Onkologiya-

B.P.Kopnin

Rus Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moscova

sursa RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
4. oncogenelor, Suprimarea tumorale si tulburari ale celulelor morfogeneticheskihreaktsy

trăsătură distinctivă Bright a celulelor neoplazice este"asocială" tipul de comportament care este asociat în primul ochereds afectarea reacțiilor morfogenetice normale - pierderea de reproducție kontaktnogotormozheniya, dobândirea capacității de a proliferatsiinezavisimo de atașare la substrat, se schimbă adgezionnyhvzaimodeystvy, forma si motilitatea celulelor, etc. Aceste narusheniyavmeste cu anumite alte proprietăți, în special enzime sposobnostyusekretirovat proteolitice și a factorilor angiogenici, caracterul de creștere predopredelyayutinvazivny (penetrare în jurul zdorovyetkani) și ulterior metastazele (formarea tumorilor vtorichnyhochagov) [118]. Un rol principal în vozniknoveniiukazannyh de mai sus tulburările reacții morfogenetice joacă protooncogene izmeneniyafunktsii și / sau supresoare tumorale (fig.7, 8).

Fig. 7. Modificări în activitatea proteinelor supresoare si semnalizare kontroliruemyhprotoonkogenami cai care determină atașarea dependență kletokot la substrat și o inhibare de contact de reproducere (explicații în text)

Fig. 8. cai reglabile de semnalizare oncogene otvetstvennyeza la modificările morfologice și fenotip locomotorie neoplasticheskihkletok (explicații în text)

Inerenta normală inhibiției de contact cu celule de reproducere (încetarea proliferării în contactarea okruzhayuschimikletkami) se referă în principal la exprimarea crescută a p16INK4a și opuholevyhsupressorov p27kip1 [37119120], care obuslovlivaetnedofosforilirovanie pRb și blocând intrarea în faza S a ciclului [17] (secțiunea 1). transducția semnalului de cale de la membrana plasmatică kingibitoram kinazelor dependente de cicline sunt neclare. Numai că creșterea expresiei în celulele epiteliale ale E-caderinei datorită transductia genei sale, ceea ce duce la acumularea p27kip1 iostanovke creșterii celulare [121]. Recent, există dovezi ale existenței celulelor epiteliale de un alt mod de a bloca kletochnogotsikla ca răspuns la stabilirea de contacte celulă-celulă. Sa demonstrat că formarea stratului epitelial determină acumularea de p53, în timp ce mutații ale E-caderinei și / sau disociere a contactelor celulă-celulă, dimpotrivă, cauza destabizatsiyu p53 și, în consecință, impactul prekraschenieingibiruyuschego p21WAF1 asupra cyclin - Cdk. Pentru că acest nu este exclus ca potențialul oncogen al mutațiilor Ecaderinei responsabile pentru dezvoltarea formelor gastrice și ereditare ale tumorilor canceroase mnogihdrugih [122], cel puțin parțial obuslovlenizmeneniyami reglarea ciclului celular, apoptoza și control geneticheskoystabilnosti [123].

Odata cu inactivarea unui număr de Suprimarea tumorale (E-caderină, p53, p27Kip1, pRb), mutații induse sau legarea la virusnymionkobelkami (pRb - c E1A, E7, T-SV40- p53 - c E1B, E6, T-SV40-p27kip1 - c E1A etc. [7,10,124]), la pierderea de contact poate duce tormozheniyarazmnozheniya protooncogene și hiperfuncția, modifitsiruyuschihaktivnost cale de semnalizare Cdk pRb-E2F. În special, mozhetbyt cauzată de creșterea expresiei sau activarea Myc protoonkogenaRas (prima produce degradarea și p27Kip1 transactivarea cdc25A doilea - degradarea p27kip1 și creșterea exprimării ciclinei D1, vezi 1.).

