Terapie-Secțiunea 6. Caracteristici suplimentare medicamente utilizate pentru a trata CHF

6.1. Totalul harakteristikaK acest grup de medicamente sunt medicamente care au studiat în mod specific în mare adresa protokolahdlya controlat problema influenței lor nu numai în clinică, dar, de asemenea, nazabolevaemost și prognosticul pacienților cu ICC. In timp ce BAB nu au tratament osnovnymisredstvami de CHF, anii '90 au fost o caute timp a „patra“ a medicamentului (plus un inhibitor al ECA, un diuretic și glicozide) pentru tratamentul HSN.I acestui loc, cu excepția Berezovsky revendicate preparate din diferite grupe de antagoniști ai receptorilor pentru ALD, ARA II blocante kaltsievyhkanalov lent, antiaritmice și altele. Viața este în mod constant vnositkorrektivy în acest grup de medicamente. În cazul în care eficiența și bezopasnostbudet lor au dovedit, ei vor fi în măsură să devină unul dintre mijloacele de bază lecheniyadekompensatsii. Această cale se face în ultimii cinci ani, antagoniști ai ALD Babi. În cazul în care studii, dimpotrivă, speranța nu este confirmată controlat rezultataminovyh de droguri intră razryadvspomogatelnyh, așa cum sa întâmplat cu dihidropiridin antagonistamigruppy de calciu (a se vedea. Secțiunea 7.1.8).
Acest grup este alimentată în mod continuu de noi medicamente, care trece cu succes studiile clinice de faza a treia ca etoproizoshlo în ultimii ani, o nouă clasă de medicamente, poluchivshihnazvanie vasopeptidase inhibitori.
Cu toate acestea, în ciuda rezultatelor promițătoare, okonchatelnayatochka în determinarea locului de medicamente care ne referim la gruppedopolnitelnyh, în tratamentul insuficienței cardiace cronice nu a dat încă.   

6.2. antagoniști ai receptorilor II kangiotenzinu6.2.1. Evasion Efectele neurohormonali ale inhibitorilor ECA.
Diferite tipuri de receptori A II
   Am vorbit mult despre rolul de dezechilibru neyrogormonalnyhsistem in dezvoltarea si progresia insuficientei cardiace. Desigur, sistemele neurohumorale un izosnovnyh, au un impact negativ al bolii și afectării organului țintă este același RAAS.Glavnym efector acest sistem în CHF este A II (ris.63).
Tabelul 13. Caracteristicile pacienților incluși în issledovanieELITE II

   După cum se poate observa din Fig. 63, izbytochnoedeystvie receptorii II pe primul tip (AP1) cauzează negativnyeizmeneniya în multe organe și sisteme, provocând organele țintă de dezvoltare neobratimyhizmeneny. Atunci când se întâmplă acest lucru progressirovanieAG, CHF, un risc crescut de infarct miocardic,accident vascular cerebral, insuficienta renala si risc crescut de deces patsientov.Pri este evident că toate principalele efecte ale A II, svazokonstriktsiey asociată, antidiureza și proliferarea celulară (țintă remodelirovaniemorganov) sunt mediate prin AP1. Fig. 63 prezintă două tipuri de efecte asupra A II. Blocada obrazovaniyaA II utilizând inhibitori ai ECA nu afectează APF- nu căi dependente (himazyi al.), Incomplet (vezi. Fig. 24). În plus, acțiunea neselektivnooslablyaetsya de A II, la toate tipurile de receptori. In efectul chisleumenshaetsya receptorilor II asupra cherezkotorye doilea tip (AP2) eventual implementat ivazodilatiruyuschie protectoare proprietăți antiproliferative ale A II, dă speranță blokadupatologicheskogo remodelare organele țintă.
În general, astăzi a evidențiat mai multe alte tipuri de retseptorovk A II, care rolul nu este pe deplin înțeles. Cele mai multe presupunerea obosnovannymvyglyadit că într-un al patrulea tip de receptori (AP₄) Efectul unor produse transportate II se descompune (angiotensinei 3-8) asupra proceselor de trombogeneză. Se lishpodtverzhdaet pluralitate de efecte fiziologice ale A II în organism.
   De cercetare a doua jumătate a anilor '90 a arătat că vliyanieIAPF pe neurohormones pot slabi când primenenii.Postepenno lor lung restaurat sinteza ALD (vezi. Fig. 58) și studiile angiotenzina.V din grupul nostru au arătat că bazale urovenA II în repaus a scăzut semnificativ aproape o treime (46do cu 32 pg / ml). Cu toate acestea, câștigul procent A II ca răspuns la proba de sarcină sfizicheskoy practic neschimbată: 53% până la 48% după tratamentul cu IECA (V.Yu.Mareev și colab., 1999).
Tabelul 14. Rezultatele inhibitorilor ECA, ARA și tratamentul kombinatsiyv de CHF (RESOLVD de cercetare, 43 săptămâni de tratament)

   Mai mult decât atât, activitatea imediat neskolkihgrupp permis cercetătorilor să descopere caracteristici funktsionirovaniyaRAAS în diferite situații clinice (T.Unger, 1997- V.Dzau, 1998). ACE În mod normal, aproximativ 75% din A II nu se formează -dependente chymase un ajutor putempri și alte enzime. Cu toate acestea, atunci când rolul HSNveduschaya aparține ACE, aparținând grupului fermentovmetaloproteaz, centrul activ al care sunt ionii tsinka.Eta situație este prezentată în Fig. 64 (panoul din stânga). Când ACE kratkovremennoyterapii (Fig. 64, panoul din mijloc) a blocat formarea ACE-zavisimyyput A II și, în consecință, efectele sale napravlennyev inclusiv vasoconstricția remodelirovanieorganov sinteză și ALD patologice. Cu toate acestea, în cazul utilizării prelungite a ACE (ani mesyatsyi) începe treptat să fie activat în nici un dependent de ACE putsinteza A II, cu recuperarea parțială a efectelor sale (Fig. 64, dreapta). Acest mecanism și poate cauza „scăpa“ părți efectele neurohumorale ale inhibitorilor ECA cu bolnyhs tratament prelungit CHF.
