorcarbonii, demonstrat anterior in experimente la bistrat lipidnyhmembran mitocondria izolate [14-15], eritrocitele [18] imikrosom [19] arată acest lucru.

Emulsia este sistemul slozhnoymnogoparametrovoy PFOC ale cărui proprietăți depind de komponentov.Tak, de exemplu, perfluorocarbonii stabilizator său - Proxanol mozhetsam îmbunătăți microcirculației, crește fluxul de sânge [20] și, de asemenea, interacționa cu hidrofobă porțiuni membrannyhbelkov [17]. În plus, cercetările efectuate asupra fragmentahmiokarda relevat capacitatea proxanol inhiba reversibil kaltsievyytok [21]. canalele de calciu sunt cunoscute Myocardiocytes rol igrayutklyuchevuyu în atac. Kaltsievogogomeostaza leziuni ireversibile este văzută ca o patogenetic legătură ischemie și reperfuzie prejudiciu centrală a inimii [22].

Capacitatea de 20% O2 dizolvat perftoruglerodnoyemulsiey comparativ cu nedostatochnovelika sângelui natural. Astfel, 2 g de hemoglobină poate atașa un maxim 1,38ml O2, 1 g de fier se adaugă 300 ml O2 dacă este format zakisnoezhelezo [23]. Caracteristica principală a hemoglobinei chimice sostoitv capacitatea de a atașa și scinda O2 într-o presiune diapazoneperepadov foarte îngustă a gazului în mediul înconjurător (în ordinea de 0 până la 100 mm Hg. Art.). Atunci când capacitatea de oxigen din sange egal cu 18 vol.% Oxigen cuprinde un litrkrovi mult deoarece conține odinlitr aer. Astfel, din cauza hemoglobinei, ca și în cazul în care vozdushnayasreda "tolerată" țesuturi Ingerare [23]. Cu toate acestea, viteza de reacție de dizolvare și de eliberare a O2 în perftoruglerodahv de mai multe ori mai mare. decât hemoglobinei: acest proces PFOS zavershaetsyaza 14-26 ms, în timp ce hemoglobina la pH = 6,8, temperatura de 25C vtechenie 200-250 msec. Timpul de dizolvare și eliberați CO2 perftoruglerodahtakzhe mici în comparație cu hemoglobina și se ridică la 8,5 msek.Krayne viteză mare de dizolvare și de eliberare a stării gazelor yavlyayutsyaosnovnym pentru utilizare ca perfluorocarburi "iskusstvennoykrovi" [24]. . Astfel, emulsia perfluorocarbon cu o concentrație de PFOS- aproximativ 10% (sau 20%) au o capacitate de stocare a oxigenului (PO2 la - .. 760 mm Hg v) de numai 7%, care este de aproape 2,5 ori mai mică decât emkostpo O2 din sânge. . Dar, cu toate acestea, să contribuie PFOS emulsie la particule perfluorocarbon nalichiisubmikronnyh (Tabelul 1), în starea de echilibru a gazului krovotokeskazyvaetsya debitul masic uvelichivayaobschy de oxigen din sange-tesut care intră din sânge în țesuturi și uglekislogogaza în direcția opusă. Acest lucru se datorează faptului că skorostotdachi și aderarea la O2 și CO2 particule PFOS nu sunt factori care limitează transportul gazelor. volume mici de emulsie infuzate capacitate mică de O2 nu poate oferi o capacitate uvelicheniekislorodnoy reală a sângelui. O extracție mai completă a O2 din PFOS eritrotsitnogogemoglobina în prezența particulelor în aceleași condiții necesită livrare poate fi atins, probabil datorită difuziei îmbunătățită în țesut. Corectitudinea acestei creșteri predpolozheniyagovorit a ponderii relative a consumului de O2 [25].

Tabelul 1. Dimensiuni submikronyhchastits 10ob.% (20%), emulsie de perfluorocarbon.