Independența din atașarea la matricea extracelulară (anchorageindependence). Pentru a supraviețui și a prolifera, tipuri normale kletkibolshinstva ar trebui să fie atașat la matriksu.Dva extracelular principalii factori stau la baza acestui fenomen: factori nesposobnostrostovyh activează celulele neatașate kompleksytsiklin E - CDK2 responsabil pentru intrarea în fază S [125], și în multe induktsiyaapoptoza tipuri de celule în absența interacțiunilor adezive (acest tip de apoptoză are un nume special "anoikis") [126]. Și suprimarea proliferării și inducerea apoptozei în neprikreplennyhkletkah poate fi asociata cu activarea p53 induse otkrepleniemkletok de substrat și absența semnalelor de la receptorii integrină [58.127]. Pentru suprimarea intrare în activarea plus signalnogoputi fazei S a p53-p21WAF1, par a fi responsabil akkumulyatsiyap27KIP1 și, de asemenea, modelul este observat în absența kontaktovkletok matricei [127,128]. Cu toate acestea, în afară de proliferarea de lansare de control mehanizmovnegativnogo (blocând intrarea în faza S este inducerea apoptozei) ca răspuns pentru a detașa celulele de la matriksasuschestvuyut și mecanisme independente de proliferare celulară supraviețuire suprareglat inițiată prin legarea integrinelor la belkamivnekletochnogo matrice și neretseptornoytirozinkinazy activarea ulterioară a FAK (Focal Adhesion Kinase - uchastnikaperedachi cheie semnalele de la receptorii integrinici vzaimodeystvuyuschegos fizic domeniu citoplasmatic al b-subunitatea integrinei [118 , 126]) Mai întâi, legarea integrinelor la matrice și semnal de activare mitogenic FAK neobhodimydlya trecerea de la receptorii factorului de creștere (EGF, PDGF) la MAP kinazelor finale -. ERK1 / 2. (semnalele neprikreplennoykletke B de la acești factori de creștere sunt blocate pe promezhutochnoyMAR kinaza MEK1, care datorită unor motive necunoscute încă să fosforileze ținta lor -. ERK1 / 2 [64]) În al doilea rând, aktiviruyaRas prin proteina adaptor Shc, integrine receptori nu tolkostimuliruyut mitogenică semnal, dar, de asemenea, suprima anoikis (apoptoza), par a fi din cauza activarea căii de semnalizare Ras-PI3K-PKB / Akt [126] (vezi Fig. 2 pct).

Dacă pornim de la existența mai multor mecanisme, viabilitatea opredelyayuschihzavisimost și / sau propagarea celulelor din matricea lor svyazyvaniyas, devine clar că pentru apariția celulelor independență tumorale harakternoydlya de la vzaimodeystviyneobhodimo de adeziune, aparent, mai multe evenimente care, pe de o parte, permite ati pentru a depăși p53 efecte supresoare (gene mutații / deletsiietogo, supraexpresia MDM2 oncogene și colab.) și / sau p27kip1 (mutații / supraexpresia deletsii- oncogenelor RAS și myc, Degras privodyaschayak ation de proteine, etc.), iar celălalt -. Semnalul preryvaniemitogennogo de bypass la MEK1 kinazei (de exemplu, aktivatsiibelkov datorată Src sau Myc, determinând activarea ciclinei E -Cdk2) și bloc anoikis prin calea semnalului Ras-PI3K-PKB / Akt.

Modificări în forma și celule motilitatea. Modificarea formei (morfologie) - proprietatea caracteristică celulelor tumorale, care sa permita la mikroskopicheskomissledovanii diagnosticarea transformarii maligne. tulburări morfologice Vosnove sunt izmeneniyatsitoskeleta interconectate, interacțiunile adezive ale celulelor cu una de alta matrice extracelulara uc. Pe scurt, acestea sunt exprimate prin încălcarea formirovaniyafokalnyh contactelor și deteriorarea atașarea celulelor la matricea, dezorganizarea sistemului actinei microfilamente. Ea schimbări privoditk în activitatea pseudopodia și mișcarea caracterului kletok.V model observat, în general seamănă cu modificările celulelor normale prin originare acțiunea citokinelor motogenic - factori care stimulează mișcarea celulară. Cu toate acestea, așa-numitele lokomotornyyfenotip în celulele neoplazice sunt, de obicei puternic exagerate, ceea ce permite de a distinge morfologic din celulele dvizhuscheysyanormalnoy celula tumorale.

