Onkologiya-

VM Moiseenko

Institutul Oncologic. prof. NN Petrov, St. Petersburg

sursa RosOncoWeb.Ru

In ciuda progreselor semnificative in oncologie clinica in posledniegody pentru retinute chirurgical un rol de lider în cancerul de colon lecheniibolnyh.

În Europa de Vest, de exemplu, în legătură cu comportamentul activ al programmskrininga aproximativ 75% dintre pacienții cu cancer de colon au tumori care pot fi indepartate chirurgical. Cu toate acestea, ca și supravegherea pokazyvayutrezultaty, chiar și în acest caz, cel puțin 50% din nihpogibayut de metastaze la distanță și mai mult. Aceasta înseamnă că, la momentul detectării tumorii primare (chiar și într-un stadiu incipient) la multi pacienti cu celule de cancer metastatic proces davnonachalsya, și există deja micrometastases îndepărtate. dalekone recente pot fi întotdeauna detectate prin cele mai moderne metode de diagnostic.

Teoretic, există posibilitatea de a metastazelor la nachalomangiogeneza în tumora, adică atunci când ajunge diametre1 mm. Timing manifestare clinică a bolii metastatice (așa-numita iliprodolzhitelnost perioadă de recidivă liberă, estvremeni tratament primar la manifestarea clinică a metastazelor) depind de o serie de caracteristici biologice ale tumorii, incluzând metastaza prag chisleot și rata de creștere. Acest lucru înseamnă cazul chtov de un început târziu și încetini creșterea perioadei metastazovbezretsidivny metastatic va fi mai mare decât în ​​cazul difuzării precoce a creșterii rapide.

Ridicată probabilitatea prezenței metastazelor la distanță în multe cancerul de colon bolnyhpervichnym ne permite să tragem concluzia că boala este o vesmachasto sistemică de hirurgicheskogolecheniya timp. Aceasta presupune o concluzie practică importantă: adekvatnogolecheniya pentru această categorie de pacienți nu este suficient de interventie performanta tolkooperativnogo. Necesita un tratament suplimentar sistemic (medicament) adjuvant.

Terapia adjuvantă - o terapie care se desfășoară după radikalnoyoperatsii și are ca scop distrugerea mikrometastazovs îndepărtate pentru a crește fără progresia bolii și supraviețuirea generală a pacienților.

Observarea pacientilor cu cancer de colon indica timpul de chirurgie Chthon difuzare proiskhoditdaleko nu întotdeauna. În acest sens, se pune întrebarea în mod natural, unul dintre pacienți la momentul tratamentului inițial sunt deja otdalennyemikrometastazy?

Din păcate, semnele absolute ale mikrometastazovneizvestny la distanță. Pentru caracteristici probabilistice includ:

metastaze în ganglionii limfatici regionali (N +) -
caracteristici morfologice adverse ale tumorii primare (grad scăzut, invazia vaselor sanguine it.d.) -
conținut peste valorile normale rakovoembrionalnogoantigena (CEA sau CEA) în ser după 4 săptămâni după intervenția chirurgicală.
De-a lungul ultimilor 40 de ani, cel mai eficient tsitostaticheskimpreparatom este 5-fluorouracil în cancerul de colon. Ca efect antitumoral osnoveego este procesul deleniyakletki inhibiția prin blocarea sintezei ADN-ului datorită inhibării aktivnostifermenta timidilat sintetazei și formarea structural nesovershennoyRNK datorită fluorouracil introducerea în structura sa.

Cu toate acestea, rezultatele de 5-fluorouracil în mono-nelzyaschitat satisfăcătoare.

Primul punct de cotitură în dezvoltarea terapiei adjuvant este de a identifica rakaobodochnoy intestin modulatorii biochimice aktivnosti5-fluorouracil (leucovorin sau acid folinic), care îmbunătățesc activitatea citostatică obladayutsposobnostyu. Mecanismul usileniyatsitotoksicheskogo efect al 5-fluorouracil este capacitatea folinievoykisloty de a opera în diferite stadii ale metabolismului pirimidinelor, și, mai presus de toate, capacitatea de a potența activitatea enzimei antimetabolitaugnetat sintetazei timidilat.

Al doilea punct cheie al tratamentului adjuvant al cancerului obodochnoykishki este introducerea de elemente de bioterapie - monoklonalnyhantitel și vaccinuri autologe.

Ca și în cazul tumorilor de la alte site-uri, tratamentul effektivnostiadyuvantnogo studiu al cancerului de colon efectuat in randul pacientilor cu risc ridicat de recurenta a bolii (III sau stadiul Duke`sC).