Fig. 63. Două căi blocada renină-angiotensină-aldosteronovoysistemy

   6.2.2. ARA II otlichayutsyaot IECA?
În ceea ce privește logica formală, în cazul în care mnogochislennyedostoinstva inhibitori ai ECA este asociat cu blocarea activității acestui sistem, de ce nu încercați să aplice medicamente pentru a se asigura că acțiunea polnyyblok A II? Prin urmare, apariția în practica clinică, medicamente care blochează selectiv AP1 la A II (prin care efectul acestui hormon osuschestvlyaetsyanegativnoe) a cauzat o aplicație largă acțiune interes.Tochka a acestui grup de medicamente pokazanana Fig. 24, p. 62 (indicată prin numărul 2) și Fig. 63. Pervympredstavitelem acest grup sa dovedit a losartan (Cozaar), apoi poyavilisi alte droguri - valsartan (Diovan), irbesartan (Aprovel) și Candesartan (Atacand).
Diferențele ARA II de către inhibitorii ECA sunt prezentate pe scurt în fig. 65.
Fără a intra în detalii, putem spune o acțiune completă selektivnuyublokadu negativă A II și part-time, inhibitori ai ECA priprimenenii non-selective. Acest ARA II avantaj incontestabil asupra ACE.
Pe de altă parte, ARA II este complet absentă nakallikrein acțiune - sistem de chinină, potențând acțiunea kotoroyopredelyaet o parte semnificativă a efectelor pozitive ale inhibitorilor ECA. Myobsuzhdali moale și foarte rațional echilibrată vliyanieIAPF pe ambele scale în alinierea neyrogormonalnyhsistem echilibru normal la pacienții cu ICC. Este dovedit faptul că bradikinina mehanizmdeystviya IECA joacă un rol important în remodelarea inimii și a vaselor de sânge (P.A.Mantorana și colab., 1990- W.Linz, B.A.Scholkens, 1992). Dar, pe de altă parte, acesta este asociat cu aceste efecte și vozniknoveniekashlya observate la 3-5% dintre pacienții tratați cu inhibitori ai ECA dlitelnoyterapii. Mai mult, aceste efecte au fost asociate drugiepobochnye și răspunsul la terapia de inhibitori ai ECA, inclusiv a funcției renale.
Caracteristica principală a APA II părea (și a fost) o siguranță ridicată și un număr redus de efecte secundare, sravnimoes placebo. Aceste medicamente sunt, practic, nu provoacă tuse și okazyvalinegativnogo efect asupra funcției renale. Dupa ce dovedesc vysokoybezopasnosti ARA II au o întrebare care de droguri poate etotklass va fi capabil să depășească inhibitorii enzimei de conversie a influența klinikui, cel mai important, prognosticul pacientilor cu insuficienta cardiaca?
   6.2.3 Studii comparative ale inhibitorilor ECA și lecheniiHSN ARB
Primul studiu care sravnivalaseffektivnost direct IECA și ARA II, a fost un protocol ELITE,care se încheie în 1997. În acest studiu, 722 pacienți starshe65 ani au comparat efectul 48 săptămâni de tratament cu ARA II losartan (Cozaar 50 mg 1 dată pe zi) și inhibitorul ACE captopril (MG3 hotei de 50 de ori pe zi). Obiectivul principal al acestui studiu a fost de tratament otsenkabezopasnosti iar incidența azotemia ca marker al agravării funktsiipochek. Conform acestui indice de droguri nu a fost diferită, t.e.pervichnaya ipoteza că ARA II (losartan) mai sigur decât inhibitorul de ACE (captopril), în ceea ce privește funcția renală în dekompensirovannyhbolnyh nu a fost confirmat. Trebuie apreciat că captoprilul a fost administrat la doze foarte mari (150 mg / d), un alosartan terapeutic secundar (50 mg / zi). Acest lucru ar putea oferi pentru neekvivalentnostdoz ARA II avantaj bezopasnostilecheniya.
Fig. 64. Izmenenieaktivnosti SRAA în tratamentul insuficienței cardiace cronice IECA

   Strict vorbind, și de cercetare vtorichnoytochke - cantitatea de decese si spitalizari din cauza razvitiyaHSN - diferente semnificative nu au fost. Cu toate acestea, analiza avantajului smerteypokazal de losartan. Riscul de deces a fost redus cu 46% (c8,7 la 4,8%), comparativ cu captopril, cu special schetumensheniya decese subite (de la 3,8 la 1,4%). fapt Nesmotryana că rezultatele acestui studiu mic (vsego49 decese) imposibil de a face concluzii definitive, ARA II losartanpokazal în sine ca fiind una dintre cele mai promitatoare medicamente in lecheniiHSN. Așa cum CBIS studiu aktivnostv a stimulat studiul rolul de blocante în tratamentul CHF, protocolul ELITE „prolozhildorogu“ o întreagă serie de studii cu ARA II în tratamentul dekompensirovannyhbolnyh.
Cel mai mare a fost un studiu international ELITEII, Continuând comparația effektivnostilecheniya ARA losartan ACE clasic cu captopril. Dvegipotezy au stat la baza:
- presupunerea că ARA losartan permite mai semnificativă decât inhibitor ACE captopril, reduce riscul de deces la pacienții, atât generale, cât și brusc, iar acesta este un avantaj de 25% -
- presupunerea că ARA losartanul este mai bine tolerat decât inhibitorul de ACE captopril, și provoacă mai puține reacții adverse.