Datele care indică rolul opolozhitelnoy PFOS emulsie de eluare transporteee CO2 din țesuturi și plămânii au fost obținute în [26]. chtopri Astfel, sa observat administrat doze mici de PFOS emulsie soderzhanieSO2 totală în sângele venos al animalelor experimentale a fost semnificativ bolshepo comparativ cu lotul martor. Sa constatat că particulele absolute kolichestvorastvorennogo PFOS CO2 (mmol / l) la un rSO2venoznoy sânge corespunzătoare 3 ordine de mărime sub dat valori summarnoyuglekisloty. Prin urmare, diferența în conținutul total uglekislotymezhdu animale experimentale și de control nu pot fi explicate solubilității prostoypovyshennoy CO2, dar poate fi atribuită prezenței în purtătorul său uskorennoydiffuzii. Dannogofenomena cauza principală este o schimbare în transferul de masă totală de gaze krovi.Pri valori practic identice corespunzătoare koeffitsientovdiffuzii O2 și CO2 în perfluorocarburi și constantele diffuziiKroga apa (kd) pentru aceste gaze perftororganicheskih fază este mult mai mare decât în ​​apă. Calculele au arătat că Kd pentru O2 perftorbutilaminesostavlyaet 4,4.10-4smz O2 / cm / min / bar, care este mult mai znacheniyaKd în mediul acvatic - 5,3.10-5 cm3 O2 / cm / min / atm.

Baza de transport de gaze în perftoruglerodnoyemulsii "Perftoran"Elaborat de Institutul de Experimental Biofizică teoreticheskoyi sunt perfluorodecalin (PFD) și perftormetitsiklogeksilpiperidin (PFMCP), în raportul 2: 1 din punctul de vedere al alegerii este PFOS cruciale sposobnostperftoruglerodov menținute într-o stare dispersată și bystrovyvoditsya excretat. Astfel, PPD - true perfluorocarbură ciclică și având o structură ciclică în moleculă promovează PFD uskorennomuvyvedeniyu din corp (în decurs de 1 lună). Cu toate acestea, PFD nu este daetstabilnye emulsie folosind proxanol, asa ca am avut PFMCP perfluorocarbură dobavitnovy - a doua generație. PFMCP are structura dvetsiklicheskie și gruparea de azot heteroatom CF3 - heteroatomi imennoprisutstvie azot și grupe CF3 permite poluchatna PFMCP suficient de emulsii stabile. Utilizarea PFD kompozitsiiPFMTsP și reduce numărul de PFMCP în "Perftoran"(Emulsie de PFD / PFMCP) de 3 ori, fără a compromite semnificativ stabilitatea în termeni de incubație.

Studiile au aratat pierderi masive de sânge chtoposle (conținutul Hb 5-8 g / dl) în sângele șobolanilor vyzvannoyzaborom din vena jugulară și rambursate emulsia de PFD / PFMCP (65-85 ml / kg) sau o soluție de proteină cu sare (65-90 ml / kg ) compoziția soderzhaschimsolevuyu și 3% albumină, emulsie preimuschestvennoperftoruglerodnoy se observă în numărul de animale care au supraviețuit. Prietom în ambele grupe în timpul administrării emulsiei și kontrolnogorastvora probe de sânge suplimentare fracționată a fost efectuat, aducând urovenHb de 1-2 g / dl. Animalele în timpul introducerii spus Rastvorova apoi respira oxigen (PO2 - 500 mm Hg ..). În opytnoygruppe de 30 de șobolani au primit pentru a înlocui emulsiyuPFOS pierdere de sânge, 9 animale au supraviețuit. În grupul de control de 20 șobolani zhivotnyepogibli toate în primele 3 ore., Și 8 șobolani au murit la sfarsitul periodavvedeniya pronunțate anemie și hipoxie. La șobolan gruppe21 experimental a murit în perioada între 8 și 12 h., Moartea animalelor a fost anemia obuslovlenaostrym din cauza pierderii masive de sânge și nastupivsheycherez 5-6 h. După administrarea posttransfuzionnoygipovolemii emulsie pronunțată, după cum reiese numerele extrem de mici TsVD.Takim, masive hemoragie la șobolani poate parțial emulsie kompensirovatsyavvedeniem de PFD / PFMCP, indicând capacitatea de a implementa funcția de transport al gazelor perftoruglerodnoyemulsii care podtverzhdenoi studiile clinice.

