Sinteza și secreția metabolismul hormonilor tiroidieni

Celulele foliculare ale tiroidei sintetiza hormoni mari de proteine ​​precursoare (tireoglobulinei), recuperate din sânge și se acumulează iodură și exprimă receptori de pe suprafața lor, care se leagă hormonul stimulator tiroidian (tirotropina, TSH), care stimulează funcția de creștere și tirocitelor biosintetice.

Video: metabolice Dieta

Sinteza și secreția de hormoni tiroidieni

sinteza T₄ și T₃ tiroidă trece cele șase etape principale:

1. de transport I activ^- prin membrana bazală în celula (convulsii);
2. oxidarea iodurii și iodurarea resturilor de tirozină din molecula tiroglobulina (organification);
3. conectarea a două resturi de tirozină iodați pentru a forma iodotironine T₃ și T₄ (Condensare);
4. iodotyrosines liber proteoliză randament tiroglobulina și iodotironine în sânge;
5. deiodination de iodotironine în tirocitelor refolosirea iodură liber;
6. intracelulară 5`-deiodination de T₄ pentru a forma un T₃.

Pentru sinteza hormonilor tiroidieni necesita prezenta NYS molecule active funcțional, tiroglobulina și tiroida peroxidaza (TPO).

tireoglobulina
Tiroglobulină este o glicoproteină mare compusă din două subunități, fiecare fiind format din 5496 resturi de aminoacizi. In tiroglobulină moleculă conține aproximativ 140 de resturi de tirozină, dar numai patru dintre ele sunt aranjate astfel încât acestea să poată fi convertite la hormoni. Conținutul de iod al tiroglobulina variază de la 0,1 la 1% în greutate. In tiroglobulină, conținând 0,5% de iod, există trei molecule T₄ și o moleculă de T₃.
gena tiroglobulină, situat pe brațul lung al cromozomului 8, este format din aproximativ 8500 nucleotide și codifică un monomer proteină precursoare, care include o peptidă semnal de 19 aminoacizi. Exprimarea genei tiroglobulină este reglată TTG. După traducerea ARNm thyreoglobulin în proteina format dur reticulul endoplasmic (RER) intră în aparatul Golgi unde suferă glicozilarea și dimerii sale ekzotsitoznye ambalate în flacoane. Apoi, aceste vezicule fuzioneze cu membrana apicală a celulelor, și tiroglobulina este eliberat în lumenul foliculului. La limita membranei apicale a coloidului apare și iodurarea resturilor de tirozină din molecula tiroglobulină.

peroxidaza tiroidiană
TPO membrană glicoproteină legată (MW 102 kDa) care conține o grupare hem, catalizează oxidarea iodură sau iod cu legarea covalentă a resturilor tirozil de tiroglobulină. gena TTG TPO mărește exprimarea. Sintetizat TPO extinde rezervor COTA inclus în ekzotsitoznye bule (în aparatul Golgi) și transferat la membrana celulelor apicale. Aici, la granița cu coloidului, TPO catalizează iodurarea resturilor tirozil de tiroglobulina și condensare.

iodură de transport
iodura de transport (T) prin tirocitele membranei bazale transportate NYS. Legate de membrană NYS alimentat cu gradiente de ioni de energie (produsă Na⁺, K⁺ -ATPase), prevede concentrarea liber tiroidian om iodură de 30-40 de ori mai mare decât concentrația sa în plasmă. În condiții fiziologice NYS activate TSH și patologice (boala Graves) - anticorpi, stimularea receptorului TSH. NYS este sintetizat în cancerul salivare, gastric și de sân. De aceea, ele posedă, de asemenea, capacitatea de a se concentra iodură. Cu toate acestea, acumularea sa în absența acestor glande previne TSH organifikatsii- stimulează activitatea NYS nu este în ele. Cantități mari de NYS iodura inhibă activitatea și exprimarea genei (metabolismul iodului mecanismul autoreglării) acestuia. Percloratul NYS de asemenea, reduce activitatea, și, prin urmare, pot fi utilizate în hipertiroidism. NYS transporturi în tirocitelor nu numai iodură, dar pertehnetat (TCO₄^-). Technețiu radioactiv izotop sub forma Tc^99mO₄^- folosit pentru a scana tiroida și evaluarea activității sale de absorbție.
Pe membrana apicală a tirocitelor proteină localizes iodura transportor al doilea - pendrin care transportă coloid iodura, unde sinteza hormonilor tiroidieni. Mutațiile genei pendrina funcția proteinei de rupere, cauza sindromul gușă cu surditate congenitală (sindromul Pendred).