Mecanismele moleculare care stau la baza apariției lokomotornogofenotipa ca în celulele normale la stimularea motogenic făcut în timpul transformării neoplazice, este încă departe de a fi clar. Vyyavlenylish unele noduri-cheie care se suprapun în circuitele de semnalizare responsabile pentru apariția acestor modificări. După cum se știe, mnogietsitokiny (de exemplu, HGF / SF, EGF, FGF, PDGF, IGF-1, etc.). Yavlyayutsyaodnovremenno și mitogeni, motogenic și [118]. Astfel, HGF / SF (HepatocyteGrowth Factor / Scatter Factor) este un mitogen puternic pentru hepatocite, dar motogenic pentru diferite celule epiteliale, în special kletokmolochnoy glanda celulele endoteliale și altele. Efectul Motogenic HGF / SFzavisit din aceasta cauzează stimularea cai de semnalizare Ras-Raf-MAPK : acest lucru este evidențiat prin eliminarea acestuia la inhibarea MEK1 semnalizare funcții la blocarea ERK1 / 2 [129-131]. În același vremyaodnogo crește doar activitatea Raf, aparent nedostatochnodlya dezasamblare în celulele epiteliale ale E-caderinei și stimularea mezhkletochnyhkontaktov de locomoție a celulelor - necesitatea odnovremennayaaktivatsiya și PI3K, care, atunci când HGF / SF poate acționa indutsirovatsyakak Ras-dependente, și Ras- de căi independente de semnalizare [130.132]. Efectori PI3K, responsabile pentru punerea în aplicare necunoscut motogennogoeffekta. Numai că nu PKB / Akt, sau samipya în sine nu Rac a furnizat [130], deși nivelul aktivnostiRac bazală pare a fi necesară pentru punerea în aplicare a rearanjamente tsitoskeletai de contact celulă-celulă de separare necesară pentru locomoție [132]. De asemenea, se arată că una dintre cele mai importante efecte vyzyvaemyhHGF celule / SF LMS este de scădere a ekspressiigena fibronectină, care pot modifica interacțiunea adeziune dintre o matrice și locomoției [133]. Mutații ale receptorului genei HGF / SF (protoonkogenaMet) conducând la stimularea permanenta tirozinkinaznoyaktivnosti sale sunt oncogene ele pot provoca morfologicheskuyutransformatsiyu in celulele de cultura in vitro [134] și dezvoltarea otvetstvennyza cancerului renal papilar ereditar, precum nekotoryhdrugih bolilor umane (Tabelul 1). . Bazele moleculare motogennyheffektov alte citokine studiate mai rău, dar se presupune că, la fel ca în cazul HGF / SF, acestea sunt asociate cu stimularea Ras-Ras-MAPK PI3Ki cai de semnalizare [135-139].

Expresia constitutivă a activat Ras oncogene vyzyvaeti în fibroblastele și celulele epiteliale și o creștere dramatică a lokomotornoyaktivnosti modificări morfologice caracteristice celulelor dlyaneoplasticheskih persistente [140141] (notă, totuși, că aceste izmeneniyahorosho manifestă numai în celule cu p53 anormale și / sau p16INK4a-căi reguliruemyhsignalnyh - în alte cazuri, ca răspuns la Ras permanentnuyugiperekspressiyu poate fi indusa fie prin apoptoză sau ostanovkav G1, ceea ce reduce severitatea Ras induse morfologice hizmeneny [117.142]. Se presupune că mai multe effektorovRas în principal Raf și familia GTPazei de Rho (Rac, Cdc42, Rho), responsabil pentru manifestarea transformării morfologice a stimulării activității locomotoare a celulelor neoplazice [20.143] (Fig. 8). La fel ca efectele motogenic de citokine klyuchevuyurol aici, aparent, joacă activarea a două căi de semnalizare :. Ras-PI3K-Ras-Rac Raf-ERK [20,143-145] Pentru transformarea fibroblastelor, evident, suficientă activarea constitutiva a oricare dintre aceste putey.Deystvitelno, transducția Rac1 activat, ca activ rovannyhRaf, Mos (ca Raf stimulează MEK1), sau prin Mek1 mozhetvyzyvat transformarea morfologică a fibroblaștilor la rozătoare [146-150], și blocarea în celule sau funcția MEK1 sau Rac Ras-transformate, deși aceasta duce la o morfologicheskihizmeneny reversiune parțială dar nu împiedică transformarea [148.151]. La zhevremya în celulele epiteliale, transformând activarea onkogenomRas bune Raf-ERK-cascadă este insuficientă pentru a provoca morfologicheskuyutransformatsiyu [149]. Exprimarea rac. activat atașat epitelialnysmkletkam unele semne ale fenotipului transformat (ca formarea lamelipodii pervuyuochered și membranele raffling [143.152]), dar transformarea morfologic puternic este atins, se pare că, numai în cazul activării în comun signalnyhputey RAC-dependent și Raf-ERK [144.153].