Rolul perfluorocarbon emulsiyv livrarea de oxigen este neglijabil în comparație cu celulele roșii din sânge (tabelul 2). Cu toate acestea, în timpul ischemiei capilare porțiilor stanovitsyatrudnoprohodimymi pentru eritrocite (spasme, edem). De aceea usloviyahznachitelnogo scad numărul de eritrocite (pentru hemoragiilor mari) rol PFOC emulsie în transportul kislorodavozrastaet dizolvat fizic. În prezența particulelor perfluorocarbonilor emulsie proiskhoditusilenie extracție de oxigen din sange. Creșterea massoperenosakisloroda datorită difuziei crescută datorită mai vysokoykonstantoy Krogh difuzia oxigenului în comparație cu mediu pivot PFOS. Mai mult, PFOS se acumulează în endoteliul vascular, poate accelera transportul oxigenului prin rezistența barierei de difuzie din care este de 500 de ori mai mare decât cea a plasmei.
Datorită particulelor de dimensiuni submicronice (.03-.08 mm) emulsiiPFOS capabil să pătrundă adânc în oxigenarea țesutului ischemic obespechivayahoroshuyu toate secțiunile din tesatura, deoarece particulele patrund emulsiilegko ori de câte ori nu pot penetra celule roșii din sânge, razmerykotorogo 50-70 ori mai mult. Toate acestea mărește transferul de masă ploschadkapillyarnogo utilă și asigură furnizarea de uchastkovtkani cu vascularizatia si slaba circulatie sărăcit în oxigen.

Tabelul 2. Unele pokazateligazoperenosa și dizolvarea oxigenului la / într-un 10ob.% (20%), emulsie PFOC într-o doză de 10 ml / kg.

La fel de importantă circulație a emulsiilor imeetvremya perfluorocarbon în fluxul sanguin, care, după cunoștințele noastre, nu este mai mult de trei zile. Durata în funcție de o dispersie de particule, agenții activi de suprafață care acoperă aktivnogoveschestva volum PFOS emulsie introdus și vidazhivotnogo. Valoare emulsie de perfluorocarbon krovezamenitelyav ambele determinate în mare măsură de tsirkulyatsiiemulsii durată în fluxul sanguin. proxanol excreție Perioada - surfactant aktivnogoveschestva - emulgator particule PFOS - din corp suficient de bystryyprotsess (2-4 ore.), după care compoziția particulelor de fază dispersată ale proteinelor de suprafață perfluorocarburi zamenyaetsyana în sânge și fosfolipidyplazmy. Timpul de înjumătățire a emulsiei din circulație sostavlyaetokolo 24 h. Cea mai mare parte a perfluorocarburi legkies prin aer la ieșire exhalat și mai puțin timp este capturat makrofagamipecheni si splina. Rata de excreție a perfluorocarbonilor Organova țesuturilor depinde de presiunea și critică PFOS vapori temperaturyrastvoreniya în hexan. Astfel, perftororganicheskihsoedineny totală a corpului clearance-ul introdus în emulsia de PFD / PFMCP după 50-60% animale de înlocuire de sânge este de 18-24 luni.

Toți cercetătorii, izuchavshieharakter distribuția de PFOS, sunt de acord asupra numărului kumulyatsiibolshogo temporară a elementelor sistemului perfluorocarburi, comun mononuklearnyhfagotsitov în aproape toate organele și tkanyahorganizma. Deoarece eliminarea PFOS din organism, în locul perftoruglerodnyhgranulem [27], există o regenerare completă a sclerozei reziduale parenchimatoase elementovbez.

Studiu de siguranță al emulsiitipa "Perftoran" a constatat că mediana LD doza letală 50 sostavlyaet130 ml / kg sau 35,3 g / kg. Pentru comparație, dozashiroko medie letală folosită în droguri clinice - reopoliglyukina sostavlyaet15,3 g / kg.

Video: Soluții

issledovaniyaorganov patologica și țesuturi după administrarea emulsiei de PFD / PFMCP cu gistologoanatomicheskim și gistoenzimaticheskim analiza citochimic nu au evidențiat modificări priznakovnekroticheskih, fenomene de proliferare a tumorii și a studiilor morfologice de date rosta.Po, după 8 luni. nu vyyavlyayutsyapriznaki conținut perfluorocarbură în ficat, măduvă osoasă, splină și alte organe. Rezultatele studiilor privind vozmozhnomukantserogennomu acțiune a confirmat în mod clar absența emulsiei carcinogenicitatea PFD / PFMCP ("Perftoran").

