Obstetrică și influența ginekologiya- contraceptivelor hormonale asupra riscului de cancer molochnoyzhelezy

IS Saveliev

Centrul Științific de Obstetrică, RAMS ginekologiiiperinatologii (Dir - .. RAMS Academicianului VI Kulakov)

consilium-medicum.com/media/gynecology/n1/14.shtml

Ca urmare, numeroase studii legate de izucheniemvliyaniya contraceptive hormonale asupra riscului de cancer molochnoyzhelezy (BC), a constatat ca femeile de diferite vârste gruppmogut raspund diferit la mijloacele hormonale. Eslii există o legătură între cancerul de sân la femeile tinere, care au primit contraceptive hormonale inainte de prima sarcina zakonchivsheysyarodami, aceasta nu duce la dezvoltarea zabolevaniyau unui număr mare de femei, la fel ca etogozabolevaniya incidență la această vârstă nu este important. În schimb, în ​​vârstă de reproducere numărul boleestarshem de vieți salvate ale femeilor care folosesc metode contraceptive hormonale, znachitelnovyshe prin reducerea riscului de a dezvolta cancer de sistem zabolevaniyreproduktivnoy și glandele mamare.

Deși siguranța monofazică disponibile în prezent, doza soderzhaschihnizkie de comprimate este mult mai mare decât de securitate mai rannihpreparatov încă anumite probleme și comune protivorechiyaotnositelno efectele secundare negative ale acestor pastile. Etiopaseniya asociată cu faptul că aplicarea tabletelor și razvitiyanovoobrazovany de risc, cum ar fi cancerul ovarian si molochnoyzhelezy endometrial.

Datele actuale [1, 2] arată că ispolzovanienoveyshih contraceptivelor orale combinate (COC) snizhaetrisk de cancer ovarian si de cancer endometrial în 2 - 3 ori, prichemeto se aplică nu numai la femeile care folosesc acest metodv prezent, ci și pe cele care au folosit contraceptive hormonale trecut. În același timp, până în prezent nu odnoznachnayainformatsiya o asociere intre riscul de cancer de san si oralnoykontratseptsiey.

Acest aspect este important, deoarece, în prezent, vremyaRMZh este una dintre cele mai comune zlokachestvennyhzabolevany la femei si este principala cauza de deces. Date Posledniestatisticheskie [3] indică faptul că, în femeia a 8 Unite Shtatahkazhdaya în riscul de a dezvolta cancer de san in timpul vietii lor, în Uniunea Europeană este supus riscului unei femei de 12 1, aB Japonia - 1 din 80. Măsura standardizată a morbidității în Rusia în 1996 35.9-100000. cu o rată medie rosta3,8%.

In ciuda numeroaselor studii [4-8] risc izucheniyufaktorov dedicat de cancer de san, pana in prezent etiologia sa rămâne ustanovlennoyokonchatelno, deși problema rolului de estrogen în egorazvitii dramatic considerat rezolvat.

Explorarea relației dintre cancerul de san si protivozachatochnymisredstvami oral factori de risc comportamental este extrem de dificil [9-12]. Ideea principală a factorilor biologici vliyayuschihna de dezvoltare a cancerului de san, ogranicheny- poate dura câteva zeci de ani inainte de cancer este detectat. Comportamentul reproducere se datorează, fără îndoială, la riscul de cancer de san. De-a lungul factorilor ultimii 25 de ani de risc asociați cu reproducere (varsta la menarha, sarcina sa încheiat în avort, vârsta la prima naștere, lactație, sistemul de reproducere nalichiepatologii, vârsta și tipul de menopauza), uvelichivalis.Pervoe menarha la o vârstă mai tânără, cu vârsta ultimul menstruatsiyav mai îndepărtat, prima naștere mai târziu în viață acumularea maritale de cazuri de cancer de san predraspolozhennostk crea un anumit aspect de cancer de san.

forme ereditare de cancer de san apar la aproximativ 5% vsehsluchaev această patologie, și pentru o lungă perioadă de timp sa crezut ca femeile cu o istorie de familie, care are această formă de cancer, nu dolzhnyprinimat contraceptive orale. dovezi științifice Acumulate [13-15] sugerează că la femeile cu un anamnezomRMZh de familie, folosind COC, nu există nici o creștere semnificativă sluchaevetogo a bolii, comparativ cu femeile care nu sunt utilizatori de COC.Acest lucru a stat la baza nu restricționează utilizarea gormonalnoykontratseptsii orale la femeile cu istoric familial de cancer de san. Astfel, selecția preparatamipervogo poate fi doze mici de tabletkis monofazice activitate androgenică scăzută (clasa WHO 2). Sa stabilit că progestogeni de generația a treia (desogestrel și gestoden) snizhayutproliferativnuyu celulelor tumorale mamare de activitate și, prin urmare, va fi preferată atunci când selectarea medicamentelor.