Au fost examinate 3152 pacienți cu vârsta peste 60 de ani, cu insuficiență cardiacă cronică, a fracției de ejecție<40%, по крайней мере 3 мес не принимавших ИАПФ. Активное участиев протоколе приняли и 10 Российских центров, включивших в исследованиеболее 200 пациентов и внесших важный вклад в своевременное окончаниестоль важного международного исследования и получение важнейшихкак с практической, так и с научной точки зрения результатов.
Dublu-orb de studiu, pacienții au fost randomizați fie losartan vgruppu sau captopril. Doza țintă de losartan sostavlyala50 1 mg o dată pe zi, și captopril 50 mg de 3 ori pe zi (precum Kakva River studiu ELITE destul de succes). Durata medie de 555 de zile nablyudeniyasostavila. Principalele caracteristici ale pacienților și sunt prezentate în tabelul soputstvuyuschayaterapiya. 13.
Fig. 65. Efectele Sravnitelnayaharakteristika ACE și ARA II

• AT receptor blokazha neselectiv
• Blocarea parțială a sintezei AII
• Reducerea simultană a effektovAII de protecție (prin AT₂)
• Violarea degradarea bradikininei (creșterea sintezaprostatsiklina și NO)

   După cum se poate observa, sa examinat dostatochnotipichnaya grup de pacienți cu insuficiență cardiacă simptomatică. Poyasneniyatrebuet numai articol de pe BAB cerere de însoțire. Potrivit usloviyamprotokola stratificare a fost realizat, ceea ce a determinat că nu bolee25% dintre pacienți ar putea fi un tratament concomitent BAB. Principalul lucru este că grupul este bine echilibrată și nu diferă, inclusiv frecvența de recepție a BAB.
ELITE II Rezultatele studiului este de interes extrem de uvsego comunitatea medicală internațională și a fost întâlnirea predstavlenyna 72th NSAAS 10 noiembrie 1999 a devenit principalul oraș al sobytiem1999 în CHF și una dintre principalele cardiologie, în general.
Prin urmare, principalele obiective definite în nachaleissledovaniya, au fost obținute următoarele rezultate.
1. mortalitatea generală. In total 530 de pacienți au murit de la nih250 (15,9%) în grupul captopril și 280 (17,7%) în grupul losartana.Snizhenie riscul de deces în favoarea captopril a fost de 12%, dar nu ajunge la o diferență semnificativă statistic (p = 0,16)
2. Moartea subită plus resuscitare de succes. Vsegozaregistrirovano 257 rezultate similare. In grupul de 115 captopril (7,3%) și 142 (9,0%) în grupul tratat cu losartan. Reducerea riscului în polzukaptoprila a fost de 20% și, deși era îndoielnic (p = 0,08), nootrazhalo tendință distinctă de a beneficia de peste captopril losartan.
   3. admitere generală smertnostplyus. Și pe acest grup lecheniyakaptoprilom indicator (44,9%) nu a diferit semnificativ de losartan (46,7%). Reducerea riscului în favoarea captopril a fost de numai 6% (p = 0,21).
4. Siguranță și tolerabilitate. anulari Frecvența preparatasostavila 14,5% în tratamentul cu captopril și losartan 9,4% (p<0,01).Встречаемость кашля составила 8,6% при лечении лосартаном и 15,9%при применении каптоприла (р<0,001), хотя отмена каптоприлаиз-за упорного кашля имела место лишь у 1,2% больных.
Astfel, ipoteză despre beneficiile inhibitori ECA ARA ICCr atracție pentru a influența prognosticul pacienților cu insuficiență cardiacă cronică nu a fost confirmatăiya.Bolee care au fost semnificativ mai bune decât unele dintre indicatorii din captopril gruppelecheniya. Frecvența deceselor subite în grupul lecheniyakaptoprilom a fost de 6,4%, care a fost semnificativ mai mic decât în ​​gruppelosartana (8,2%). Reducerea riscului de moarte subită a fost de 23% în favoarea captopril, care este direct vizavi de gipotezeprotokola principal ELITE II. Nici o diferență semnificativă în progresie frecvență smerteyot de CHF, IM, accident vascular cerebral sau sosudistyhsmertey cardiovasculare au fost detectate între grupuri.
Fig. Analiza 66. subgrupelor de supraviețuire (ELITE II)

Fig. 67. Rolul reglementării metalloproteazv balanței de neurohormones în CHF

   Chiar mai interesante mortalitatea vyglyaditanaliz în diferite subgrupuri care au prezentat Naris. 66. După cum se poate observa în grupul de terapie concurentă BAB kaptoprilimel avantaj imens peste losartan. Reducerea acestui subgrup riskasmerti a ajuns la 44% în comparație cu kombinatsieylosartana și BAB. În comparație cu captopril losartan per se, fără adaos de BAB, diferența a devenit nesigure - doar 5% în favoarea captopril.
In mod similar, tratamentul concomitent cu diuretice care economisesc potasiu (Aldactone) captopril a redus semnificativ riscul de deces cu 32% în comparație cu o combinație de losartan + Aldactone. Aceste diferențe prakticheskiischezali în absența kaliysberegayuschihpreparatov atribuire suplimentar. În acest caz, beneficiul captopril nedostovernoy- diferență a fost de 5%.
Pacienții cu mai mare decât media captopril PV a avut o superioritate (reducerea riscului de deces de 29%, NS), care a dispărut la EF patsientovs sub 32% (reducerea riscului de deces 2%, nesemnificativ). În cele din urmă, printre pacienții cu insuficiență cardiacă clasa II au avut tendința de a reduce riskasmerti tratamentul cu captopril (-14%), dispar la pacienții cu clasele funcționale mai severe decompensare.
Astfel, inhibitori ai ECA și, în mod simbolic, aceasta clasa de medicamente rodonachalniketogo captopril a confirmat că acestea ostayutsyapreparatami prima linie de tratament a insuficienței cardiace cronice. Sa constatat că efectul ACE sbalansirovannoeneyrogormonalnoe mai eficient și mai util chempolnaya blocada unul dintre sistemele neurohumorale, chiar atât de puternic ca SRAA.
deși pe deplin Aceasta a confirmat ipoteza unei perenosimostiARA mai bune în comparație cu IECA în timpul tratamentului pacienților cu klinicheskivyrazhennoy decompensată.