iodurarea tireoglobulina
La granița cu iodura coloid tireotsitov este oxidat rapid peroxid vodoroda- această reacție este catalizată de TPO. Rezultatul este forma activă a iodurii, care se alătură tirozil reziduurilor tiroglobulina. Necesară pentru reacția peroxidului de hidrogen format, după toate probabilitățile, prin acțiunea NADPH oxidazei în prezența ionilor de calciu. Acest proces este, de asemenea, stimulată de TSH. TPO este capabil să catalizeze iodurarea resturilor tirozil în alte proteine ​​(de exemplu, albumină și fragmente tireoglobulinei), dar sunt formate hormonii activi în aceste proteine.

Condensul yodtirozilnyh resturile tireoglobulinei
TPO catalizează și asociere yodtirozilnyh resturile tireoglobulinei. Se presupune că, în timpul acestui proces există o oxidare intramoleculară a două iodate proximitate reziduurile tirozinei între ele care este asigurată structura terțiară și cuaternară tireoglobulinei. Apoi iodotyrosines hinolovy forma un ester intermediar, al cărui scindare duce la apariția iodotironine. Condensarea două resturi diiodotyrosine (DIT) în moleculă este formată tiroglobulina T₄, și DIT prin condensare cu un reziduu de monoiodotyrosine (MIT) - T₃.
derivați de tiouree - propiltiouracilul (PTU) și carbimazole metimazol - sunt inhibitori competitivi ai TPO. Datorită capacității sale de a bloca sinteza de hormoni tiroidieni, aceste instrumente sunt folosite în tratamentul hipertiroidism.

Proteoliza secreției tireoglobulina și a hormonului tiroidian
Bulele generate pe membrana apicală a tirocitelor, preluată de tiroglobulină pinocitoză și pătrund în celule. Ei fuzionează în lizozomi care conțin enzime proteoliză litică. Proteoliza tiroglobulină duce la eliberarea de T4 și T3, precum tyrosines iodați inactive, peptide și aminoacizi simple. Biologic T4 active și T3 sunt alocate în DIT krov- și MIT-Deyo diruyutsya și iodura reținute în glanda. stimulează TSH și excesul de iodură de litiu și inhibă secreția de hormoni tiroidieni. În tirocitelor normale din sânge este eliberat și o cantitate mică de tireoglobulina. Atunci când un număr de boli tiroidiene (tiroidita, noduli tiroidieni și boala Graves), concentrația acestuia în ser este mult crescută.

Deiodination în tirocitelor
MIT și DIT, formate în timpul sintezei hormonilor tiroidieni și proteoliză tiroglobulina expuse deiodinase vnutritireoidnoy (dependentă de NADPH flavoproteina). Această enzimă este prezentă în mitocondrii și microzomi și catalizează deiodination numai MIT si DIT, dar nu T₄ sau T₃. Partea principală a iodurii expiră reutilizat în sinteza hormonilor tiroidieni, dar o cantitate mică este încă curgând din tirocitelor in sange.
Glanda tiroidă este prezentă și 5`-deiodinase, care convertește T₄ în T₃. Atunci când eșecul iodura și hipertiroidismul această enzimă este activat, ceea ce conduce la cantități crescute de T secretat₃ și, prin urmare, pentru a spori efectele metabolice ale hormonilor tiroidieni.

Violarea sintezei și secreția hormonilor tiroidieni

Deficitul de iod in dieta si defecte ereditare
Motivul pentru producerea insuficienta de hormoni tiroidieni poate fi la fel de deficit de iod in dieta si defecte in gene care codează pentru proteine ​​care sunt implicate în biosinteza T₄ și T₃ (Disgormonogenez). La conținutul de iod scăzut și producția scăderea generală a hormonilor tiroidieni crește raportul dintre MIT / tiroglobulina DIT și crește în proporție secretate glandă T₃. Sistemul hipotalamo-hipofizo reactioneaza la deficitul de hormoni tiroidieni secreția crescută de TSH. Aceasta crește dimensiunea tiroidei (gusa), care poate compensa deficienta de hormoni. Cu toate acestea, în cazul în care o astfel de compensare este insuficientă, se dezvoltă hipotiroidism. La sugari și copii mici deficit de hormon tiroidian poate duce la leziuni ireversibile ale sistemului nervos și a altor (cretinism). defecte ereditare specifice de sinteză T₄ și T₃ mai multe detalii în secțiunea privind gușă non-toxice.