Este cunoscut faptul că vârsta unei femei este asociata cu cancer de san a crescut chastotavstrechaemosti. Spre deosebire de cancerul endometrial și cancerul de sân, cancerul yaichnikovpri Utilizarea COC nu au un astfel de efect protector pronunțat.Studii recente [16-21] au arătat că chastotarazvitiya cancer de sân la femeile totală în vârstă de 60 de ani, cu și fără polzuyuschihsyaKOK absolut identice.

Sugestia că poate uvelichivatrisk contraceptive hormonale pentru cancerul de san in diferite grupe de vârstă exprimate diferit vpervyebylo J. Schlesselman [22] în 1989 și a fost confirmată în 1991. P. Wingo [23]. Ei au descoperit ca otnositelnyyrisk dezvoltarea cancerului mamar este redus cu varsta, de la 1,4 la 25 de ani vozrastedo 1,0 și 0,9 la vârsta de 35 - 44 și 45 - 54 de ani. De asemenea, sa demonstrat că durata de a lua pilula nu are nici un efect asupra riscului uvelichenieetogo, și este legată de așa-numitele femei periodu.U latente in varsta de 45 - 54 ani au văzut o snizhenieriska de patru ori pentru cancerul de san in functie de timpul scurs de la nachalapolzovaniya această metodă: 1, 9 prin 8 - 9 ani de la priematabletok început până la 0,5, după 25 de ani de administrare. Aceleași rezultate bylipolucheny în grupa de vârstă de 35 - 44 ani, în cazul în care dezvoltarea cancerului de san otnositelnyyrisk scazut 1.5-0.4, respectiv.

În intervalul de vârstă mai tânără de factori care afectează în mod semnificativ razvitieRMZh, deci selectați oricare dintre ele dostatochnotrudno, cu toate acestea, a raportat un risc mai mare de a dezvolta această zabolevaniyav această vârstă (1.7-1.8). Trebuie reamintit faptul că cancerul de sân chastotavstrechaemosti în această vârstă este foarte scăzută, iar nekotoroeuvelichenie de risc poate duce la nu mai mult de 1 - 2novyh de cazuri pe an. După întreruperea COC otnositelnyyrisk reduce progresiv până la 1,16 după 1 - 4 ani, până la 1,07cherez 4-9 ani și până la 1,0 (poate chiar mai puțin) de peste 10 ani.

Efectul protector al COC asociat cu suprimarea ovulatiei, ochenvazhen în grupa de vârstă a utilizatorilor după 35 de ani. Este cunoscut faptul că cancer al organelor de reproducere este mai frecventă în reproduktivnomvozraste târziu și un vârf în grupa de vârstă după 50 let.Uchityvaya că efectul protector al contraceptivelor orale vtechenie durează 10 ani de la aplicarea lor, utilizarea acestor preparatovdo atinge femeile aflate la menopauză ar contribui, de asemenea, reduce riscul cancerului ovarian sau razvitiyaendometrialnogo cancer in viitor.

Dacă vom rezuma rezultatele tuturor studiilor [4,14, 24, 25] În funcție de definiția razvitiyaRMZh riscului de vârstă și durata de utilizare contraceptive hormonale, s-ar părea că nu există o relație.

Pe termen lung a rămas o întrebare controversată cu privire la posibilul impact ispolzovaniyaoralnyh contraceptive de către femei înainte de prima lor sarcină, zakonchivsheysyarodami. Studiile inițiale [17, 26], care priemKOK femeie de până la 25 de ani, iar prima sarcină, zakonchivsheysyarodami, creste riscul de cancer de san de pana la 1,4. Studii recente [20, 21, 24, 27, 28, 29] nu a confirmat aceste date.

Riscul de a dezvolta cancer de san, prin utilizarea contraceptivelor, soderzhaschihtolko progesteron, similar cu riscul de a folosi diferența de cocs prietom între medicamente injectabile și orale disponibile.