Ea are o explicație logică. Conform studiilor efectuate de grupul nostru, doar 32% dintre pacienții cu ICC au un nivel de bază suschestvennoeuvelichenie ATM aktivatsiiRAAS un marker în CHF. In acest subgrup inhibitori ai ECA sunt eficienți la toți pacienții, dar putem presupune că este în această treime din pacienții cu ICC sunt condiții pentru vysokoreninnoyformoy egale (sau chiar mai mare) effektuARA. Restul de 2/3 pentru activitatea normală a SRAA este evident că mijloacele de selecție sunt inhibitori ai ECA, Efecte obladayuschiedopolnitelnymi (mecanism bradikinina).
6.2.4. Sunt rezultatele ELITE II înfrângerea dlyaARA și losartan, în special?
Această problemă controversată. Pentru aceia dintre medici (marea majoritate) care au crezut ARA doua linie de medicamente pentru tratamentul insuficienței cardiace (cum ar fi rea portabilității ACE), rezultatele studiului nimic neprinesli ELITE II neașteptat. Mai mult decât atât, podtverdilasgipoteza complet o tolerabilitate mai bună în comparație cu IECA. Și entuziaști tolkonemnogie, se presupune că APP va înlocui inhibitori ai ECA asupra ICC tronelecheniya pot simți frustrat. Dar ar trebui să fie formula pomnituniversalnuyu: Studii experimentale idee pozvolyayutvyskazat, studii clinice pentru a transforma această idee vgipotezu și numai randomizat, multicentric, ipoteza protocoalelor proveryayutetu si transforma-l intr-un fapt. Cu toate acestea, chiar și faptele cele mai evidente pot fi interpretate în raznomu.Tak, una dintre cele mai comune „explicații“ preimuschestvkaptoprila de losartan în ELITE II de studiu este yakobynesopostavimost doze. Pentru a spori formula de impact este utilizat, doza maximă de captopril (150 mg / zi) a fost comparat cu nachalnoyterapevticheskoy doza de losartan (50 mg / zi). Nu este vyderzhivaetkritiki.
În primul rând, aceste doze au venit de la ELITE studiu pilot, arata beneficiile losartanului peste captopril.
În al doilea rând, doza de losartan 50mg / zi sredneyterapevticheskoy fost întotdeauna luate în considerare, în special pentru pacienții cu ICC.
problemă vfevralskom În al treilea rând, în tratamentul recomandărilor CHF publicat de Jurnalul American de Cardiologie (1999) dozakaptoprila 150 mg / zi, este, de asemenea, determinată ca terapevticheskaya.Maksimalno medie recomandată utilizarea medicamentului în doze de până la 300 mg / zi.
În al patrulea rând, atunci când modificarea dozei (în direcția unei losartanului semnificative povysheniyadozirovki), este logic să se aștepte ca dispar preimuschestvolosartana peste captopril in siguranta si tolerabilitatea.
În al cincilea rând, nu știu modul în care creșterea în doze de ECA mortalitate inhibitorilor vliyaetna la pacienții cu ICC. La urma urmelor, nu sunt controlate (ATLAS, rețea) sau studii de cohorta efectuate in SUA, dozele uvelicheniesutochnoy de inhibitori ai ECA nu a fost redus semnificativ riscul de deces și numai povyshalochastotu reacții adverse.
Și, în sfârșit, al șaselea, rolul important jucat de farmakoekonomicheskiepokazateli tratamentului, iar costul de losartan, chiar vispolzovannyh în dozele de studiu ELITE II, și astfel, în neskolkoraz mai mult de captopril.
Dovezi suplimentare ale caracterului adecvat comparat dozlosartana și captopril vor fi obținute după finalizarea studiuluiOPTIMAAL. In acest studiu, captopril va nachinayas doze de 6,25 mg de 3 ori pe zi, 50 mg de 3 ori pe zi, și losartannachinaya titrat de la 12,5 mg până la 50 mg o dată pe zi.
Cu toate acestea, putem evidenția deficiențele evidente în organizarea ELITE II-studiu de planificare, ceea ce a făcut rezultate vosprinimatego ca un eșec.
1. Preluarea neadecvată a superiorității losartan peste kaptoprilomna 25%. Mult fi mai rezonabil presupune că ekvivalentnostARA II în raport cu inhibitori ai ECA. În acest caz, absența dostovernyhizmeneny în obiective predefinite ar putea traktovatsyakak aproape aceeași eficiență a celor două clase de medicamente. Priochevidno o mai bună tolerabilitate ARA II se pot califica Náměstí de lângă inhibitori ai ECA.
2. Studiul a inclus mai mult de 20% dintre pacienții cu legkoyHSN, deoarece acestea nu iau diuretice. Numele acestor subgrupuri eficiente a fost captopril. Pe de o parte, acest lucru confirmă rolul important în aplicarea tratamentului preventiv IAPFdlya etapele inițiale ale CHF, altele - mai multe iskazhaetrezultaty. În studiul de pacienți cu diferența vyrazhennoyHSN clinică între losartan și captopril, ar putea fi eschemenshe.
3. Este dificil de a compara eficacitatea, profilul vliyayuschihna neurohormonală în prezența altor medicamente spohozhim mecanism de acțiune. Cu toate că informațiile primite lishniyraz subliniază beneficia de combinația de inhibitor al ECA și blocante în tratamentul ICC, compararea eficiența reală a captopril și okazyvaetsyasmazannym losartan.
În ciuda acestor neajunsuri, o analiză obiectivă a rezultatovissledovaniya ELITE II, putem afirma, că, până în 2000 g.ARA II rang de droguri a doua linie în tratamentul CHF. Priplohoy tolerabilitatea IECA și dezvoltarea reacțiilor adverse la lecheniyuoni ARA poate fi înlocuit II.