Pe baza studiilor clinice doklinicheskihi aflate în prezent în Rusia razreshenoshirokoe utilizarea clinică a medicamentului "Perftoran" kachestveplazmozamenitelya într-o funcție de transport al gazelor ca protivoshokovoei agent anti-ischemic.

In ultimii ani, noi aktivizirovalsyapoisk. PFCs Una din principalele sarcini postavlennyhhimikam, este sinteza perfluorocarburilor, stabile și bystrovyvodyaschihsyaiz organism capabil de radioopac. O takihpreparatov - emulsie "oxigent"Ceea ce a creat amerikanskoyfirmoy "alianță" si permis Comisioane FDA (SUA) pana tolkodlya studiile clinice. emulsie "oxigent" Se compune din novogoperftorugleroda - bromură perfluorooctyl (PFOB). Acest brom perftorsoedinenies liniar atașat, care vă permite să creați rentgenokontrastnyeemulsii utilizate nu numai ca medii gazoperenosyaschih, dar și ca agenți de diagnostic. Perftoroktilbromidaochen de înjumătățire este mică și este de aproximativ 4 zile. emulsie "oxigent"suficient de concentrate: 31 până la aproximativ 52% - conținut de PFOB care îi permite să se dizolve în 17-27% în volum, oxigen-vyazkaya- 25-30,6 cP, sterilizate prin autoclavare la 121 ° C și stabiliziruyuschayasyafosfolipidami gălbenușul de ou [1] ...

O altă emulsie SUA"adamantan" (20% vol.) Constă din emulgirovanafosfolipidami perftormetiladamantana și gălbenușul de ou. Vascozitatea este de aproximativ 3 cps, emulsia este stabilă la căldură de sterilizare și menține stabilnostpri + 4 ° C timp de 1 an, când temperatura crește hraneniya- de mai multe luni. Valoarea DL50 de 138 ml / kg. După cum ukazyvaetavtor [29], poate fi depozitat fără înghețare, reologicheskiesvoystva ridicată și absența activării îmbunătățirii calității svidetelstvuyutob sistemului complement comparativ cu emulsii de alte compoziții (pe baza rezultatelor studiilor clinice, aceasta nu este cunoscută).

Pentru emulsiile următoare și klassaotnosyatsya nou construite mnogokompanentnye rusesc (3, 4-component PFOS), emulsii ("Ftoran-MK"."Ftoran-RK") Și concentrare emulsii scăzute ("Ftoran-5". "2,5-Ftoran"), Am creat in laborator de cercetare biologicheskogoi studiu fizico-chimice ale PFOS perfluorooctyl, perftermetiltsiklogeksilpiperidina, perfluorodecalin și perftorbutilamina (în proporții variate), emulsionate proxanol-268 la 0,03-0,07mkm dimensiune medie a particulelor, cu un diametru maxim nu decât 0,4 microni. Razrabotannyeemulsii este agenți krovozameschayuschimi și radioopace, precum și medii de perfuzie și conservare în afară de acest lucru poate fi utilizat in ecografie tomografie computerizata si in mass-media kachestvediagnosticheskih.

Este cunoscut faptul că proprietățile sunt determinate în mare măsură de emulgatori perftoruglerodnyhemulsy. Astfel, în nostru Proxanol emulsie variantahsozdaniya utilizate ca agenți activi de suprafață aktivnogoveschestva. Emulsiile stabilizate prin proxanol păstrează proprietățile mnogiepolozhitelnye proxanol. Aceste emulsii melkodispersnyi mai omogene decât fosfolipide emulsie. Studierea fosfolipidnyeemulgatory (bază Preparate perfluorocarbon de peste mări) vsostave emulsii perfluorocarbon, am ajuns la concluzia că perftoruglerodnayaemulsiya stabilizat de fosfolipide are două dispersiichastits. Prima dispersie a particulelor constă din fosfolipida (grosieri, având un diametru de până la 20 microni). Al doilea este format din dispersiyachastits PFOS înconjurate de fosfolipide (fine) .Poetomu, crea emulsii submicronice stabilizate prin fosfolipide, probabil, nu este rezolvat complet problema. În plus, fosfolipide galbenus de ou otechestvennoeproizvodstvo zarubezhnymanalogam în mare parte inferioară. fosfolipide casnice slab curățate kardiotoksichnyi pirogene, ceea ce face crearea acceptabil problematică, din punct de vedere al utilizării medicale și biologice de emulsii.