Efectul exces de iod asupra hormonului tiroidian biosinteza
Cu toate ca iodura necesare pentru hormonul tiroidian, este în exces inhibă trei faze majore ale produselor lor, captarea de iodură, iodurare tireoglobulinei (efect Wolff-Chaikoff) și secreție. Cu toate acestea, tiroida normal după 10-14 zile „scapă“ de efectele inhibitoare ale iodura în exces. Efectele autoregulatory iodura protejează funcția tiroidiană de efectele fluctuațiilor pe termen scurt în aportul de iod.

} {Modul direkt4

Efectul iodura exces are implicații clinice importante, cum pot sta la baza iodul induse disfuncțiile tiroidiene, și permite de asemenea utilizarea iodurii pentru tratarea unui număr de tulburări ale funcției sale. Tiroidita autoimuna sau unele forme de tiroida disgormonogeneza ereditar pierde capacitatea de a „scăpa“ de sub efectul inhibitor al iodurii și un exces de acesta din urmă poate cauza hipotiroidism. In schimb, unii pacienți cu gușă multinodular, boala Graves latente și, uneori, chiar și în absența perturbațiilor inițiale ale funcției tiroidiene, iodura de sarcină poate provoca hipertiroidism (fenomen iod-Basedow).

Transportul de hormoni tiroidieni

Ambii hormoni care circula in sange legat de proteinele plasmatice forma. Nelegat sau liber, există doar 0,04% T₄ și 0,4% T₃, iar aceste sume pot penetra celula țintă. Cele trei proteine ​​principale de transport pentru acești hormoni sunt globulinei care leagă tiroxina (TBG), transtiretinei (cunoscut anterior ca prealbumin tiroxină legare - LSPA) și albumină. Legarea de proteinele plasmatice asigură livrarea iodotironine slab solubile în apă în țesuturi, distribuția uniformă a acestora în țesuturile țintă, precum și nivelurile ridicate în sânge, cu un stabil t 7 zi_1/2 plasmă.

Tiroxina-globulina de legare
TBG este sintetizată în ficat și este o familie de glicoproteine ​​serpins (inhibitori de serin protează). Acesta constă dintr-un singur lanț polipeptidic (54 kDa), la care sunt atașate patru lanțuri carbohidrat, care conțin în mod normal aproximativ 10 resturi de acid sialic. Fiecare moleculă de TSH conține un situs de legare pentru T₄ sau T₃. Concentrația de TSH în ser este de 15-30 mg / ml (280-560 nmoli / l). Această proteină are o afinitate mare pentru T₄ și T₃ și se leagă aproximativ 70% prezente in sange de hormoni tiroidieni.
Legarea hormonilor tiroidieni cu TSH deranjate de defecte congenitale ale sintezei sale, în anumite condiții fiziologice și patologice, precum și sub influența unui număr de medicamente. insuficiență STG are loc cu o frecvență de 1: 5000, și pentru anumite grupuri etnice și rasiale caracteristice realizări specifice ale acestei patologii. Moșteniți ca o trasatura recesiva X-linked, astfel încât lipsa de TSH mult mai frecvente la bărbați. În ciuda nivelurilor scăzute din total T₄ și T₃, conținutul de hormoni tiroidieni liberi rămân normale, iar acest lucru determină purtătorii eutiroidieni ale defectului. deficit congenital TBG este adesea asociat cu deficit congenital de globulina de legare a corticosteroizilor. In cazuri rare, congenitale în exces TBG de nivelul general al hormonului tiroidian de sânge a crescut, dar concentrația de liber T₄ și T₃ Din nou, rămân normale, iar defectul mass-media de stat - eutiroidie. Sarcina, tumori secretante de estrogen si terapia cu estrogen sunt însoțite de o creștere a conținutului de acid sialic per molecula de TSH care incetineste clearance-ul metabolic si provoaca un ser crescut. In cele mai multe boli sistemice la nivel de TSH snizhaetsya- clivaj leucocitelor protează al proteinei și reduce afinitatea pentru hormonul tiroidian. Atât reduce concentrația totală a hormonului tiroidian, în boli grave. Unele substanțe (androgeni, glucocorticoizi, danazol, L-asparaginaza) reduce concentrația de TSH în plasmă, în timp ce altele (estrogen, 5-fluorouracil), aceasta crește. Unii dintre ei [salicilați, doze mari de fenitoin fenilbu-tazon și furosemid (administrare intravenoasă)] interacționează cu TBG T stramuta₄ și T₃ de legătură cu această proteină. În aceste condiții, sistemul hipotalamo-hipofizo mentine concentratia de hormoni liberi în intervalul normal prin reducerea serului totală. Creșterea nivelului de acizi grași liberi, sub influența heparinei (stimularea lipoprotein lipaza), de asemenea, conduce la o deplasare a hormonilor tiroidieni de la legarea cu TBG. In vivo se poate reduce nivelul general al hormonilor tiroidieni in sange, dar in vitro (de exemplu, în selectarea sângelui prin canula umplută cu heparină), conținutul liber T₄ și T₃ crește.

