Terapie-neurohormonilor și citokine în insuficiența cardiacă: o nouă teorie a bolii vechi?

rezumat
Practica actuală a tratamentului pacienților cu insuficiență cardiacă arată că ingibitoryAPF în loc de așteptat 100% se poate realiza o reducere medie a riscului de deces de doar 23%. Unul dintre motivele "scăzut" effektivnostiIAPF poate fi faptul că, în plus față de neurohormonilor tsentralnuyurol în patogeneza bolii joaca un citokine proinflamatorii: TNF-a, IL-1 și IL-6. Mecanismul deystviyatsitokinov în CHF se dezvoltă dintr-o acțiune inotrop negativ, remodelarea cardiacă, tulburări dependente de endoteliu dilatatsiiarteriol amplificarea și apoptoza cardiomiocitelor. citokine Istochnikomizbytka în insuficiența cardiacă ar putea fi "suprasolicitați"Celulele cardiomiocite sau estdannye muskulatury- periferice, dar care citokine provoca corp endotoxine de permeație CHF pacientului prin peretele intestinal edematoasă. "citokine"modelul patogeneză implică utilizarea la medicamente bolnyhHSN care blochează sinteza de TNFo sau inhibarea aktivnostFNO-o.Printre acestea din urmă, cea mai promițătoare este enterasept - un medicament, care este un fragment al unui receptor solubil pentru TNFo, prima experiență de CHF kotorogopri a dat rezultate încurajatoare. Este posibil ca acțiunea un izmehanizmov pozitiv de inhibitori ai ECA la pacienții cu HSNtakzhe este capacitatea lor de a influența sinteza de citokine.

Neurohormones și citokine în insuficiența cardiacă: un nou theoryfor bolii vechi?

Belenkov Yu.N., Ageyev F.T., Mareyev V.Yu.rezumat
practica actuală de gestionare a insuficienței cardiace cronice de pacienti cu (ICC) arată că inhibitorii ECA providea înseamnă reducerea riscului de deces doar cu 23%, în loc of100% de așteptat. Unul dintre motivele pentru o astfel de "scăzut" eficacitatea ACE inhibitorsmay fi faptul că, împreună cu neurohormonilor, proinflammatorycytokines, TNF-a, IL-1 și IL-6 joacă un rol crucial în patogeneza ofthe bolii. Mecanismul de acțiune citokine în CHF involvesa inima effect- inotrop negativ remodeling- depreciat endoteliul-dependentdilation de arterioles- si apoptoza cardiomyocytes.The exces de citokine poate proveni din îmbunătățită "suprasolicitați" cardiomyocytesor celule musculare periferice. Cu toate acestea, există dovezi că cytokineproduction pot fi provocate de endotoxine penetrante intothe corpul unui pacient cu CHF prin edematous wall.The intestinal "citokine" Modelul patogenetic sugerează posibilitatea de pacienți treatingCHF cu agenți care blochează TNFosinteză sau inhiba TNFo activity.Of din urmă TNF solubil, enteraceptoreceptorilor un fragment este cel mai promițător. Experiența timpurie ofwith de droguri în CHF a furnizat rezultate încurajatoare. Inhibitorii ECA capabilityof pentru influențarea sintezei de citokine este possibleone a mecanismelor care stau la baza efectului benefic al thesedrugs la pacientii cu CHF.