Pe evenimentele moleculare responsabile pentru activarea transformatsiyupri morfologice si cai Rac semnalizare Raf-ERK cunoscute foarte malo.Stimulyatsiya MAP kinazelor ERK1 / 2 conduce, după cum este cunoscut pentru a activa factorii ryadatranskriptsionnyh, în special Elk1, Fos, SRF. Rețineți că una dintre cele mai importante consecințe rac. hiperfuncție este stimulyatsiyadrugogo cascadă MAP kinaza (figura 8.), final kotorogo- JNK produsului - provoacă activarea transcripției factorilor iunie și cale ATF2.Takim și Raf-ERK- si cai de semnalizare RAC-JNK- reguliruyutaktivnost AP-1 Complexe de transcripție (constând din heterodimeri gomodimerovJun / Iun sau Iun / Fos), a cărui predstavlyaetsyavesma funcție importantă pentru inducerea modificărilor morfologice. Pe etomsvidetelstvuyut ca abilitatea de a provoca oncogena iunie transformatsiyukletok [154155] și inversarea funcției supresoare fenotipapri iunie transformat [156.157]. Este posibil, cu toate acestea, chtotransformiruyuschy potențială iunie (AP-1) nu este asociată cu țintă directă deystviemna guvernează interacțiunile adezive, organizatsiyutsitoskeleta și locomoție și pentru a forma o producție buclă obuslovlennoystimulyatsiey autocrină de factori de creștere / motogenic (EGF și colab.), Care în lor rândul său activează Ras și efectori sale în chastnostiRac altă familie GTPazei Rho (Cdc42, RhoA), modificări morfologice ale otvetstvennyeza [155.157] (Fig. 8). Deci, se presupune că formarea lamelipodii prevede și rafflinga CCR, Cdc42- determină formarea de filopodii, și RhoA este implicată în contact formirovaniifokalnyh și fibre de stres [143.152].

Modelele existente ia în considerare formarea lamelipodii kaksledstvie creștere indusă de CCR în activitatea proteinei Por1 [126,152], apariția fibrelor de stress - ca o consecință aktivatsiimiozinfosfatazy sub acțiunea Rho-kinazei și formarea fokalnyhkontaktov - ca rezultat al legării la actină citoscheletală și belkovprofilina gelsolina stimulate fosfatidilinozitolbifosfatom- unul dintre țintă Rho [126,152]. Nu este clar, cu toate acestea, toate aceste reacții obespechivayutsyali de semnalizare exclusiv între tsitoplazmaticheskimibelkami sau modificarea setului de transcriere activă faktorovtakzhe contribuie la aceste procese.

Astfel, un rol dominant în achiziționarea morfologic locomotoare transformarea fenotipului joacă în mod evident protooncogene, modificări care conduc la proteina de activare a activității semeystvaRas și / sau efectoare - PI3K, Raf și, eventual, RalGDS. Aparent, doar totalitatea ei provoacă modificări în reglarea aktivnostipsevdopody, asamblare / demontare a citoscheletului și schimbarea simultană kontaktovpri focal în activitatea unui set mare de transkriptsionnyhfaktorov prevede în cele din urmă cumpăra taknazyvaemogo celule "complet transformată" fenotip, care determină caracterul agresiv al creșterii. Trebuie totuși amintit că pentru manifestarea acestor schimbări necesită opuholevyhsupressorov inactivarea (p19ARF p53 și / sau p16INK4a), protejarea apariției organizmot în ea de clone de celule cu cai de semnalizare aktivirovannymiRas-MAP-kinaza constitutiv. In plus, transformarea vyrazhennostmorfologicheskoy locomoție și capacitatea de a crește expresia umenshayutsyapri alte tumoare supressorov- E-caderinei [118] și pRb [158]. Mai mult decât atât, două alte vazhneyshihpriznaka celulă neoplazică - ușurând contactul tormozheniyarazmnozheniya și achiziționarea de independența substratului - zavisyatv în primul rând pe inactivarea anumitor Suprimarea tumora (p53, p27Kip, Rb, E-cadherin). Prin urmare, se pare evident aspect caracteristic chtodlya a celulelor tumorale izmeneniymorfogeneticheskih reacțiile necesită mai multe evenimente genetice (mutatii) care afecteaza si Suprimarea tumorii si proto-oncogene.