În 80-e în mai multe studii epidemiologice bylaprovedena de evaluare a riscului de cancer de san in randul femeilor primenyayuschihinektsionnye contraceptive. Cel mai mare studiu al acestei voprosas cu ajutorul comenzilor mai stricte a fost punerea în aplicare a OMS studiu de colaborare neoplaziilor si steroizi contraceptive, realizat în 1979 - 1988 ani în zece țări din întreaga lume.

Cele mai multe dintre datele din studiile clinice [30], în care uchastvovalizhenschiny care au folosit Depo-Provera 150, există motive pentru a afirma că riscul de a dezvolta cancer de san nu este crescut. Studiile preliminare rezultatySovmestnogo OMS au aratat ca femeile care primenyayuschihdepo-Provera 150, riscul relativ de a dezvolta cancer de san este 0.7. Dopolnitelnyerezultaty acest studiu, de asemenea, a confirmat faptul că femeile care au folosit produsul pentru o lungă perioadă de timp, iar cei care au început primenyatego mulți ani în urmă, nu sunt la risc crescut razvitiyaRMZh.

Cu toate acestea, C. Paul și colab. [18] a constatat că femeile primenyavshiedepo-Provera 150 timp de 2 ani sau mai mult înainte de a ajunge la 25 letnegovozrasta, au un risc mai mare decat femeile care au inceput primeneniedepo-Provera, la o vârstă mai înaintată.

Risc crescut de cancer de san poate fi boala din cauza parțial effektivnymvyyavleniem în rândul utilizatorilor depomedroksi progesteronaatsetat (DMPA). O altă explicație posibilă ar putea fi de san dobrokachestvennoezabolevanie, cancerul de sân care maschează. DMPA efect okazyvayalechebnoe asupra bolilor benigne, cancer pozvolyaetvyyavlyat, rămâne ascuns la femei, nu polzuyuschihsyaDMPA. Datele disponibile prin urmare, nu pot servi opravdaniemdlya restricții cu privire la utilizarea DMPA.

Singurul studiu frecventa cancerului de san in randul femeilor, contraceptive ispolzovavshihinektsionnye de acțiune pentru o lună a relevat un risc velichinuotnositelnogo a fost de 0,8 (efect protector). Prietom utilizat datele colectate OMS în timpul studiului, Chile și Mexic, care acoperă 267 de femei care suferă de cancer de san, femeile i1520 în grupul de control.

Astfel, cele mai recente date [29, 31-34]Aceasta sugerează că utilizarea gormonalnyhtabletok orale nu creste riscul de cancer de san, indiferent de vremeninachala și durata de utilizare. Este important de remarcat faptul că otsutstvievliyaniya incidența cancerului de sân se referă la toate gormonalnymkontratseptivam, indiferent de compoziția lor.

Pe baza datelor disponibile în prezent pe primeneniyaKOK si riscul de cancer de san, OMS nu a recomandat să facă practica de numire a COC izmeneniyav adoptat astăzi. Femeile cu o istorie RMZhv si fara boala acum dolzhnyizbegat cum ar fi COC și progestativ (POCs), cu excepția cazurilor în care metode mai potrivite nedostupnyili inacceptabile (gradul 3). Femeile care suferă de cancer de san, nu dolzhnyispolzovat orice COC sau FTC (OMS clasa 4).

Efectul contraceptivelor hormonale
dezvoltarea bolilor benigne ale sânului

În mod semnificativ mai susceptibile de a avea alte boli și glande condițiile diskomfortamolochnyh, care, cu toate că nu pune în pericol viața, prinosyattem totuși mulți pacienți griji. Acestea includ diffuznyedobrokachestvennye boala de san.

Multe femei cu molochnyhzhelez boli benigne si medici eronat cred că acest grup de yavlyaetsyaugrozhaemoy populației pentru dezvoltarea cancerului de san si, prin urmare, nu ar trebui să ia gormonalnyekontratseptivy.

Efectul terapeutic al contraceptivelor hormonale asupra molochnyezhelezy Acesta poate fi explicat prin mecanismul lor de acțiune.