VvedenieNesmotrya toată credibilitatea teoriei sovremennoyneyrogumoralnoy că principalul motiv razvitiyasindroma insuficiență cardiacă cronică (ICC) yavlyaetsyagiperaktivatsiya renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) și simpatoadrenalovoysistem, în ultimii ani, există tot mai multe dovezi clinice care nu pot fi explicate numai prin creșterea activității neyrogormonov.Tak dacă principalul motiv și forța motrice a CHF - izbytkaneyrogormonov acest efect, blocarea acțiunilor lor (de exemplu, prin utilizarea de proprietăți de inhibare enzimă iotenzinprevraschayuschego (ACE), în teorie, ar trebui să privoditk 100% rezultat clinic pozitiv. In zhizniIAPF reale permit reducerea riscului de deces la pacienții cu ICC srednemlish 23% [1]. Un alt exemplu. După cum este cunoscut din SOLVD rezultatovissledovaniya [2], constanta 4- salvarea aplicație enalaprilau pacienții cu disfuncție ventriculară stângă (VS) si insuficienta priznakamiserdechnoy clinice a dus la o reducere a riscului de deces cu 16% vsrednem. Cu toate acestea, după cum se poate observa din figură, un vliyaniepreparata semnificativ manifestat doar în primele 18 luni de tratament, după 30 luni chegoostavshiesya curbele de supraviețuire la pacienți și grupul placebo au fost aktivnogolecheniya absolut paralele. Aceste fapte - otsutstvie100% efectul clinic al modulatorilor neurohormonali și efectul postepennoeischeznovenie de inhibitori ai ECA, după mai multe luni de tratament - mogutimet mai multe explicații. Cele mai populare dintre ele obychnosvyazyvayut următoarele [3]:
În primul rând, nici unul dintre neurohormonal existentemodulatori polnogoblokiruyuschego nu are nicio influență asupra sistemului hormonal, vozniknoveniyui implicat în progresia insuficienței cardiace;
În al doilea rând, modulatorii teryayutsvoy efect neuroumoral cu utilizarea mai mult sau mai puțin prelungite (Așa-numitul fenomen de evacuare sinteza aldosteronapri aplicarea și dezvoltarea IECA "dependenta" aplicarea beta-blocante).
Alte explicații reală a acestor fapte mozhetyavitsya, care, împreună cu rolul central al neurohormones în joc patogenezezabolevaniya încă unele altora (în special imune,) mecanisme a căror implicare în CHF și cauzele "nepolnuyukompetentnost" Teoria neurohormonal.

Figura. Investigarea SOLVD.
Curbele de mortalitate enalaprila.S placebo vgruppe si luna a 18-a curbelor de tratament "mutare"paralel.

Sistemul imunitar și sistemul imunitar pentru a HSNPrichastnost patogenezuHSN doar la prima vedere poate părea ciudat: este bine cunoscut faptul că apărarea imunitară a organismului "incendii" nu numai în infektsionnyhagressiyah, dar, de asemenea, reactioneaza la orice stres de impact, inclusiv ischemie, suprasarcină hemodinamic, intoksikatsiyui etc., adică, cu privire la aceste impacturi, care sunt cauza evoluțiilor viitoare și a insuficienței cardiace. Există mai multe sistem vzaimosvyazannyhkomponentov imunitar, care poate fi un angajament patogenezei CHF, iar cele principale - citokine proinflamatorii, molecule de adeziune, autoanticorpi, oxid nitric si endotelina-1. Vsebolshee atenție în studiile imunologice în inimăeșec recent chemokine vremyaudelyaetsya (proteine ​​vmiokarde care induc migrația monocit), precum și alte entități moleculare (neopterin, proteine ​​de șoc componente ale stresului oxidativ), procesul de formare a sindromului CHF rol kotoryhv nu sunt încă în sfârșit definite.
citokine proinflamatorii Ele sunt naiboleevazhnym și clasa de bine studiat de substanțe biologic active, care au un efect imunitar și / sau inflamatorii si avand insuficienta cardiaca otnosheniek. O descriere detaliată și detalnoeopisanie funcții ale acestor substanțe sunt reprezentate in studiu, acest jurnal vetom. Acesta poate fi amintit doar că provospalitelnymtsitokinam principale includ factorul de necroză tumorală (TNFo), Interleukina 1 (IL-1) și IL-6. cele mai multe "important" razvitiyaHSN pentru citokine - factorul de necroză tumorală TNF-a A fost deschis in ser bolnyhso tumorile maligne cât mai devreme 1975 Carswell isoavt. [4] ca substanță proteiformă cu greutate moleculară scăzută tumoare obuslovlivayuscheeraspad. Un deceniu mai târziu sa dovedit a fi etogomediatora participa la mecanismele moleculare ale cașexie, inclusiv cele cu boli de inima. Cu toate acestea, o legătură directă TNFocu sindromul de insuficiență cardiacă a fost stabilită în urmă cu doar 10 ani: în 1990, Levine și colab. [5] a arătat mai întâi chtouroven TNF-o în serul pacienților cu insuficiență tyazheloyserdechnoy (III-IV clasa funcțională NYHA) este mult mai mare decât la indivizii sănătoși: 115 + 25 U / ml vs. 9 + 3 U / mlsootvetstvenno. Mai mult decât atât, creșterea activității TNFoA fost mai pronunțat (> 39 U / ml) la pacienții cu mai multe manifestări tyazhelymiklinicheskimi de decompensare, un grad mai mare de cașexia (greutate corporală de 82% a idealului) și activitatea crescută RAAS.V studiile ulterioare au confirmat în mod repetat aproape nivelele TNF korrelyatsionnayasvyazo, IL-1b și IL-6 cu klinicheskihproyavleny severitate [6-8] și activitatea de fond bolnyhHSN neuroumoral [9, 10].