5. oncogene si Suprimarea tumorii in neoangiogenesis

Neoangiogenesis - formarea unei rețele de capilare endotelialnyhkletok captuseala venulele mici - o premisă pentru dalneyshegorosta nodule tumorii, a ajuns la un diametru de 2-4 mm [118.159] Capacitatea .Priobretenie stimulirovatproliferatsiyu celulelor neoplazice și migrarea celulelor endoteliale este, evident, legată cu cele două evenimente principale: incetarea secretiei de factori care inhibă angiogeneza (thrombospondin et al.) și uvelicheniemproduktsii citokine sunt factori de creștere și dlyaendoteliotsitov motogenic (de mai sus despre alternativ VEGF și FGF, EGF, TGF-a), însoțită de secreție crescută și / sau activitatea proteazelor care furnizează proteolizei matricei extracelulare și invazia tisulară endoteliotsitovv neoplasmului.

Un rol cheie în debutul fenotipului angiogenic neoplasticheskihkletok joacă aparent tumora supressorar53 functia inactivarea care controleaza expresia mai multor inhibitori și stimulyatorovangiogeneza. Astfel, genele trombospondin 1 și 2 este pași mishenyutransaktivatsionnogo p53 [160.161], si transkpitsiyu p53 genaVEGF, invers, inhibă [162.163]. Împreună cu sposobnostyur53 activate ca răspuns la hipoxie [164], acest predopredelyaetesche un mecanism prin care funktsionirovanier53 normal poate proteja împotriva creșterii tumorii: hipoxie, centru voznikayuschayav nodule neoplazică induce p53 și modul în care sledstvieapoptoz sau oprirea ciclului celular, însoțit thrombospondin povysheniemsekretsii și scăderea expresiei VEGF, care dolzhnopredotvraschat nod neovascularizarea. În mod natural, prin urmare, chtoinaktivatsiya p53 poate fi un pas important în angiogeneza achiziție sposobnostistimulirovat. Într-adevăr, analiza mehanizmovvozniknoveniya fenotip angiogenieă fibroblastahbylo uman a constatat că, în majoritatea cazurilor, inaktivatsiyar53 este un eveniment inițial [165].

Pentru a spori și mai mult capacitatea de a stimula exprimarea mozhetprivodit angiogeneza oncogenelor, în special semeystvaRAS oncogene, provocând activarea transcripțională a AP-1 complex și, în consecință, pe de o parte, secreția crescută a VEGF, gena elemente răspunzătoare de kotorogosoderzhit pentru AP-1 [165-169], și pe de altă parte, - o producție număr crescut de metaloproteinazelor matriceale (MMP-9 / kolllagenazaIV, MMP-1, etc.) [169-171] ale căror gene sunt de asemenea reglementate de AP-1 [172.173] și alți factori de transcripție Ras-inductibile, în particular Ets1 [172.173].

Trebuie remarcat faptul că succesiunea de evenimente privodyaschihk dezvoltarea fenotipului angiogenic pot fi diferite: în fibrosarkomahu transgenice aspect șoareci fenotip angiogenic initsiirovalosne mutații ale p53 și expresie a crescut JunB si c-Jun komponentovkompleksa AP-1 și creșterea ulterioară a secreției de opuholevyhkletok FGFb [174] . Datele privind rolul oncogene și a altor Suprimarea iopuholevyh în reglarea angiogenezei. Astfel, Myc podavlyaettranskriptsiyu trombospondin 1 [26], în timp ce tumora supressorVHL, mutații care cauzează sindromul von Hippel-Lindau (razvitiemnozhestvennyh hemangioame) și carcinom renal [175] (tabelul 2), reglarea osuschestvlyaetnegativnuyu expresiei genei VEGF în kletkahgemangiom stromale [176] și celulele epiteliale renale [177]. Astfel, este evident că schimbările în activitatea anumitor oncogene supressorovi tumorale joacă un rol esențial în stimularea angiogenezei.