În primul rând, setul [36] că hormonale frecvență kontratseptivovumenshaet proceselor hiperplastice in zhelezahna lactate de 40 - 60%. În al doilea rând, reglarea ciclului menstrual (de contraceptive vozdeystviemgormonalnyh) reduce sangerarea frecventa disfunktsionalnyhmatochnyh si alte disfunctii menstruale asociate functiei ovariene hormonale perturbate în ovulație videotsutstviya sau formarea defectuoasă a corpului galben, ceea ce duce la o COC giperestrogenii- relativă de 40 - 60% cut frecvență chisturi ovariene foliculare, care napryamuyusvyazany cu stări disfuncționale ale glandelor mamare. In al treilea rand, contraceptivele hormonale pot reduce bolile de frecvență și vyrazhennostivospalitelnyh organelor genitale interne, samymsnizhaya frecvență și tulburări menstruale.

Pe această bază, în moderată până la severă mastita, mai ales în ciclul menstrual au devenit metoda de alegere sposobakontratseptsii COC.

In prezent, toate investigatorii au confirmat starea deystvitelnogouluchsheniya fapt de femei cu glande benigne zabolevaniyamimolochnyh utilizează COC pentru o lungă perioadă de timp, în special pentru tablete cu contraceptive aktivnostyu.Priem androgenic scazute monofazice orale pentru riscul de cel puțin godasnizhaet mastitei cu 50 - 75%, și zaschitnyesvoystva crește cu durata de recepție.

Efectul acestui grup de medicamente rezultă într-o reducere sau ischeznoveniiboleznennosti și tumefacție, menstrualnogotsikla regulament. Se crede că efectul protector împotriva disfunktsionalnyhzabolevany mamare determinată după 2 ani de nachalapolzovaniya, în timp ce există o scădere progresivă (40%), frecvența mastopatie fibrochistică.

Femeile cu sani fibrochistice, care utilizează COC este de 1/4 în comparație cu femeile care nu iau utilizarea KOK.V SUA contraceptivelor hormonale anual preduprezhdaetgospitalizatsiyu despre mastita de 20.000 de femei. Neobhodimopomnit că efectul protector împotriva sohranyaetsyatolko de san pentru utilizatorii acum și în trecutul recent.

Video: contraceptive hormonale ... cancer ... mastita !!!!!

Întrebarea importantă dacă cererea nu este propice pentru kontratseptivovzhenschinami orală având un istoric de molochnoyzhelezy tumoră benignă, ele se dezvolta in tumori maligne premenopauzalnomvozraste.

multe studii [13, 15, 24],realizat printre femeile mai tinere de 50 de ani care folosesc contraceptive orale nu au demonstrat un risc crescut de cancer de san in cazul in care nalichiyau antecedente de tumori mamare benigne. Schitaetsyaustanovlennym că reducerea incidenței glandelor zabolevaniymolochnyh benigne, contraceptive hormonale contribuie la dezvoltarea cancerului de san umensheniyuriska de 2 ori.

Cu toate acestea, nu ar trebui să se acorde contraceptive hormonale pentru femeile care au suferit o intervenție chirurgicală pentru boli de san cu uzlovoyforme mastita care necesita tratament chirurgical.

Schimbarile hormonale din timpul fiziologicheskiobuslovlennoy giperestrogeniey însoțite perimenopauza în raport cu defitsitaprogesterona de fundal care crește riscul de boli molochnoyzhelezy în această vârstă. Având în vedere acest fapt, pacientii sdisfunktsionalnymi boala de san benigne in varsta de 35 de ani - 40 de ani, mai ales atunci când sunt combinate cu boli dobrokachestvennymigiperplasticheskimi ale organelor genitale interne, pokazanoprimenenie Depo-Provera.

Mastalgia cu COC

La selectarea metodei optime de prevenire a nezhelatelnoyberemennosti încerca să găsească unul care ar asigura vysokuyukontratseptivnuyu fiabilitatea nu ar negativ vliyaniyana glandelor mamare și au un efect de vindecare. Cu toate acestea inogdau femei în timpul tratamentului cu contraceptive hormonale pot voznikatboleznennost și tensiunea glandelor mamare.

Disconfort în glandele mamare pe fundal apare ochenredko COC (nu peste 6,2 - 6,8%) și este în general asociată cu componenta vysokimsoderzhaniem estrogen în tabletă. În cazul în care o astfel problemavoznikla, trebuie mai întâi să luați un test de sarcină pentru a afla, fie din cauza angorjarea de san beremennostyu.Krome, este necesar să se efectueze un studiu de san prezenta napredmet de noduri sau kist- afla dacă există vreun sân vydeleniyaiz și instalați cauza lor.