   6.2.5. Este posibil să sochetannoeprimenenie IECA și ARA în tratamentul insuficienței cardiace cronice?După finalizarea issledovaniyaELITE II ipoteze cu privire la fezabilitatea sistemelor complete de blocada razlichnyhneyrogormonalnyh nu a fost discreditat. În consecință yasnolish că ARA, blocarea acțiunii A II la AP1, mai puțin eficace decât inhibitorii ECA pentru a influenta clinica si prognosticul pacientilor cu CHF. Inymislovami, blocarea completă a unuia dintre patogeneza insuficienței cardiace, dazhetakogo importante ca SRAA, nu este un panaceu. La aceeași întrebare vremyaaktualen despre utilizarea combinată a inhibitorilor ECA, care ocherednoyraz dovedit a fi eficiente, cu medicamente care afectează drugiegormony. Două dintre aceste combinații au dovedit eficace este combinația dintre IECA cu doze mici de inhibitor al ECA și dozamialdaktona scăzut BAB. Problema aplicării combinației de IECA cu aktivnoizuchaetsya ARA.
Primul studiu de acest fel este un protocol RESOLVD, care a inclus 769 de pacienți. Studiul a fost zakonchenodosrochno dar toți pacienții au fost tratați timp de cel puțin 43 de săptămâni (aproximativ 10 luni) .În eficacitatea sa a fost verificata enalapril (20 mg / zi), trei doze de sravneniis candesartan (4, 8, 16 mg / zi) și o combinație a fiecăreia dintre cele trei enalaprilas dozele de candesartan. Pentru analiza au grupa sformirovany3 - enalapril (n = 109), candesartan (toate dozele împreună, n = 328) și combinația (de asemenea, de-a lungul toate dozele, n = 332). Osnovnoyzadachey a fost de a investiga efectul acestei terapii asupra neurohormonilor și remodelirovanieserdtsa. Estimările morbidității (spitalizare) și studii de mortalitate vzadachu nu au fost incluse din cauza numărului mic de pacienți. Kontrolnyeissledovaniya a avut loc la 17 și
Săptămâna 43rd (R.McKelvie și colab., 1999). Rezultatele prezentate în tabelul. 14.
După cum se poate observa, combinația de medicamente remodelirovaniyaLZh incetineste rata volumelor LV și creșterea sistolei (KSOI) și diastole (KDOI) versus enalapril și candesartan singur. Nesmotryana prevenirea dilatarea în continuare a inimii, schimba tratamentul combinat priprimenenii PV nu diferă de monoterapie.
Diferențele în gradul de reducere a natriyureticheskogopeptida cerebrale (BNP), în favoarea unei combinații de medicamente, în comparație cu monoterapieyenalaprilom sau Candesartan nu erau fiabile. Hotyamozhno remarcat faptul că scăderea nivelului de BNP, deși valoarea absolută neznachitelnoepo a fost semnificativă numai în grupul kombinirovannogolecheniya.
Simultan cu săptămâna a 17, a existat o scădere treptată diferență semnificativă a nivelului de ALD, care, cu toate acestea,El a dispărut săptămâna 43 de observație. Acest lucru poate fi explicat prin efectul „scăpa“ de control IECA, ARA, și combinații ale acestora peste sintezomALD, așa cum se arată în Fig. 59 (a se vedea. Secțiunea 5.3.3).
Cu toate acestea, în ciuda proceselor blocada remodelirovaniyai, deși modest, neurohormones blocada, creșterea mortalității au fost înregistrate în grupul kombinirovannogolecheniya sravneniis candesartan și enalapril, și în special cu spitalizări uvelicheniechisla in grupul combinației în comparație cu un inhibitor ECA. Etoprivelo pentru finalizarea timpurie a protocolului, deși nesigure izmeneniyabyli și numărul total de puncte finale dure (4 / grup 109smertey enalapril decese 20/328 28/332 kandesartanai decese de grup în grupul combinație) a fost insuficientă pentru sereznyhvyvodov. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că cele mai bune rezultate pentru remodelarea blokirovaniyuprotsessov LV și cea mai mică mortalitate creștere a morbidității observată la o doză zilnică mg kandesartana4. Astfel, nu putem exclude posibilitatea uspeshnogosochetaniya inhibitori ai ECA cu ARA doze mici pentru tratamentul pacientilor cu insuficienta cardiaca, cu toate că această problemă necesită clarificare.
Primul studiu clinic de acest gen a fost Val-Heft, finalizat în noiembrie 2000. Acesta este un studiu major kontroliruemoemnogotsentrovoe a inclus mai mult de 5000 de pacienti cu vyrazhennoyHSN, marea lor majoritate (92,6%) au fost tratamentul nadlitelnom inhibitorilor ECA. În plus, 85,8% dintre pacienți lechilisdiuretikami, 67,3% - 35,3% și glicozide - BAB. Randomizirovannopatsienty preparat valsartan ARA (începând cu 40 mg de 2 ori pe zi, crescând treptat până la 160 mg de 2 ori pe zi).
Rezultate Val-Heft au fost în mod oficial pozitive hotyas punctul de vedere al unei analize aprofundate nu este lipsită de orice ambiguitate. Cu onehand, combinația de valsartan cu IECA ARA nu a reduce riscul de deces, pe obiectivul final parte, 13,3% risc umenshalsyana combinat (deces spitalizare + + + succes au nevoie de resuscitare pentru CHF terapie intravenoasă) a fost .Stoit reducerea riscului de spitalizare cu 27% la IAPFdobavlyat la 160 mg de valsartan? Din punct de vedere medical - desigur, este în valoare, este dependent financiar costul de droguri și gospitalizatsiyv fiecare țară. În centrele rusești diovanadazhe scop în doze de 80 mg / zi, care este doar jumătate rekomendovannoyv Val-Heft doza costisitoare, deoarece economiile in spitalizari predotvraschenii46 la 1000 pacienți tratați în cadrul unui boleechem an de 2 ori mai mică decât costul de ARA II tratament suplimentar.