Să ne insista asupra celor mai importante studii. In primul studiu ocheredeto C.Moertel și colab. (1990), care are ca rezultat U.S. combinație pozvolilirekomendovat "5-Fluorouracil + levamisol (dekaris)"ca un standard pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu metastaze regionale rakomobodochnoy colon. În acest issledovaniebyli a inclus 929 de pacienți care au fost randomizați razdelenyna trei grupe: Grupa I a fost administrat după o intervenție chirurgicală levamisol din lotul II - "5-Fluorouracil + levamisol" și grupa III (de control), pacienții au fost observate fără tratament adjuvant. ratele de supravietuire Prianalize si combinatie de frecventa recidivei"5-Fluorouracil + levamisol" A fost levamisol semnificativ effektivneemonoterapii sau urmărire (tabelul 1).

Tabelul 1.
Un studiu clinic randomizat pacienți cu cancer de colon studiu adyuvantnogolecheniya controlate (Moertel C. și colab., 1990).

	control	levamisol	5FU + Levamisol
numărul de pacienți	315	310	304
recidive	49%	48%	34% *
supraviețuire	58%	57%	71% **

* - p = 0,0001- ** - p = 0,0064
schemă "5-Fluorouracil + levamisol" este standard în Statele Unite pentru pacientii cu cancer de colon cu metastazamii regională include:

5-fluorouracil 450 mg / m2 / zi. intravenos pentru posle28 5 zile interval medicament fluorescent este administrat într-o doză de 450 mg / m2 pe săptămână pentru 11 luni-
levamisol (dekaris) au primit 150 mg / zi. 3 dneykazhdye la 2 săptămâni pentru 12 luni.
Mecanismul exact de acțiune al levamisol în această schemă nu este cunoscută, se presupune, așa-numitul "imunomodulatoare"efectul medicamentului.

In Europa de Vest și SUA, împreună cu aspectul anterior standard, cu tratamentul adjuvant al pacienților cu cancer de colon ispolzuetsyakombinatsiya 5-fluorouracil și acid folinic (leucovorin). Vtablitse 3 prezintă rezultatele unei issledovaniys randomizate, folosind 5-fluorouracil, în combinație cu acid levamisol ilifolinievoy. Problema utilizării unei doze mici de acid folinic vysokihi preferat rămâne deschis (MichaelM., Zalcberg J., 2000).

Practic, convenabil și este considerat schema de mai puțin toxice "5-fluorouracil + nizkiedozy acid folinic":

acid folinic (leucovorin) 20 mg / m2 intravenos 1 la 5den-
5-fluorouracil 425 mg / m2 intravenos zi 1 la 5 se introduce struynosrazu după acid folinic. a avut loc, de obicei, adyuvantnoyterapii 5 cicluri cu un interval de 4 săptămâni.
Un dezavantaj serios al combinației de 5-fluorouracil și kislotyyavlyaetsya folinic toxicitate relativ ridicată, în principal gastrointestinal gematologicheskayai (Tabelul 2). După cum arată tabelul, la 1 / 3bolnyh dezvoltă leucopeniei profundă? - și-a exprimat diareyai 1/5 - stomatită severă.

Tabelul 2.
Incidența reacțiilor adverse toxice III și IV v. la himioterapii5-fluorouracil și acid folinic (leucovorin).

Reacțiile adverse III-IV art.	% Dintre pacienți
leucopenia (<2000)	29
trombocitopenie (<50.000)	3
vărsături	8
diaree **	18
stomatită **	24

Până de curând se credea că combinația dintre slevamizolom 5-fluorouracil și 5-fluorouracil cu acid folinic a blizkuyueffektivnost (Wolmarc N. și colab., 1996) (tabelul 3). Cu toate acestea se arată că nedavnobylo 12 luni de tratament cu o combinație de"5-Fluorouracil + levamisol" mai puțin eficient decât 6 mesyatsevterapii 5-fluorouracil și acid folinic cu doze mari (FigueredA. et al., 1997). De asemenea, combinațiile de susținători "5-fluorouracil + folinievayakislota" cred că 6 luni de tratament mai dlyabolnyh acceptabil și mai ușor pentru sistemul de sănătate decât anul terapia techenie1. În același timp, ei recunosc faptul că la pacienții mai în vârstă și cei care suferă de boli concomitente severe, da predpochteniesleduet o combinatie de 5-fluorouracil cu levamisol. Astfel, în prezent, în recomandările pentru tratamentul cancerului de adjuvant obodochnoykishki indicat ambele regimuri de tratament.