În cazul în care diagnosticul de sarcină nu a fost confirmată de alte patologiyatakzhe nu vor fi detectate, este posibil să se recomande metoda continuarea polzovatsyaetim de contracepție. Acesta ar trebui să consilieze cofeina patsientkeizbegat, ciocolata si alte alimente care cauzeaza zaderzhkuzhidkosti in organism. Trebuie amintit de pacienți și explică faptul că schimbările ciclice ale glandelor mamare asociate cu tableta estrogennymkomponentom. Reducerea dozei de estrogen 0,35 ug komponentanizhe îmbunătățește în mod semnificativ această condiție.

Nu a acumulat încă suficiente informații cu privire la efectele diferite de severitate progestinovna mastalgiei și a tensiunii glandelor mamare. Odnakoschitaetsya că este necesar să se aleagă produse pe baza sposobnostisvyazyvatsya acestora cu receptorii androgeni, și în fiecare caz voprospodbora rezolvat în mod individual. Tablete prima alegere yavlyayutsyanizkodozirovannye Preparate monofazice care conțin progestinys scăzută androgenic activitate (desogestrel gestaden) vtorogovybora - tablete levonorgestrel trei faze.

În cazurile în care mastalgia și tensiunea în femeia zhelezahbespokoyat mamara, dar ea nu vrea să renunțe la utilizarea COC, putem recomanda in paralel cu contraceptivele de recepție vitaminaE 600 de unități. zi, 2,5 mg bromocriptina zilnic tamoksifena- 20 mg pe zi de danazol sau - 20 mg pe zi. De obicei, glandele napryazheniemolochnyh și mastalgia dispar în primele 3 luni priemakontratseptivov.

Galactoree cu COC

Mult mai puțin frecvent la pacienții care au primit hormonale galactoree contraceptive mozhetvoznikat. Apariția acestui simptom poate fi componentă comprimat de estrogen obyasnenovliyaniem.

Mecanismul acestui fenomen este asociat cu gipotalamicheskoyaktivnosti supresie, conducând la o scădere a sintezei prolactina ingibiruyuschegofaktora și crește astfel formarea de prolactină hipofizară, precum și stimularea directă a laktotrofov pituitare. Galactoree asociată cu primirea de tablete (în general vysokodozirovannyh) naiboleechasto detectate în zilele libere de a lua pastile. Această stare de ultimii ani, în legătură cu trecerea la o pastila în doză mică, este extrem de rare și pot să apară independent în techenie3 - 6 luni după întreruperea pilulei.

În diagnosticul diferențial galactoreei la femeile care iau contraceptive orale combinate, ar trebui să fie conștienți de condițiile, acest simptom poate fi observat în kotoryhtakzhe.

alăptarea prelungită poate crește nivelurile de prolactină, reducând sinteza factorului de inhibare a prolactinei. Studiind anamnezpatsientok care doresc să utilizeze COC, este necesar să se afle la durata alăptării nihvoprosy, istoria nalichiegalaktorei nu sunt legate de durata alăptării și cantitatea de descărcare de gestiune din mameloanelor, precum și drugievozmozhnye simptome ale glandelor mamare (stres și gravitate).

Reducerea factor inhibitor Prolactina poate voznikattakzhe sub stres, toracice și trauma coloanei cervicale, Herpes zoster, folosind diverse medicamente (rezerpina, amfetamine, diazepam, metildopa, antidepresive triciclice) -cu tulburări ale funcției hipotalamice asociate cu ambele organicheskoyprirodoy și funktsionalnyh- în tumorile pulmonare și renale, miomul uterin atakzhe.

În cazul galactoreei la pacienții care au primit kontratseptivovneobhodimo orală:

- determina cantitatea de externarea din sani si sub calitatea otsenitih microscop (celulele grase, leucocite etc.) Examenul citologic al secrețiilor mamare dolzhnobyt legare .;

- determina nivelul de prolactină din sânge. Este important să ne amintim că stimularea palparea de san poate duce la prolactina podemuurovnya, deci nu este recomandat issledovanieranshe mult de 2 zile după examinarea glandelor mamare. Eslibudet găsit niveluri ridicate de prolactina, este necesar pentru a afla dacă acest lucru se datorează stimularea glandelor mamare;

- ia un test de sarcina;

- ia în considerare posibilitatea extinderii utilizării gormonalnoykontratseptsii prin reducerea dozei componentei de estrogen din tabletke.Esli acest lucru nu se poate face, trebuie să se gândească la kakoydrugoy metodă sigură de contracepție poate oferi o femeie. Esligalaktoreya fost asociată cu a lua o tabletă, acesta ar trebui să proytisamostoyatelno în termen de 3 - 6 luni de la metoda de încetare polzovaniyaetim. În cazul în care simptomele galactoree va continua bespokoitpatsientku, este necesar să se efectueze o examinare aprofundată dlyavyyavleniya adevărata cauză galactoree.