Se remarcă faptul că utilizarea combinată a ACE II reacții adverse iara (amețeli, scăderea tensiunii arteriale și o creștere a creatininei) care au necesitat întreruperea tratamentului au apărut semnificativ mai frecvent (9,9%) decât atunci când se utilizează anumiți inhibitori ai ECA (7,2%).
Acesta a confirmat faptul impactului negativ asupra prognosticului kombinatsiiIAPF + ARA II + BAB. Aparent, „plin“ blocadei neyrogormonalnyhsistem la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică, de asemenea, are limitele sale.
Dintre pacienții care nu au fost tratați cu inhibitori ai ECA (367), și valsartansravnivalsya cu placebo, a redus riscul de morbiditate și smertnostisostavlyalo 44,5%.
Astfel, studiul confirma Val-Heft effektivnostARA II în tratamentul CHF. Combinația acestor medicamente cu IECA privoditk reducerea suplimentară a morbidității și îmbunătățește boala klinicheskoetechenie și reduce pacienții cu FC CHF. Deși nu este încă loc vsevoprosy ARA II în tratamentul răspunsurilor decompensării poluchilisvoi cardiace.
În plus, în prezent în curs de două majore de cercetare este VALIANT c o combinație de valsartan și captopril la pacienții perenesshihOIM și CHARM cu o combinație de inhibitori ai ECA candesartan și la pacienții cu ICC lyuboyetiologii. După finalizarea lor, vom primi răspunsuri la multe întrebări interesuyuschienas astăzi.
   6.2.6. Aspecte practice în utilizarea ARA în CHF
Trebuie subliniat faptul că în timp ce toate ARA II oficial zaregistrirovanydlya tratamentul hipertensiunii arteriale. Prin urmare, în franci elvețieni ar trebui să fie numit Numai prineperenosimosti IECA. Deși în multe țări, aceste preparatyprimenyayutsya paralel cu un inhibitor ACE, un punct de sprijin convingător astfel taktikis de vedere „dovezi de Medicină“ nr.
Valoarea principală a ARA II - este abilitatea de a provoca reacții minimumpobochnyh și îmbunătățirea calității vieții pacienților. În spetsialnyhissledovaniyah, în special, sa demonstrat că două din clasa predstavitelyaetogo (= diovan valsartan și losartan = Cozaar) unlikefrom toate celelalte medicamente eficiente pentru tratamentul hipertensiunii poate uluchshatpotentsiyu, ceea ce este foarte important pentru pacientii cu CHF.
Tuse atunci când se utilizează această clasă de medicamente nu este o deteriorare a funcției renale vstrechaetsyai este foarte rară. Pentru unii din clasa predstaviteleyetogo chiar a demonstrat capacitatea de a imbunatati funktsiyupochek la pacienții cu hipertensiune arterială. Cu toate acestea, trebuie amintit chtopri CHF APA poate reduce tensiunea arterială, precum inhibitori ai ECA, care necesită spetsialnogokontrolya. Prin urmare, de pornire (testul) doza ARA trebuie să fie un tratament umensheny.Printsip este aceeași ca și pentru inhibitorii ECA, - începând cu doze mici spostepennym naștere optime. Am fost norocosi sa rabotatso toate cele patru ARA înregistrate, și vom da rekomendatsiipo utilizarea lor în practica tratamentul insuficienței cardiace cronice, în ordinea cunoașterii:
Losartan (Cozaar) disponibil în tablete de 12,5 mg I50. Desemnat o dată pe zi. Doza inițială de 12,5 mgmozhet crescută treptat până la 25 mg / zi și apoi la 50 mg / doză sut.Povyshenie gradată (nu mai mult de 1 dată pe săptămână) la kontroleza AD. Eficacitatea și siguranța doztrebuet clarificare mai mare. Preparat combinat care conține 50 mglosartana și 12,5 mg hidroclorotiazidă este numit gizaar. Bolshepodhodit pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, deși pot fi utilizate și etapele de CHF egalează.
Valsartanul (Diovan) Este disponibil sub formă de comprimate de 80 și 160mg. Doza inițială de 20 mg (1/4 comprimat). Terapeutice mg doza80 / zi (1/2 comprimat de două ori pe zi). Când neobhodimostidoza poate fi crescută la 160 mg / zi, cu o doză de două ori gradată primenenii.Povyshenie (nu mai mult de 1 ori pe săptămână), prikontrole pentru AD. Dubla Diovan regim de dozare în CHF svyazans moderată timp de înjumătățire a corpului (9 ore) și popytkamiminimizirovat posibila dezvoltare a hipotensiunii arteriale. eficiență Bezopasnostbolee și doze mari (160 mg de 2 ori pe zi) în protokoleVALIANT investigate. O cerere promițătoare și poate fi co-kombinirovannogopreparata diovan conținând un comprimat de 80 mg diovanai 12,5 mg hidroclorotiazidă.
 Candesartan (Atacand)disponibil în comprimate de 4, 8 și 16 mg. Doza inițială de HSN2 mg, maximum 16 mg. Desemnat o dată pe zi. Povysheniedozirovok treptat (nu mai mult de 1 dată pe săptămână) sub controlul Zaad. Este folosit 1 dată pe zi.
Irbesartan (Aprovel) disponibil în tablete de 300 mg și 75.150. Doza inițială de 37,5 mg poate fi povyshenado gradat de 150 mg. Creșterea treptată a dozei (nu mai mult de 1 dată pe săptămână), în controlul tensiunii arteriale. Desemnat o dată pe zi.