Transtiretinei (prealbumin tiroxină-legare)
Transtiretinei, polipeptida globulară cu o masă moleculară de 55 kDa, este compusă din patru subunități identice, fiecare fiind format din 127 de resturi de aminoacizi. Acesta se leaga 10% din prezent sânge în T₄. afinitatea sa pentru T₄ un ordin de mărime mai mare decât T₃. Complexe de hormoni tiroidieni cu transtiretină disocia rapid, transtiretinei, și, prin urmare, o sursă de T ușor disponibile₄. Uneori există o îmbunătățire ereditară a afinității proteinei la T₄. În astfel de cazuri, nivelul total T₄ ridicată, dar concentrația de liber T₄ Rămâne normal. hyperthyroxinemia eutiroidiene observate, de asemenea, în producerea ectopică a transtiretinei la pacienții cu tumori ale pancreasului si ficatului.

albumină
Albumina se leagă T₄ și T₃ cu o afinitate mai mică decât TSH sau transtiretinei, dar datorită concentrației sale ridicate în plasmă este asociat cu el la fel de mult ca 15% dintre hormoni tiroidieni prezente in sange. disociere rapidă a complexelor T₄ și T₃ Albumină ea o sursă majoră de proteine ​​pentru țesutul fără hormoni face. Hipoalbuminemia, nefroza caracteristică sau ciroza asociată cu niveluri mai scăzute ale generale T₄ și T₃, dar conținutul este liber de hormoni rămân normale.

Cand disalbuminemicheskoy familiala hyperthyroxinemia (autozomal dominant defect) 25% albumină au o afinitate crescută pentru T₄. Acest lucru duce la o creștere a nivelului testosteronului total₄ Concentrația serică menținând în același timp euthyrosis normale și a hormonului liber. Afinitatea de albumină la T₃ În cele mai multe astfel de cazuri nu se schimbă. Variantele nu se leagă de albumină, analogi de tiroxină sunt folosite în multe sisteme, determinarea imunologică a liber T₄ (St.₄) - astfel încât sondajul deținătorilor de defecte asociate pot fi obținute de indicatori de nivel fără hormoni în mod fals umflate.

