Terapia hormonala in oncologie

• introducere
• Tipuri de terapie cu hormoni
• Prezicerea eficacitatea terapiei hormonale
• Rezistența la terapia cu hormoni
• probleme controversate

introducere

Hormonii joaca un rol important în apariția și dezvoltarea multor tipuri de cancer, inclusiv cancerul de vagin, ovar, tiroida, pancreas, și diverse gastro-intestinale, melanomul si meningiom. Dovada cea mai convingătoare a unui efect stimulator asupra hormonilor de creștere tumorală este legătura dintre hormoni sexuali si organe tinta de cancer de hormoni, în special între estrogeni și progestine si cancerul de san si de cancer endometrial si de androgeni de prostata. Scopul terapiei hormonale in tumorile maligne este de a minimiza conținutul de hormon în sânge, stimularea creșterii tumorii sau a bloca legarea hormonului de receptorii din celulele tumorale. În ambele cazuri, este posibil să se realizeze regresia tumorii prin inhibarea proliferării celulelor tumorale si inducerea apoptozei.

Principiile terapiei hormonale a tumorilor maligne:

• este posibil pentru a realiza reducerea hormonului care stimulează proliferarea celulelor, sau de a bloca legarea hormonului cu receptorii celulari;
• suprima proliferarea celulară și induce moartea programată a celulelor tumorale.

Efectul terapiei de substituție hormonală este de obicei limitată la un anumit hormon de organe țintă, cu toate acestea, efectele secundare asociate cu afectarea functiei altor organe, sunt rare. Este acest lucru din cauza tolerabilitate mai bună a terapiei hormonale, comparativ cu chimioterapie. In plus, terapia cu hormoni, chiar și în tumori maligne avansate pot da un efect anti-tumoral de durată. Cu toate acestea, uneori, tumora care sa dezvoltat în organism dependent de hormoni este rezistent la terapia cu hormoni de la începutul sau recădere sau treptat pierde sensibilitatea la medicamente hormonale în procesul de tratament. Astfel, majoritatea pacienților cu cancer de san si cancerul de prostata nu sunt sensibile la hormoni, sunt pe moarte.

Tumorile care sunt sensibile la hormoni

hormoni sexuali:

• De san si cancerul de prostata, cancer endometrial;
• cancer renal, meningiom. hormoni peptidici:
• cancer tiroidian, tumori neuroendocrine, carcinoid.

Tipuri de terapie cu hormoni

ablație endocrine

Bărbații și femeile înainte de principalul loc de sinteza hormonului sexual menopauza sunt glandele sexuale. După castrare de testosteron din sange la barbati scade mai mult de 95%, iar pentru femei de estrogen in premenopauza redus cu 60% (în funcție de nivelul în faza foliculară ovariană a ciclului). Aceste modificări endocrine cauzează o îmbunătățire clinică a aproximativ 80% dintre pacienții cu cancer de prostata metastatic si 30-40% dintre pacienții cu cancer de san premenopauză, mult mai avansat. Ovarectomie cancer de san la femeile aflate la menopauza este ineficientă, deoarece cantitatea de estrogen de către ovare sintetizate ușor.

In cancerul de san avansat la femeile aflate în postmenopauză a început să efectueze Adrenalectomia și hipofizectomie, având în vedere că la femeile aflate la menopauza, estrogeni sunt produse in glandele suprarenale. Efectul clinic după aceste intervenții a fost observată la o treime din pacienți, dar operațiunea este asociată cu un risc crescut de complicatii si, in plus fata de secretia de hormoni sexuali și elimină alți hormoni. Realizarea efectului clinic nu apare la toti pacientii si leziuni ireversibile profilului hormonal după îndepărtarea organelor endocrine a fost un impuls pentru dezvoltarea unor metode alternative de tratament, în special, medicament care este cauza modificări reversibile mai specifice ale nivelurilor hormonale. Deci, în cazul în care tratamentul medicamentos este ineficient, eliminarea medicamentelor duce la restabilirea nivelurilor normale de hormoni și, astfel, ajută la prevenirea efectelor secundare grave.