   Reflecția controversată otnosheniyak relativ nouă metodă de tratament a CHF - utilizarea ARA - mynashli în rezultatul studiului HF IMBUNATATIREA rus, kotoroemy discuta în fiecare capitol. Nici unul dintre medici din mediul rural, uchastvovavshihv de studiu și nu vor fi utilizate în tratamentul APA HSN.Sredi medicii de ingrijire medicala primara urban ar lua în considerare podobnuyuvozmozhnost 6,1% din medici. Cu toate acestea, analiza klinicheskoypraktiki reale a arătat că APP au fost numiți cu 0,4% dintre pacienții cu ICC. Desigur, nu ultimul rol în acest joc și costul foarte ridicat al etihlekarstv.
Finalizarea noilor studii cu ARA (OPTIMAAL c losartan, valsartan cu VALIANT și CHARM c candesartan), inclusiv okolo25 000 de pacienți vor clarifica poziția reală a ARA în tratamentul insuficienței cardiace și poate crește interesul medicilor acestui grup de medicamente. 6.3. Inhibitorii Vasopeptidase - o nouă clasă de neyrogormonalnyhmodulyatorov în tratamentul insuficienței cardiace cronice
Având în vedere faptul că începutul secolului ideii de neyrogumoralnogobalansa normalizare în tratamentul insuficienței cardiace nu este pusă la îndoială, există o căutare și neurohormonali klinicheskieispytaniya noi modulatori. Un sistem de vazhnyhkomponentov regulament neurohormonal în peptide natriuretice CHF yavlyaetsyasistema (NP), la fiziologicheskoyroli sale opuse în mare parte SRAA (J.A.Grantham și J.C.Burnett, 1997).
Familia NP având structură chimică similară și fiziologicheskieeffekty, reprezentată de trei hormoni - atriale (ANP), creier (BNP) si terminale TS- (CNS).   
Prima peptidă, așa cum sugerează și numele, sunt sintetizate în principal de miocard atrial, al doilea - în ventriculii CMC și CNS shirokopredstavlen în multe organe și este sintetizat în principal în endoteliisosudov. După cum se poate observa din Fig. 67, efectele fiziologice ale PN protivopolozhnydeystviyu SRAA:
- vasodilatație și netede musculare proliferarea blocadă recipiente kletokperifericheskih pentru SNC;
- tulburări de remodelare cardiacă (TNG + MNP);
- excreției de sodiu, diureza, inhibarea (fracția renale NP, urodilatin dublate);
- Activitatea de inhibare a SRAA (ALD sinteza blocării) -
- CAC activitate redusă (blocarea sintezei ON).
Este foarte important ca activarea sistemului este însoțit de NP podavleniemdeyatelnosti diferite componente ale SRAA. De exemplu, de la Desenați o diagramă. 59 p. 170 clar că creșterea activității PNP poate blokirovatizbytochny sinteza ALD. Relații similare între ALD și PNPbyli studiat în detaliu angajații A.A.Skvortsovym grupului nostru (1991).
S-a arătat că sistemul NP este activat, deoarece etapele samyhrannih CHF, înainte de SAS și SRA. În prezent, dazhepredlozheno măsurăm nivelul de BNP în plasmă ca marker, otrazhayuschegopoyavlenie stadii incipiente de insuficienta cardiaca. Sistemul Fiziologic NP protivopolozhnaRAAS cu care este în dependență inițială normală și CHF legate de obratnoykorrelyatsionnoy. Cu toate acestea, cu progresia CHF dovolnobystro (deja la trecerea de la II la III CHF FC) are loc „epuizare“ capabilități de protecție NP. Corelarea cu komponentamiRAAS (ALD) dispare, iar apoi devine pozitiv. Cu alte cuvinte, rolul protector al NP dispare treptat, odată cu progresia CHF.
Considerând că scopul tratamentului insuficienței cardiace este de a restabili balansarazlichnyh mecanismul de acțiune al sistemelor neurohormonali, dlyaetogo poate oferi nu numai suprimarea activității vasoconstrictoare, sisteme diuretic și proliferative, inclusiv SRAA, dar iusilenie rolul de neurohormones efect opus în chastnostisistemy NP.
La început a fost gândit să utilizeze principalele medicamente vkachestve direcție NP pentru tratamentul CHF. Cu toate acestea, aceste preparatyprimenyalis numai intravenos, a avut o durata scurta de actiune vasodilatator si efect diureticheskiyi dispare după câteva zile infuziy.Hotya în experiment folosind un curs lung de infuzie de NP udavalosdostigat vasodilatator puternic, diuretic și antiproliferativnogodeystviya, care a fost însoțită de o îmbunătățire a funcționării organelor țintă.
În prima jumătate a anilor '90 a fost definit enzima poluchivshiynazvanie neyroendopeptidazy (NEP), responsabil pentru degradatsiyuNP (Fig. 67). Sa făcut o încercare de a bloca activitatea etogofermenta și prin perturbarea degradarea NP ajunge la klinicheskogouluchsheniya și de a suspenda organele de remodelare CHF misheneypri. Cu toate acestea, studiile clinice nu au confirmat acțiunea primului NEP candoxatril blocant vyrazhennogopolozhitelnogo. Vomnogom nici un efect a fost cauzat de giperaktivatsieyRAAS paralele.
În cele din urmă, în a doua jumătate a anilor '90 sa constatat chtoferment NEP (precum ACE) se referă la o clasă de tsinkosoderzhaschihmetaloproteaz. Blocarea simultană a NEP și ACE poate fi în terapia CHF novymnapravleniem. După cum se poate observa din Fig. 67, cu usilivayutsyavazodilatiruyuschie, diuretic și tulburările anti-proliferative prin svoystvaza BK și NP degradarea sistemului. În plus, vasoconstrictor oslablyaetsyapatologicheskoe și proliferativnoedeystvie antidiuretic ca SRAA, si SAS. Un rol complementar important în efecte polozhitelnyhantiremodeliruyuschih în încălcarea degradării BK și NP igraetusilenie de NO și prostanoids vasodilatatori (PGI2).