Mecanismul de realizare a hemodinamice și klinicheskogovliyaniya proinflamatorii citokinelor în inima nedostatochnostiyavlyaetsya supuse unor investigații speciale. La denochevidno prezent că acest efect este compus din cel puțin chetyrehklyuchevyh componente [11]: 1) inotrop negativ acțiunea 2) remodelarea cardiaca (cavitati de dilatare ireversibilă și gipertrofiyakardiomiotsitov (CMC) - 3) tulburări ale dilatatsiiarteriol- dependente de endoteliu 4) Procesul de amplificare CMC apoptoza și perifericheskoymuskulatury de celule.
Este logic să presupunem că citokinelor inotropnoedeystvie negative pot sta la baza astfel de caracteristici CHF gemodinamicheskihpriznakov ca debit cardiac scăzut și vnutriserdechnoedavlenie ridicată, și în combinație cu dereglarea ton perifericheskiharteriol - fie cauza de hipotensiune arterială, stadiyamserdechnoy caracteristica de eșec cu întârziere. Pierderea mecanism compensator important modul este relaxarea dependentă de endoteliu arteriolelor [12] vperifericheskoy musculatură, poate provoca apariția simptomelor de ICC takihklinicheskih ca reducerea toleranței fizicheskimnagruzkam și o scădere a forta si rezistenta scheletic muskulatury.No, probabil cel mai important pentru formarea sindromului insuficienței cardiace sunt"termen lung" Efectele citokinelor proinflamatorii proyavlyayuschiesyapostepennym distrug extracelular Infarct matrice de colagen, dilatarea ventriculară și CMC hipertrofie. date de cercetare improbabil După cum sa demonstrat modificări fenomenaremodelirovaniya cardiace care stau la baza, ireversibil [13] și naryadus accesoriu indusă de citokine a apoptozei de cardiomiocite sposobstvuyutvozniknoveniyu si progresia insuficientei cardiace si agravarea etihbolnyh prognoza. Există dovezi că vysokayakontsentratsiya formă solubilă de receptor de TNFo (pFNO-o-P) este cel mai independente de pacienti predictor neblagopriyatnogoprognoza cu ICC, superioare în precizia și spetsifichnostivse a altor markeri de prognostic, chiar și cele recunoscute, kakfraktsiya de presă, clasa funcțională de CHF și consum de încărcare maximă kislorodana (VO₂max) [14].

Insuficienta cardiaca si immunnyyotvet: acest fapt primar relație patogenice serdechnoynedostatochnosti și expresia crescută a citokinelor în nastoyascheevremya nu au nici o îndoială în ?. Principala întrebare discuție vedetsyavokrug naturii cauzale a acestei conexiuni.
Consolidarea stagnare și creșterea hipoxie a miocardului și perifericheskihtkaney insuficiență cardiacă intrinsecă, poate fi bine cauza principala a activării sistemului imunitar la o creștere a TNF-iprivodito și alte citokine pro-inflamatorii. aceasta "secvență"evenimente confirmate indirect zavisimostyuurovnya direct proporțională TNFo severitatea insuficienței cardiace: mai mare clasa funcțională CHF tembolee răspuns pronunțată a sistemului imunitar și cel mai înalt nivel de tsitokinov.I contrar, scăderea gradului de hipoxie reduce activitatea immunnogootveta [15].
Cu toate acestea, cei mai multi cercetatori atribuie citokine ekspressiiprovospalitelnyh nu este un rol subordonat, și a pus-o puțin probabil cauzele profunde ale dezvoltării și progresia insuficienței cardiace. Teoriile podtverzhdeniemetoy indirecte sunt beneficii pentru utilizarea de medicamente capabile să reducă sinteza citokinelor și a îmbunătăți astfel klinicheskoetechenie CHF. dovada directă a citokinelor lider CHF rol vpatogeneze produse în raboteBozkurt experimental clasic et al., în care perfuzia continuă a TNFoAceasta duce nu numai la o scădere a contractilității miocardice, dar, de asemenea, la șobolani ventriculare neobratimoydilatatsii [13]. Mai mult decât atât, există dovezi că moderată exprimarea TNFoîn șoarece și miocard uman, combinate cu trăsături morfologice clasice klinicheskimii cardiomiopatie decompensată (DCM), urmat de mușchi izmeneniyamiserdechnoy inflamator minim [16, 17]. Ultima subliniază independent (de inflamatie), rolul de citokine în patogeneza insuficienței cardiace, dar sursa lor este voprosob la pacienții cu insuficiență circulatorie.