Tratamentul cu doze mari de hormoni agoniști

luteinizant (LH) și a hormonului hormon foliculostimulant (FSH) - - hormonul eliberator de gonadotropină stimulează sinteza hormonilor ovarieni estrogeni. Sinteza și secreția hormonului gonadotrop de către glanda pituitară, la rândul său, este reglată de hipotalamo hormonului eliberator de gonadotropină (sau moteniiziruyuschim de eliberare a hormonului). Agoniștii foarte activi GnRH sintetizați prin înlocuirea aminoacizilor în acestea incorecte. La alocarea acestor agoniști pentru o perioadă scurtă de timp, acestea provoacă o eliberare rapidă a gonadotropinelor, dar atribuirea pe termen lung a reduce sensibilitatea receptorilor hormonali în glanda pituitară. Ca urmare, nivelurile sanguine ale gonadotropinelor cade suprimat efectul stimulator asupra ovarelor, concentrația de hormoni sexuali în sânge atinge un nivel marcat la castrare. Formulările disponibile în prezent de agoniști ai GnRH, injecție cu acțiune prelungită, care să permită obținerea și menținerea efectului pe termen lung de castrare medicală. Utilizarea agoniștilor GnRH în cancerul de sân la femeile aflate in premenopauza, si cancerul de prostată permite să se obțină un efect antitumoral echivalent cu castrarea chirurgicală.

Un mecanism similar de acțiune în cazul tumorilor dependente de hormoni sta la baza efectului antitumoral al dozelor farmacologice de hormoni sexuali, cum ar fi:

• estrogeni (dietilstilbestrol);
• progestins (medroxiprogesteron și megestrol);
• androgeni (fluoximesteronul și testolactonă).

, dozele fiziologice ale acestor hormoni mai mici pot accelera cresterea tumorii.

În afară de efectul specific al hormonului, manifestat într-o scădere a sensibilității receptorului în organele țintă, aceste medicamente pot avea efecte nespecifice și de a crește tendința de tromboză venoasă. Mai mult decât atât, repartizarea lor poate spori initial cresterea tumorii. În ciuda acestui fapt, ele sunt eficiente în aplicare clinică (de exemplu, progestine doze mari - cancer endometrial si cancerul de san).

Inhibarea enzimelor implicate în sinteza hormonilor sexuali

Această abordare poate fi ilustrat prin inhibitorii de aromatază. Aromataza - o enzimă care transformă androgenii la estrogeni, care este ultima verigă în sinteza hormonilor sexuali. La femeile aflate în postmenopauză, estrogenii sunt formate în principal, prin mecanismul de aromataza. Prin urmare, inhibarea aromatazei - metoda cea mai specifică de suprimare a sintezei de estrogen. Deoarece biosinteza estrogenilor poate aparea in tesutul nu endocrine, cum ar fi adipos și tumori (în special la femeile aflate în postmenopauză), apoi folosind inhibitori de aromatază poate realiza reducere mai mare de estrogen, decât prin adrenalectomy.

A dezvoltat două tipuri de bază de inhibitori de aromatază.

• Steroizi sau inhibitori de tip I, - perturba legarea androgen (substrat) cu situsul catalitic al enzimei.
• Nesteroidieni sau de tip inhibitori II - sistem de inhibare interacționează cu enzimele citocromului P450.

Activitatea farmacologică și specificitatea primilor inhibitori de tip II, cum ar fi aminoglutetimida, au fost reduse. Ele suprimă activitatea altor enzime implicate în transformările metabolice ale grupului prostetică similare steroid și având de citocromul P450, prin urmare, necesar să se atribuie terapia de substituție. Inhibitorii de aromatază moderni de tip II - derivați de triazol (anastrozol, letrozol, vorozol) - asupra activității sale de 2000 de ori superioare aminoglutetimidei și au diferite grade de afinitate pentru aromataza citocromului P450 care inhibă selectiv biosintezei estrogenului. Cu aceste preparate pot atinge declinul de estrogen post-menopauza într-o concentrație sub nivelul de prag, fără a afecta concentrația altor hormoni steroizi.