Referințe:

1. Booth M, Beral V, Smith P. Br J Cancer 1989- 60: 592-97.
2. Levi F, La Vechia C, Gulie C și colab. Cauzeaza cancer si Control1991- 2: 99-105.
3. Statistica de Cancer Review 1973-1986. National Cancer Institute, Washington, D., C., NIH Publication No. 89-2789.
4. Bruning PP. Hormonul si cancerul. Proc. A 2-Ind. Congr. MonteCarlo, septembrie 1984, 335-342.
5. Calle E și colab. Am J Epidemiol 1993- 138: 675-81.
6. Histor T. Int J Epidemiol 15 1986: 469-476.
7. Kampert J Am J Epidemiol. 1988- 128: 962-979.
8. Kvale G, Heuch I. J Epidemiol si comunitare de sanatate. 1987-1942, N1: 30-37.
9. Begg. Genet. Epidemiol 1987- 4: 233-247.
10. Brooks PG. J Reprod Med. 1984- 29: 535-538.
11. Bruning PP. Brit J Cancer 1985- 51, N 4: 479-484.
12. Greenblatt RB. J Am Geriatr Soc. 1982: ser. 3, 306, N7: 261-264.
13. Murray P, Schlesselman JJ, Stadel BV, Shenghan L. Am J ObstetGynecol 1989- 73: 977.
14. Romieu I, Berlin JA, Colditz G. Cancer, 1990, 66: 2253-57.
15. Stradel BV, Schlesselman JJ. Am J Epidemiol 1986- 123: 373.
16. Lipnick RJ, Buring JE, Hennekens CH și colab. JAMA 1986- 255: 58.
17. McPherson K, Vessey MP, Neil A et al. Br J Cancer 1987- 56: 653.
18. Paul C, Skegg DCG, Spears GFS. Br Med J 1989- 299: 759-62.
19. Rosenberg L, Miller DR, Kaufman DW et al. Am J Epidemiol 1984-119: 167.
20. Schildkraut JM, Hulka BS, Wilkinson WE. Obset 1990- 76: 395.
21. Stradel BV, Lai SL Contraception 1988- 38: 287.
22. Schlesselman JJ. Contracepția 1989- 40: 1-5.
23. Wingo PA, Lee NC, Ory HW. și colab. Obstet Gynecol 1991- 78: 161-65.
24. Prentice RL, Thomas DB. Adv Cancer Res 1987- 49: 285-88.
25. Paul C, Skegg DCG, Spears GFS. Int J Cancer 1990- 46: 366-73.
26. Vessey MP, McPherson K, Villard-Mackintosn L, Yeates D. BRJ Cancer 1989- 59: 613.
27. Pike MC, Krailo MD, Henderson BE, Duke A, Roy S. Lancet ii: 1983- 926.
28. Miller DR, Rosenberg L, Kaufman DW et al. Obstet Gynecol 1986-1968: 863.
29. Stradel BV, Rubin GL, Schlesselman JJ, Wingo PA. Lancet ii.1985- 970.
30. Studiul OMS colaborativă a neoplazia si Steroizi Contraceptives.Br J Cancer 1990- 61: 110-19.
31. Studiu de colaborare OMS neoplaziilor si Steroizi cancerului Contraceptives.Breast și acetat de medroxiprogesteron-depozit. Bull WHO1985- 63: 513-19.
32. Paffemberger R, Fasal E, Simmone ME, Kanpert JB. Rac 1977-1939: 1887.
33. Schlesselman JJ, Stadel BV, Murray P, Shenghan L. Contraception1987- 36: 595.
34. Cancerul și Steroizi Studiul Hormonul Centrelor de DiseaseControl si Institutul National de Sanatate Copilului si HumanDevelopment: utilizarea contraceptivelor orale si riscul de cancer mamar cancer.N Engl J Med .. 315 1986: 405-409.
35. Thomas DB. Contracepția 1991- 43: 695-710.
36. BURDIN LM Arhivele terapeutice, 1998, <10, pp 37-41.
37. Brinton LA, Vessey MP, Flavel R, Yeates D. Am J Epidemiol1981- 113: 203.