Cum și de ce pacienții cu ICC citokine proinflamatorii povyshaetsyauroven? Cauza principală a sistemului imunitar CHF activare ubolnyh în absența inflamației rămâne neclară. ipoteze Suschestvuyuttri pentru a explica mecanismul de creștere și cauzează urovnyatsitokinov (și TNFoca cel care conduce) în insuficiența cardiacă.
Cel mai popular este ipoteza citokine miokardialnoyproduktsii. Este cunoscut faptul că o inimă sănătoasă nu este "produce"citokine. Cu toate acestea, studiile experimentale arată chtoKMTs capabile să producă TNFo, și numărul de "produs"citokine este direct dependentă de gradul de napryazheniyastenki miocardic ("stres diastolică") Și mai mare nivelul chemvyshe presiunii diastolice finale în ventriculul stâng [18]. Această regulă se aplică altor aktivnyhveschestv biologic, cum ar fi un factor de creștere sau proteine ​​de șoc. Ipoteză miokardialnoyproduktsii citokine explica eficacitatea terapeutică a medicamentelor care pot reduce presiunea diastolică la bolnyhHSN infarct: glicozide cardiace, diuretice, vasodilatatoare, IAPF.Odnako această ipoteză nu explică eficacitatea fondurilor kotoryes aplicate cu succes în CHF, dar nu au stres ustranyatdiastolichesky de proprietate, de exemplu, beta- adrenoblokatorov. Krometogo, este dificil să ne imaginăm că numărul singur "miocardic"citokine vor fi suficiente pentru modificările de sistem în mușchi și perifericheskihtkanyah (pierdere în greutate, scădere în greutate) Stadiile CHF caracteristică dlyapozdnih. Prin urmare, în conformitate cu o altă ipoteză vazhneyshiyistochnik citokine proinflamatorii în inima nedostatochnosti- țesuturilor periferice și musculaturii scheletice.
produse Ekstramiokardialnaya tsitokinovstimuliruetsya hipoxie tisulară și un exces de radicali liberi după leziuni și serdechnogovybrosa miocardic cădere [19, 20]. Excesul de citokine, la rândul său, oferă relaxare mehanizmendotely dependentă de vasele periferice [11] și vesche îmbunătățește în mare măsură hipoxie tisulară inarusheniyu procesele oxidative, astfel se închide odată "vicios"Încercuiește patogeneza insuficienței cardiace. Conform celei de a treia ipoteza cauza de citokine povysheniyaurovnya la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică sunt endotoxine bacteriene,din care în organism prin otechnuyustenku intestinului de penetrare. stază venoasă în intestine, miocard și căderea inevitabilă pripovrezhdenii debitului cardiac, sposobstvuetpovysheniyu permeabilitate peretelui la bacterii și / sau toxinele acestora care pătrund în fluxul sanguin și interacționează cu celulele CD14 retseptoromimmunokompetentnyh declanseaza sinteza TNFoși a altor citokine [21, 22]. Această ipoteză inițială vpervyevyskazannaya Anker și colab. [21], are multe bun exemplu dokazatelstv.Tak, sa demonstrat că monocitelor la pacienții cu ICC (!) Kakpravilo, prezintă sensibilitate îmbunătățită la lipopolizaharide, care face parte din bacteriile membranei celulare [23]. La concentrația de bolnyhHSN a endotoxinei în plasmă este mai mare a peretelui mai vyrazhenotek intestinal [22], și utilizarea de diuretice snizhaeturoven atât endotoxinei și TNF-o [22]. "Colonic" pacienți origine endotoxina HSNpodtverzhdaetsya faptul că concentrația sa în venahdostoverno hepatic mai mare decât în ​​ventriculul stâng sau venelor pulmonare [24] .Cu toate cadrul acestei ipoteze nu este endotoxinei ukladyvaetsyatot faptul că nivelurile crescute de citokine bolnyhHSN observate în stadiile incipiente ale boala când periferia yavleniyana stagnant (în intestin) nu sunt încă exprimate în [7]. Povyshenieurovnya citokine proinflamatorii, practic absente în bolnyhs insuficiență cardiacă, hipertensiune pulmonară dezvoltat pe sol, pericardită constrictivă, sau disfuncția diastolică [25].