6. Rolul oncogene și Suprimarea tumorii în achiziționarea metastaza sposobnostik

Metastaza - formarea de focare secundare a tumorii rosta- manifestare cea mai periculoasa de progresie a tumorilor, yavlyayuscheesyaosnovnoy cauza de deces la pacientii cu cancer. Pentru a da metastaze, celula trebuie să achiziționeze un număr de proprietăți: capacitatea de a penetra în țesuturile normale glubinuokruzhayuschih (inclusiv sânge sau limfaticheskiesosudy), capacitatea de a supraviețui după ce a fost lovit în vasele, și să le zatempenetrirovat și să se înmulțească în neobișnuit pentru acest micromediul tipakletok, oferind un nou focar de crestere a tumorii [118] .tak, capacitatea de a metastaza format izkompleksa caracteristici mai simple părți substanțiale care- achiziție locomotorie fenotip și creșterea proteolitice activitate, capacitatea de a stimula angiogeneza si de a crea o cale de evacuare celule tumorale temsamym de tumorii primare, vozniknovenienezavisimosti de substrat și suprimarea apoptozei - a fost rassmotrenav secțiunile anterioare deja. Apariția fiecăreia dintre aceste semne uvelichivaetveroyatnost de dezvoltare a potențialului metastatic. naiboleevazhnymi Cu toate acestea gene si proteine ​​reprezentate, cum ar fi p53, Ras și Src, modificări care conduc la activitatea vozniknoveniyusrazu a mai multor componente ale fenotipului metastatic, precum și, Krometogo - la instabilitate genetică care facilitează dopolnitelnyhpriznakov emergența necesară metastazelor. Interesant, p53, care crește în mod semnificativ disfuncția sposobnostkletok metastazează în sisteme model in vivo [58178179], printre altele direct activeaza transcriere recent otkrytogogena KAI1 [180] - proteină transmembranară care formează kompleksys E-caderină. Pierderea expresiei proteinei KAI1, vtom datorată inclusiv inactivarea proteinei p53 [180], obnaruzhivaetsyav natural diverse tumori umane în stadiile tardive ale bolii (60-90% din cazurile de cancer de prostată, pancreatic și glandele mamare, melkokletochnogoraka pulmonar, cancer hepatocelular, etc.). [181- 185], și exprimarea vosstanovlenieego determină inhibarea procesului metastatic [186-188]. proteină S100A4 / MTS1 / CAPL (metastazin) de fixare a calciului, dimpotrivă, este supraexprimat în stadiile tardive razlichnyhnovoobrazovany dezvoltării umane [189], și are capacitatea de a invada și pridavatkletkam potențialul metastatic [190-192]. Egoekspressiya induce efecte pleiotrope: ea conduce conținut kumensheniyu Ecaderinei [193], inhibarea sintezei ingibitorametalloproteinaz TIMP-1 [194], modificări ale dinamicii reglementării reorganizatsiytsitoskeleta ca rezultat al inhibării fosforilării tyazheloytsepi miozină [195] și, eventual, la sechestrarea și p53 funktsionalnoyinaktivatsii din [ 189].

Desigur, modificările descrise mai sus nu sunt exhaustive perechenkontroliruemyh Suprimarea tumorii și / sau protoonkogenamipriznakov care pot juca un rol semnificativ în priobreteniisposobnosti la metastaza. Astfel, un interes considerabil predstavlyaetopisanny G.I.Deychman așa-numitele "H2O2CA + PGES"fenotip constă în sporirea activității antioxidante sekretsiiprostaglandina E2 și ca rezultat, chiar și în bolsheyustoychivosti achiziție a factorilor de imunitate naturală dobândit rezistenta antitumoral [196.197]. Acest fenotip indutsiruetsyav celulelor cultivate in vitro prin transductie opredelennyhizoform oncogena v-src, dar nu și alte gene studiate (aktivirovannyyH-ras, myc, BCL2, mutante p53, E1A, LT SV40) sau apare o creștere a tumorii vprotsesse in vivo, în care sposobnostkletok metastatic se corelează cu l. Evident, în următorii câțiva ani ne așteptăm alte descoperiri importante, care pune in lumina rolul mecanismelor metastazirovaniyai în aceste procese de Suprimarea tumorale si oncogene.