Metabolismul hormonilor tiroidieni

Normal glandei tiroide secretes o zi aproximativ 100 nM T₄ și în jurul valorii de 5 nmol T₃- secreție diurn inactivă biologic inversă T₃ (pT₃) Este mai mică de 5 nM. Valoarea de bază a T₃, prezent în plasmă formată de 5`-monodeyodirova-TION a inelului exterior T<sub>4</sub> în țesuturile periferice, în principal în ficat, rinichi și mușchii scheletici. deoarece T<sub>3</sub> Ea are o afinitate mai mare pentru receptorii nucleari ai hormonilor tiroidieni decât T<sub>4</sub>, 5`-monodeyodirova-set al ultimelor conduce la formarea unui hormon de la o mai mare activitate metabolică. Pe de altă parte, 5 din deiodination inelului interior al T₄ conduce la formarea 3,3`, 5`-triiodotironina sau pT₃, lipsit de activitate metabolică.
Trei deiodinase care catalizează aceste reacții sunt diferite în localizarea tisulară, specificitatea lor de substrat și de activitate în condiții fiziologice și patologice. Cel mai mare număr de tip 5`-deiodinase 1 se găsesc în ficat și rinichi, și puțin mai mic - la nivelul glandei tiroide, musculaturii scheletice si cardiace si a altor tesuturi. Enzima conține grupa selenotsisteinovuyu, care, probabil, este centrul său activ. Se 5`-deiodinase tip 1 formează cantitatea majoră de T₃ plasmă. Activitatea acestei enzime crește cu hipertiroidism și hipotiroidism redus. derivat tiouree PTU (dar nu și metimazol) și antiaritmice amiodaronei și agenți iodați de contrast pentru raze X (de exemplu, sarea acidului iopodovoy de sodiu) inhibă 5`-deiodinase tip 1. Transformarea T<sub>4</sub> în T<sub>3</sub> scade și deficit de seleniu in dieta.
Enzyme 5`-deiodinase tip 2 este exprimat predominant în creier și glanda pituitară și asigură un intracelular T constantă₃ în SNC. Enzima este foarte sensibil la nivelul T₄ în plasmă și scădere a acestui nivel este însoțită de o creștere rapidă a concentrației 5`-deiodinase-tip 2 în creier și glanda pituitară și care menține efectul de concentrare T<sub>3</sub> in neuroni. Pe de altă parte, atunci când nivelul de T<sub>4</sub> Conținutul de plasmă tip 5`-deiodinase 2 scade iar celulele creierului sunt într-o oarecare măsură, protejate de efectele T₃. Astfel, hipotalamusului și hipofizei pentru a răspunde la fluctuații ale nivelului de T₄ modificarea activității plasmatice 5`-deiodinase tip 2. Activitatea acestei enzime in creier si glanda pituitara afecteaza si pT<sub>3</sub>. Compușii alfa-adrenergici stimulează 5`-deiodinase tip 2 în țesutul adipos brun, dar semnificația fiziologică a acestui efect este neclar. membrane corionice și celule gliale ale SNC placentar este prezent 5-deiodinase tip 3 care transformă T₄ RT₃, și T₃ - în 3,3`-diiodothyronine (T₂). Nivelul tip deiodinase 3 crește cu hipertiroidism și hipotiroidism redus, care protejeaza fatul si creierul de excesul T₄.
În general, deiodinase îndeplini o funcție fiziologică triplă. În primul rând, ele oferă o oportunitate de a țesutului local și modularea acțiunii intracelulare a hormonilor tiroidieni. În al doilea rând, ele contribuie la adaptarea organismului la condițiile în schimbare, cum ar fi bolile cronice deficit de iod sau. În al treilea rând, ele reglementează acțiunea hormonilor tiroidieni în stadii incipiente de dezvoltare a multor vertebrate - de la amfibieni la om.
Deiodination supuse la aproximativ 80% din T₄35% este convertit în T₃ și 45% - pentru Tadjikistan₃. Partea rămasă este inactivat, conectarea cu acid glucuronic în ficat și excretat în bilă, precum și (într-o măsură mai mică) prin conectarea cu acidul sulfuric în ficat sau rinichi. Alte reacții dezaminare metabolice includ catenă secundară alanină (rezultând derivați ai acidului tirouksusnoy formate cu activitate biologică scăzută) decarboxilarea sau divizarea legăturii esterice pentru a forma compuși inactivi.

Ca rezultat al tuturor acestor transformări metabolice au pierdut zilnic aproximativ 10% din total (aproximativ 1000 nmol) T₄, este tiroidian conținut, și t_1/2 plasmă este de 7 zile. T₃ legat de proteinele plasmatice cu afinitate mai mică și, prin urmare, rotația are loc mai rapid (t_1/2 cu plasmă - 1 zi). totalul pT₃ organismul nu este foarte diferită de cea a T₃, dar este actualizat mai rapid (t_1/2 în plasma cu doar 0,2 zile).