Astfel, nici unul dintre ipoteze este otvechaetpolnostyu cu privire la toate aspectele legate de cauza si mecanismul povysheniyaurovnya citokine în insuficiența cardiacă. Probabil chtopovrezhdenie infarct cu dilatarea ulterioară a cavităților inimii și a pereților rostomnapryazheniya coroborat cu hipoxie perifericheskihtkaney inevitabilă și, astfel stagnarea intestine duce la surse majore de citokine aktivatsiivseh - CMC celulelor imunocompetente muskulaturyi scheletic. Rezultatul este nivelul kriticheskoepovyshenie al citokinelor circulante, sosudistyeeffekty cardiacă negativă, care contribuie la deteriorarea în continuare se închide miokarda.Tak patologice "citokine" cercul patogeneza serdechnoynedostatochnosti.

terapie"citokine" model de impact eficient patogeneza CHF predusmatrivaetvozmozhnost pe boala cu ajutorul unor noi clase de medicamente - inhibitori sintezaFNO-o(Vesnarinonă, pentoxifilină) sau inhibitori ai activității TNFo (Enterasept) prima klinicheskieispytaniya care a dat rezultate încurajatoare. Parțial cercetare obzoretih este prezentat într-un articol publicat in revista etomnomere.
Cu toate acestea, este important să subliniem faptul că klassicheskiesredstva și tratamentul de CHF, care includ în primul rând inhibitori ai ECA, succesul lor este în mare parte sposobnostipolozhitelno se poate cere să acționeze asupra sistemului imunitar. Prin chestinashego instituție, trebuie remarcat faptul că personalul său M.Yu.Samsonov, E.L.Nasonov au fost printre primii din lume, care în 1993 celulele nakulture monocyte au aratat IAPFkaptoprila efect imunomodulator [26]. Aceasta este o concluzie fundamental important ca pozvolyaetutverzhdat ca inhibitori ai ECA sunt capabili de a reduce nivelul de TNFo nu numai din cauza descărcării hemodinamice miokardai scăderea stresului diastolică, dar și pentru că sinteza podavleniyapreparatom de citokine proinflamatorii în CMC, același lucru în altă parte. Confirmarea a fost obținută în cercetarea ryadeklinicheskih. Deci, Liu și colab. nivelurile dostovernoesnizhenie revelate ale lui TNF-a în CHF pacienți pe fondul terapiichetyrmya diferiți inhibitori ai ECA - perindopril, benasepril, enalaprilomi fosinopril [27]. Date similare au fost obținute cu alți inhibitori ai ECA, [28], ceea ce indică faptul că acțiunea sistemului haraktereantitsitokinovogo al acestei clase de medicamente. Antitsitokinovyyeffekt IECA probabil mediată de AII sinteză a scăzut - neurohormone stimularea producerii de TNFo [29]. Astfel, inhibitori ai ECA vysokayaeffektivnost la pacienții cu ICC pot fi cauzate nu tolkomoduliruyuschim neuroumoral ci parțial protivovospalitelnymvliyaniem.
Posibilitatea de influență indirectă asupra immunnuyusistemu prin efecte asupra mecanismelor neurohumorale angiotenzinII și, în special, susținute de rezultatele studiilor cu blocante ale preparatamiklassa receptorului AT1. În Tsutamoto și soavt.primenenie Candesartan la pacientii cu insuficienta cardiaca cronica a dus la dostovernomusnizheniyu nivelurile de citokine TNFo, IL-6 și solubilă molekuladgezii ICAM-1 și VCAM-1 [30]. Printre posibilele mecanisme etogoeffekta discutate nu numai blocada receptorilor AT1 dar kompensatornayastimulyatsiya receptor CMC AT2, care poate fi expresia citokinelor otvetstvennyza.
conexiune clară cu neurohormones mediatoramivospaleniya de asemenea trasate prin exemplul catecolaminelor: expresia TNF amplificare suschestvuetdokazatelstvooprin creșterea nivelelor de noradrenalină [29]. Acest fapt mozhetsluzhit o altă explicație pentru utilizarea eficientă a tratamentului beta-adrenoblokatorovv a pacienților cu insuficiență cardiacă cronică: eliminarea excesului de supresie vliyaniyai simpatic de acțiune negativă de citokine.