Inhibitorii de aromatază de tip I formestană și exemestan sunt considerate inhibitori „suicidare“ sub acțiunea aromatazei, acestea sunt împărțite în intermediari activi, blocarea acesteia. Biosinteza estrogenilor poate fi reluat numai după formarea moleculelor de aromatază de novo.

Antagoniștii de hormoni sexuali steroizi

Acest grup de medicamente blochează efectele hormonilor sexuali tind să fie la nivelul lor de receptori. Antagoniștii de estrogen au fost sintetizați, progesteron si receptorilor androgeni. Cea mai importantă experiență a fost dobândită cu privire la utilizarea tamoxifen anti-estrogen pentru cancerul de san. Tamoxifenul se leagă de receptorii de estrogen si efectele blocuri de estrogeni endogeni. Efectul clinic este mult mai probabil pentru tumorile cu receptorii de estrogen.

Tamoxifenul este o blocada incompleta a estrogenului și acțiunea trofică poate manifesta parțial activitatea estrogenică, în special atunci când o cantitate scăzută de estrogen endogen. Acest lucru se datorează unui efect protector al tamoxifenului asupra osului (previne osteoporoza), precum și efectul de stimulare nedorit asupra proliferării endometrului, care poate determina formarea de polipi si cancer (rar) a endometrului. Preparate preparate cu activitate antiestrogen superior „pure“, de exemplu fulvestrant complet blocarea un efect de reglare a transcripției receptorilor de estrogen. Acest medicament poate fi eficace la unii pacienți cu cancer de san ale caror tumori rezistente la tamoxifen.

Anti-androgeni, cum ar fi flutamidă, Casodex si sunt eficiente pentru cancerul de prostata. Anti-progestative, cum ar fi RU-486 și onapristona, au fost folosite pentru a trata sân și cancer endometrial.

Selectați tipul de terapie cu hormoni

• Castrarea (chirurgicale sau medicale).
• Blocada a sintezei, de exemplu, reacția aromatazei.
• Blocada de hormoni sexuali receptori.
• Terapia combinată.

Video: Despre terapia de substituție hormonală

Monoterapia și terapia hormonală combinată

Bazat pe faptul că, în multe tumori, chimioterapia este mai eficientă decât monotorapiya, se crede că terapia cu hormoni combinate vor fi, de asemenea, mai eficace decât în ​​monoterapie. De fapt, în majoritatea cazurilor, numirea combinată a mai multor terapiei hormonale duce doar la o creștere a toxicității lor, fără un impact semnificativ asupra eficacității tratamentului. Cu toate acestea, există câteva excepții de la această regulă.

cancerul mamar

In cancerul de san avansat la femeile aflate in premenopauza este castrarea în asociere cu tamoxifen este mai eficientă decât oricare dintre tratament în monoterapie.

tamoxifen combinate si inhibitori de aromataza in cancerul avansat nu au nici un avantaj față de numirea de numai aromatază inhibitori in proces avansat sau tratament adjuvant.

Odată cu succesiunea de tipuri de hormoni dupa terapia cancerului de succes anterior misiune departe dispărută a preparatelor al doilea și al treilea poate fi eficace.

cancerul de prostată

Castrarea în legătură cu numirea unui anti-androgen nu are avantaje semnificative față de efectuarea doar castrare.

Suplimentarea după castrare anti-androgen în creșterea progresiva a tumorii poate fi eficace.

Prezicerea eficacitatea terapiei hormonale

Deoarece terapia hormonala este eficient atunci când nu toate tumorile, o atribuie tuturor pacienților fără discriminare - mijloace de a supune pacientii cu tumori rezistente la riscuri inutile de efecte secundare și întârzie tratamentul altor, probabil, metode mai eficiente, cum ar fi chimioterapia.