Douăzeci de ani izucheniyaperftoruglerodnyh emulsiile la Institutul de Teoretică și eksperimentalnoybiofiziki Academia de Științe a arătat că crearea de emulsii foarte concentrate se apropie de dizolvare a oxigenului în sânge, pryamolineynyypodhod suficient fără perspective suplimentare. În opinia noastră emulsii diluate cu o capacitate redusă de oxigen de stocare, un proprietăți nas mare de gaz de transport (din cauza ploschadigazoobmena imens) - cel mai promițător alt model razvitiyaproblemy "sânge artificial" bazate pe emulsii perfluorocarbon.

În concluzie, este necesar escheraz subliniem faptul că medicamentele create ca pe baza perftoruglerodnyhemulsy si hemoglobina modificate sunt doar soboyvsego "substitut de sânge incomplet" cu unele gazotransportnymisvoystvami au fost opera parțial una dintre multele funktsiykrovi - de transport al gazelor, care este doar o parte a mecanismelor de transport mnogochislennyhi complicate de reglementare, de coagulare și de protecție sunt efectuate de sânge naturale.

REFERINȚE

1. Riess J. Fluor pe bază de sânge substitules: ce progrese // J. Artificiala Organs.1991. V.14. p. 253-258.
2. Chang S., Zimmerman N., Jwamoto N., și colab .. Experimental vitreonsreplacement CARE perfluorotributilamine // Am.J.Ophtalmol. 1987.v.103 p.29-37.
. 3. Honda, K., A. Usubov, Miyazawa M., et al sângelui artificial din Flyuozola-DA pentru eritrocite artificiale // Biosovmestimost.1993. v.1. Numărul 2. s.81-94.
4. Sloviter H., Petkovic M., Ogoshi S., și colab. fluorochemicalsas dispersați înlocuitori pentru eritrocite la animale întregi // Fed proc.1969. V.28. p. 453 (abstr. 1099).
5. Clark L., Kaplan S., Becattini F. Fiziologia syntheticblood // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1970. V.60. p.757-773.
6. Naito R., Yokoyama K. Îmbunătățirea perfluorodecalin emulsionwith acordând o atenție deosebită stadity in vivo, oferind "Fluosol-DA"// Cercetări privind perfluorochimicale în Medicină și Biologie. Proc.Symp. Aprilie 1977. p.42.
7. Gollan F., Clark L. organe de perfuzie cu fluorocarbon // Physiologist.1966. № 9 p. 191.
8. FF Beloyartsev. carboni Perfluorinati în biologie și medicină: Coli. - Pushchino, 1980. s.5-21.
9. F.F.Beloyartsev, A.N.Kaydash etc. B.I.Islamov cardioplegie emulsiyftoruglerodov ca o metodă de protejare a miocardului în timpul intervenției chirurgicale cardiace Aspecte biomedicale ale .// emulsiilor perfluorocarbon :. Coll. - Pushchino, 1983. s.116-127.
10. G.R.Ivanitsky, F.F.Beloyartsev. Cu privire la dezvoltarea cercetării fundamentale privind iprikladnyh "Perfluorocarburi în medicină biologie" // medicale și aspectele biologice ale emulsiyperftoruglerodov: Sat-Pushchino, 1983. s.9-38.
11. S.I.Vorobev, G.R.Ivanitsky, Yu.V.Ladilov și colab. Celulele Perfluorocarburi Modifikatsiyamembran ca un posibil mecanism umensheniyastepeni leziunea miocardică ischemică. // Dokl. 1988.299. s.228-230.
12. S.I.Vorobev, Yu.V.Ladilov, S.I.Obraztsov etc. Predvaritelnoevvedenie PFOS emulsie. - antiischemice zaschitymiokarda metodă nouă. // Bull. Exp. Biol. Med. 1990. 7. s.19-21 număr.