Trebuie adăugat că ar fi parțial prezent, de asemenea, la anticytokine effekthotya glicozide cardiace [31], diuretice [22] antagonistovCa²⁺ [32] și chiar unele antiaritmice, în special în amiodaronă [33], adică toate terapie active CHF.

ZaklyuchenieTakim mod "citokine" Modelul patogenezane Teoria neurohormonală contrare și completează mecanismele noastre predstavleniyao de CHF. Participarea mediatorilor inflamatorii la skhemezabolevaniya dilată "cadru de intervenție terapeutică" iotkryvaet noi perspective pentru pacientii lecheniyadekompensirovannyh eficienta. Chiar și acum au discutat serios putivozdeystviya pe intestine otsterilizatsii citokine link-ul de insuficienta cardiaca folosind antibiotice pentru a sintezatsitokinov blocarea sau receptori pentru TNFo. Și este posibil ca medicamentele vor vskoreantitsitokinovye mijloace convenționale aceleași lecheniyabolnyh ICC ca glicozide cardiace sau inhibitori ai ECA.

Referințe:
1. Carg R., Yusuf S. Sinteza randomizedtrials de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, asupra morbidității mortalityand la pacienții cu insuficiență cardiacă. JAMA 1995- 273: 1450-6.
2. SOLVD investigatorilor. Efectul de supraviețuire enalaprilon la pacienții cu ejectionfraction redusă a ventriculului stâng și insuficiență cardiacă congestivă. N Engl J Med 1991- 325: 293-302.
3. A.A.Skvortsov, S.M.Chelmakina, N.I.Pozharskaya, V.Yu.Mareev. Modularea activității sistemului neyrogumoralnoyregulyatsii în insuficiența cardiacă cronică. Eng. med.zhurn. 2000- 8 (2): 87-93.
4. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L. et al.An indused-endotoxinei factor seric care determină necroza tumor.Proc Natl Acad Sci USA 1975- 72: 3666-70.
5. Levine B., Kalman J., Mayer L. și colab. Elevatedcirculating nivelurile factorului de necroză tumorală în insuficiența chronicheart severă. N Engl J Med 1990- 323: 236-41.
6. Teasta M., Yeh M., Lee P. și colab. Circulatinglevels de citokine și modulatori lor endogene in usoara pana la pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa din cauza arterydisease coronariene sau hipertensiune. J Am Coll Cardiol 1996- 28: 964-71.
7. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C.et al. nivelurile de citokine proinflamatorii la pacienții cu depressedleft ventriculară fracție de ejecție: un raport al SOLVD. JAM Coll Cardiol 1996- 27: 1201-6.
8. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. et al. Factor de necroză tumorală receptori solubili la pacienții cu variousdegrees de insuficiență cardiacă congestivă. Circulație 1995- 92: 1479-1486.
9. MacGowan G., Mann D. L., Kormos R.L. et al.Circulating interleukina-6 în inimă congestivă severă failure.Am J Cardiol 1997- 79: 1128-1131.
10. Rauchhaus M., Koloczek V., Florea V.și colab. Relația dintre factorul de necroză tumorală-a și natriureticpeptides la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică. Eur J Heart Failure1999- 1 (Suppl): 203.
11. E.L.Nasonov, M.Yu.Samsonov, Yu.N.Belenkov, D.Fuks. Imunopatologie de insuficiență cardiacă congestivă: roltsitokinov. Cardiologie 1999- 3: 66-73.
12. Vanderheyden M., Kersschot E., Paulus citokine W.Pro-inflamatorii și endoteliul-dependente vasodilatationin antebraț. Eur Heart J 1998- 19: 747-52.
13. Bozkurt B., Kribbs S.B.,Clubb, F. J. și colab. Patofiziologie factor-o concentrationsof relevantă de necroză tumorală a promova ventriculardysfunction stâng progresivă și remodelare la șobolani. Circulation 1998- 97: 1382-1391.