Perspectiva blocării simultane a NEP și ACE predstavlyalasvesma atractive și substanțe de căutare realizată direcționate capabile să blocheze activitatea ambelor preparare simultan fermentov.Pervym având aproximativ egal bloc sposobnostyuodnovremenno ACE (constanta de inhibare de 6,0 nM) și NEP (constantă de inhibare a 8,9 nM) am devenit omopatrilat, vozglavivshiytsely o nouă clasă de medicamente, cunoscut sub numele de ingibitorovvazopeptidaz (IVP).
In omopatrilata lor smysluprimenenie fiziologic - este ideea de tratament, plus un inhibitor al ECA. Cu toate acestea vetom caz, în locul componentelor suplimentare suprima SRAA (ca în cazul adăugării ARA II sau la Aldactone ACE) raschetdelaetsya la stimulare efecte opuse sistemului NPI în afară de utilizarea unui singur medicament. Dlitelnyyperiod suficient de înjumătățire (11-14 h) permite să se aplice medicamentul o dată pe zi, iar excreția de rinichi doar 70% o folosesc dazhepri disfuncție renală moderată.
Deja în primele studii au confirmat capacitatea de omopatrilatapolozhitelno afectează hemodinamica și creșterea diurezei. Zatemv studii experimentale au aratat ca omopatrilatsuschestvenno incetineste remodelarea cardiaca si dilatatsiyuLZh (S.Thomas et al., 1997). În final, siriyskihhomyachkov studiu cu cardiomiopatie ereditare și progresivă HSNbyla au dovedit o eficiență ridicată a IVP omopatrilata în sravneniis captopril inhibitor ACE. Captopril extins eksperimentalnyhzhivotnyh viață de la 146 la 221 de zile (23%), iar omopatrilat un alt 44% (până la 290 de zile), comparativ cu inhibitorii ECA (NCTrippodo și colab., 1998) descoperiri .Aceste ar putea indica o blocada effektivnostiodnovremennoy mult mai mare a SRAA și NEP pentru a imbunatati prognoza de CHF in terapiile conventionale sravneniis, inclusiv inhibitori ai ECA, chiar.
Chiar mai interesant au fost rezultatele unui studiu comparativ al omopatrilata slepogorandomizirovannogo dublu (40 mg 1 dată pe zi) și lisinopril (20 mg 1 dată pe zi) în bolnyhs CHF, denumit IMPRESS. ameliorare clinică semnificativă a fost zafiksirovanou 45% dintre pacienții care au primit omopatrilat, iar 32% tratați cu lisinopril (p<0,05). Наряду с большим клиническим эффектом больные в группелечения омопатрилатом имели достоверно меньшую частоту конечныхточек (смертность+госпитализации из-за обострения ХСН+ прекращениетерапии из-за обострения ХСН) – 16 против 29 в группе лизиноприла(p<0,04). Снижение риска составило 24%, и это не по сравнениюс плацебо, а с наиболее эффективным препаратом для лечения ХСНлизиноприлом. Общее число обострений ХСН составило 13,1% в группеомопатрилата и 20,8% в группе лизиноприла. Также омопатрилат достовернопревосходил лизиноприл по влиянию на функцию почек: повышениеуровня мочевины вдвое отмечено лишь у 2,5% больных на омопатрилатеи у 6,8% на лизиноприле. Общее число больных, имевших какие-нибудьпобочные реакции при терапии омопатрилатом и лизиноприлом, составило17 и 23,2% соответственно. Частота кашля была одинаковой в обеихподгруппах больных. У 3% больных, получавших омопатрилат, отмеченопокраснение лица, чувство жара и приливов, интенсивность которыхсо временем снижалась.
Mai târziu, în primăvara anului 2000, a fost efectuat o meta-analiza a două sravnitelnyhissledovany IVP omopatrilata și inhibitor al ECA lisinopril la pacienții cu observațiile HSN.Chislo efectuate în 1262, durata tratamentului este de 1 an. Ivnov a confirmat avantaj omopatrilata. riskasmerti redusă sau spitalizare pentru agravarea CHF primeneniiomopatrilata avansat la 28% mai mică decât în ​​tratamentul ACE-lisinopril (p = 0,03).
Numărul de reacții adverse grave la grupurile de tratament lizinoprilomi omopatrilatom nu diferă în mod semnificativ. Acest lucru se aplică și în takogonepriyatnogo efect secundar ca angioedem. Odnakoanaliz toate omopatrilatu a arătat că printre sluchaevangionevroticheskogo edem bază de date la 4 pacienți din rasa neagră, el a fost nastolkovyrazhen care a solicitat o intubare și ventilyatsiilegkih. Prin urmare, în ciuda perspectiva unei noi terapii CHF napravleniyav (și AG), este in prezent se desfasoara o serie de studii menite să dovedească (sau infirma?) Eficiența și bezopasnostpervogo IVP omopatrilata. La pacienții cu insuficiență cardiacă este realizată enalapril sravnitelnoeissledovanie, numit OVETRTURE, sugerând un studiu de mai mult de 2.200 patsientov.Krome a studiului propus OCTAVE 25 000 de pacienți cu hipertensiune arterială, cel puțin 3.000 de kotoryhdolzhny aparțin rasei negre. Scopul cercetării - podtverditeffektivnost și, cel mai important, siguranta tratamentului omopatrilatom.Krome, medicamentul este studiat în hipertensiunea izolată (OPERA) Si boala coronariana, care apar cu crize de angină.
  Așa cum am spus în mod repetat, în această epocă a „dovezi medicale“ numai practica studii multicentrice ca rezultatovkrupnyh poate fi un criteriu istiny.Poetomu numai rezultatele studiilor menționate anterior, se va clarifica situația cu TTI și va răspunde la întrebarea dacă praktikuyuschievrachi primi o nouă clasă de modulatori neurohormonali eficiente dlyalecheniya CHF.