13. S.I.Vorobev, A.Z.Vasilev, B.I.Islamov, și colab. Evaluarea vozmonostiispolzovaniya perfluorocarbură Emulsie pentru inima perfuziiizolirovannogo normotermice. // Patofiz. Exp. Ter. 1991 № 6 s.34-36.
14. N.N.Brustovetsky, E.I.Maevsky. Efectul perfluorurați mitocondriile soedineniyna. // perfluorocarbon în biologie și medicină: Coll. - Pushchino, 1980. s.81-85.
15. E.I.Maevsky. Efectele biologice ale fluorocarburi și Proxanol perfluorocarbură în biologie și .// medicina: Coli. - Pushchino, 1980. s.76-81.
16. Geyer R. Revizuirea inlocuitori de sange de tip perfluorochemical // Proc. XHT Congresul de nutriție. Kyoto, 1975. p. 3-19.
17. Willcox M. A., M. Newman, Paton B. // Surg. Res. 1980. v.25.p. 349-356.
18. E.A.Koval, E.I.Maevsky. permeabilitatea membranei de potasiu și ustoychivosteritrotsitarnyh în contact cu perfluorocarbură .// perfluorocarbură în biologie si medicina: Sat-Pushchino, 1980 s.85-90.
19. V.V.Obraztsov, D.G.Shehtman, G.R.Sologub, și colab .. mikrosomalnyhtsitohromov inducție în ficat de șobolan după compuși perfluoroorganic zhivotnymemulsii intravenoase // Biochimie. 1985. t.50№ 7 s.1220-1227.
20. Jonoff A.S., Mazorow D.L, Coughlin R.T., și colab. Modificationof uman Eruthrocyte cu membrane Structura de membrane Stabilizatori // Am.J. Hematol. 1981. V.10. p.171-179.
21. B.I.Islamov, E.I.Maevsky, Pion S.I.Vorobev și colab. Efectul pereche electromecanice și contribuția lor la protecția fluorocarburi ishemiiemulsiyami // Oficial al Academiei de Științe a URSS Medicale. 1987. № 2 s.40-45.
22. Dric D., Carlick P., Humphrey S. "inima de piatră": Contractura Mechanismsof ischemic // J. Mot. Cell Cardiol. 1977 V.9 Suppl.26.
23. K.P.Ivanov. Probleme moderne ale funcției respiratorii a schimbului de gaze de sange in plamani. // cul revista. 1992 t.78 №.11 cu. 11-26.
24. Mitsuno T., Tabuchi S., Ohyanagi M., și colab. Admisie și de substanță perfluorochemical retentionof de Fluosol-FA (FDA), in Human //Proc.5-th Intern. Symp. pe oxigen-coloidal Blood Substitutes.Meinz sarut. 1981.p. martie 220.
25. I.N.Kuznetsova, K.A.Gerbut, L.V.Lyagushkina. Modificări în massoperenosagazov de sânge în condiții hipoxice în timpul perfuziei cu emulsie de perfluorocarbon //. Cul revista. 1986 m. LXXII № 2 s.231-238.
26. I.N.Kuznetsova, K.A.Gerbut. Corectarea perfuziei fizico-himicheskogogomeostaza de emulsie de perfluorocarbon pentru tratamentul câinilor // gemorragicheskogoshoka Gematol. Transfuziol. 1987 № 7 s.36-40.
27. A.M.Golubev, F.F.Beloyartsev, A.Z.Vasilev, și colab. Reacțiile de substituție de sânge emulsii biologicheskihsistem fluorcarbon. Moscova, 1993.
28. V.V.Obraztsov, D.G.Shehtman, G.R.Sologub, și colab., Induction mikrosomalnyhtsitohromov în ficat de șobolan după administrarea intravenoasă zhivotnymemulsii perftororganicheskih soedineniny. // Biochimie. 1985 t.50№ 7 s.1220.1227.
29. Moore R.F. Fizica unui nou oxigen sintetic II. //Biomater.Artific. Celulele artificia. Organe. 1988 v.16 № 1-3 p.443-445.