14. Rauchhaus M., Döhner W., Koloczek V. et al. Măsurate sunt citokine sistemic independent predictivefor mortalitatea crescută la pacienții cu cardiacă cronică failure.J Am Coll Cardiol 2000- 35 (Suppl A.): 1183.
15. Hasper D., Hummel L., Kleber F.X. et al.Systemic inflamație la pacienții cu insuficiență cardiacă. Eur HeartJ 1998- 19: 761-5.
16. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J.et al. Factor de necroză tumorală și oxid de azot inductibil synthasein cardiomiopatie dilatativă. Lancet 1996- 347: 1151-5.
17. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al.Expression și semnificația funcțională a factorreceptors necroză tumorală în miocard uman. Circulație 1995- 92: 1487-1493.
18. Kapadia S.R., H. Oral, Lee J. și colab. Hemodynamicregulation de factor de necroză tumorală-o gena si proteina expressionin feline miocardului adult. Circ Res 1997- 81: 187-95.
19. Adams V., Jiang H., Yu J. și colab. Apoptosisin miocite scheletice de pacienți cu insuficiență cardiacă cronică isassociated cu intoleranța la exercițiu. J Am Coll Cardiol 1999-1933: 959-65.
20. Keith M., Geranmayegan A., Sole M. și al.Increased stresului oxidativ la pacientii cu cardiaca congestiva failure.J Am Coll Cardiol 1998- 31: 1352-6.
21. Anker S.D., Egerer K., Volk H-D. et al.Elevated CD solubil 14 receptori și citokinele modificate în insuficiența chronicheart. Am J Cardiol 1997- 79: 1426-1430.
22. Neibauer J., Volk H-D., Kemp M. și colab. Endotoxinand activarea sistemului imunitar in insuficienta cardiaca: o cohorta prospectiv study.Lancet 1999- 353: 1838-1842.
23. Moore K., O`Garra A., de pe Wall Malefyt R.et al. Interleukina-10. Ann Rev Immunol 1993- 11: 165-71.
24. PESCHEL T., Anker S.D., Ziegenbalg K. etal. Endotoxemiei în insuficiența cardiacă congestivă: Niveluri mai înalte ale venelor inhepatic sugestive intestinale bacteriene și / sau endotoxintranslocation. Eur J Heart Failure 2000- 2 (Suppl 2): ​​P22 / 10452.
25. Gurlek A., Kilikcap M., Dandachi R. et al.Tumor necroză factor alfa în cazul insuficientei cardiace diastolice. Eur JHeart eșec 2000- 2 (Suppl 2): ​​P28 / 10381.
26. Samsonov M., Nassonov E., Werner-FelmayerG. și colab. Captopril și efectul interferonului gamma asupra monocytes.Arch Intern Med 1993- 153: 1138-1142.
27. Liu L., Zhao S-P. Modificările nivelurilor factorului de necroză circulatingtumor la pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă influențată de terapie. Intern J Cardiol 1999- 69: 77-82.
28. Fukuzawa M., Satoh J., Sagara M. și al.Angiotensin inhibitori ai enzimei de conversie a suprima producerea oftumor necroza factorului alfa in vitro și in vivo. Immunopharmacology1997- 36 (1): 49-66.
29. Koller-Strametz J., Pacher R., Fery B. etal. Circulant nivelurile de factor de necroză tumorală în insuficiență cardiacă cronică: raport cu sale receptor solubil II, interleukina-6 variabile andneurohumoral. transplant J Heart Lung 1998- 17: 356-62.
30. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. și colab. antagonist al receptorilor de tip AngiotensinII scade nivelurile plasmatice ale tumorii necrosisfactor alfa, interleukina-6, și solubil molecule de adeziune inpatients cu insuficiență cardiacă cronică. J Am Coll Cardiol 2000- 35: 714-21.
31. Matsumori A., Ono K., Nishio R. și colab. producerea de citokine Modulationof și protecție împotriva letale endotoxemiaby oubaine glicozid cardiac. Circulație 1997- 96: 1501-6.
32. Mohler E. R., Sorensen L.C., għall J.K. et al., Rolul citokinelor în mecanismul de acțiune al amlodipinei: Laudele insuficienta cardiaca proces. J Am Coll Cardiol 1997- 30: 35-41.
33. Matsumori A., Ono K., Nishio R. și colab. producția Amiodaroneinhibits a factorului de necroză tumorală alfa de mononuclearcells umane. Circulație 1997- 96: 1386-9.