Video: Tratamentul hormonal de hipotiroidism - terapie cu hormoni, obezitate cu hipotiroidism

În prezent nu am dezvăluit încă biomarkerilor absolute care prezic cu exactitate eficacitatea terapiei cu hormoni. In cazul cancerului de san cel mai frecvent predictor utilizate sunt receptori de estrogen (ER). In 60-75% dintre pacienții cu cancer de sân este ER tumorale, detectată prin metode biochimice sau imunohistochimice. Un tumori ER pozitiv avansat cedat la terapia hormonala in doua treimi din cazuri, in timp ce atunci cand tumorile ER-negativ, terapia hormonala este eficienta este mai mic de 10% din cazuri. Cel mai adesea sensibile la terapia hormonală a tumorilor care celulele exprima atat estrogen si receptorilor pentru progesteron (PR). Cele mai multe tumori ER-negativ, care sunt sensibile la terapia hormonala, este PR-pozitiv.

Semnificația altor markeri, de exemplu receptorii de progesteron in cancerul de endometru, nu este suficient de clar, și rolul receptorilor androgeni in prezicerea terapie eficienta si hormon de inlocuire in cancerul de prostata nu a fost încă dovedită.

Răspunsul la terapia hormonală efectuate anterior și durata perioadei fără recidivă poate prezice eficacitatea a doua linie de terapie cu hormoni. In timp ce progresia tumorii în timpul tratamentului cu medicamente hormonale primul rând indică faptul că acesta va fi relativ rezistente la alte medicamente hormonale, efectele drogurilor hormonale ajunge la a doua linie în 30-40% din cazuri, iar al treilea - în 20-30%.

Rezistența la terapia cu hormoni

Rezistența la terapia cu hormoni poate fi primară (ca răspuns la terapia hormonală lipsesc de la început) și dobândite (în ciuda răspunsului inițial la terapia hormonală în tratamentul unei tumori începe să crească din nou). Mai multe tipuri de mecanisme de rezistență.

rezistență primară

Ca rezultat al mutației începe proliferarea hormono independentă a celulelor tumorale cu pierderea receptorilor hormonali, sau fără ea.

cale de transmitere a semnalului hormonal este menținută, dar percepția semnalului este rupt (de exemplu, datorită mutației receptorilor hormonului).

Stimularea căilor de transducție a semnalului non-hormonale, cum ar fi „zgomot“ asociat cu prezența unui număr de receptori ai factorului de creștere [in vitro au demonstrat posibilitatea ER interferență mutuală și receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR), in cancerul de san].

rezistență dobândită

cai clonale de transmitere a semnalului de selecție menționate mai sus.

Producția crescută de hormon sau receptorilor hormonului.

Perturbarea de interacțiune dintre un hormon și receptorul său, celulele de răspuns paradoxal la acțiune antagonist al hormonului (acest lucru este confirmat de observațiile clinice ale pacienților cu cancer de sân avansat, tamoxifen, atunci când sa răsturnat, iar pentru pacienții cu cancer de prostată avansat când răsturnate blocante ale receptorilor androgeni).

Inducția enzimelor implicate în antagonistul hormonului biotransformare, conducând la o scădere a concentrației sale intracelulare.

probleme controversate

Durata tratamentului adjuvant

În cazul în care terapia cu hormoni privarea citostatic, dar nu citotoxic, nu ar trebui să fie întreruptă. O obiecție la această abordare - capacitatea de a dezvolta rezistenta la medicamente hormonale cu utilizarea pe termen lung a acestuia asociat cu modificările concomitente în fenotipul celulelor tumorale. Prin urmare, un efect mai mare se poate realiza prin anularea unele preparate și continuarea terapiei hormonale cu alte medicamente, pentru care nu există rezistență încrucișată.

terapia Himiogormonalnaya

Eficacitatea terapiei cu hormoni si beneficii chimioterapie combinate oferă o bază pentru numirea pacienților oncologici himiogormonalnoy terapie. Cu toate acestea, agenți hormonali, inhibarea creșterii celulelor tumorale poate slăbi efectul agenților chimioterapeutici, activitate care se produce în principal în legătură cu divizarea celulelor. Valabilitatea acestor preocupări este indicat pentru tratamentul adjuvant al pacientelor cu cancer de san. In general, chimioterapie si hormonal realizat cel mai bine secvențial, mai degrabă decât simultan, iar terapia hormonală este administrată după terminarea chimioterapiei.