Tabelul 3.
Eficacitatea regimurilor de chimioterapie folosind adjuvant"5-Fluorouracil + levamisol" și "5-fluorouracil + folinievayakislota".

5FU + Levamisol - regim eficient pentru pacienții cu metastaze regionale (N +)	&darr- cu 40% riscul de recurență a bolii &darr- cu 33% riscul de deces din cauza cancerului &uarr- 12-15% supraviețuire absolută
5-FU + acid folinic - regim eficient pentru pacienții cu metastaze regionale (N +) și, eventual, fără metastaze regionale (N0)	&darr- cu 35% riscul de recurență a bolii &darr- cu 22% riscul de deces din cauza cancerului &uarr- 11% supraviețuire absolută

Prin toate conturile, experții, adjuvant dolzhnabyt chimioterapie a început în primele 5 săptămâni după intervenția chirurgicală. Cu toate acestea etomozhet face mai târziu, de exemplu, în cazul posleoperatsionnyhoslozhneny.

Datorită faptului că cele mai comune site-ul de metastaze hepatice este rakaobodochnoy intestin, timp de mai mulți ani predprinimayutsyapopytki reducerea incidenței metastazelor de localizare cu utilizarea pomoschyuadyuvantnogo perfuzie portal regional și oblucheniyapecheni. Primele studii în această direcție părea încurajatoare, dar și mai mult studiu de grup mare NSABP, klinikiMayo nu a evidențiat posibilitatea de a reduce frecvența metastazelor în pechens folosind perfuzie portal regional sau radiații pechenis chimioterapie concomitentă cu 5-fluorouracil. În legătură cu această metodă nu obaeti considerată în prezent standard si mogutrassmatrivatsya numai experimental. Cu toate acestea, cercetarea în acest domeniu par a fi foarte promițătoare.

Recomandarile curente pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu operabelnymrakom de colon, după cum urmează:

etapă	tratament
Duke`s A și B1 *	observație Operațiunea +
Duke`s B2-3 *	Operațiunea + observare sau chimioterapie (individual)
Duke`s C	Chirurgia + chimioterapie adjuvantă 5-fluorouracil + folinic Acid (leucovorin) sau levamisol (dekaris)

* - Modificarea clasificării Duke`s a cancerului de colon
B1 - germinare a stratului epitelial la musculare, dar musculare strat lovit
B2 - răsărire straturilor epiteliale și musculare
B3 - răsărire de epiteliale, straturi musculare și seroasă
Contraindicat pentru chimioterapie adjuvant la pacienții cu cancer obodochnoykishki sunt:

boli concomitente severe (cardiovasculare, renale, hepatice, diabet) -
Changes- inflamator necontrolat
boala lui Crohn, kolit- ulcerativă
sarcinii.
În ultimii ani, arsenalul de medicamente citotoxice cancer de colon effektivnyhpri reumplut următoare citostaticelor. Mediana: un inhibitor specific al sintetazei timidilat - raltitreksida (Tomudex), inhibitorul topoizomerazei I irinotecan (kampto) platinovyyanalog treia generație - oxaliplatin (Eloxatin), selektivnyyopuholeaktiviruemy fluoropirimidină capecitabina (Xeloda) și ftorafura kombinirovannyypreparat și uracil - UFT. Aceste medicamente nastoyascheevremya intens studiate ca mono, și în kombinatsiis 5-fluorouracil, inclusiv ca adjuvant rezultate lecheniya.Predvaritelnye indică faptul că, probabil, în viitorul apropiat, tratamentul adjuvant standard de colon bolnyhrakom fi modificată.

După cum sa subliniat deja, necesitatea terapiibolnym adjuvant cu metastaze regionale (Duke`s C) nu este pusă la îndoială, cu toate acestea, nici o astfel de certitudine pentru grupul de pacienți fără regionarnyhmetastazov (Duke`s B). Cauza inconsecvență effektivnostiadyuvantnoy eterogenitatea datelor chimioterapie la pacienții acest grup kotorayavklyuchaet ambele cu tumori de grad inalt si relativ benigne. In ciuda provedenieryada studii la scară largă (IMPACT B2, NSABP C01-04) nu problemapoka rezolvat.

O soluție la problema selectării pacienților cu Duke`sB stadiu pentru chimioterapie adjuvant este de a găsi markeri diferite care determina prognosticul bolii si eficacitatea tratamentului. Prin definiție nimotnositsya:

instabilitatea microsatelit a tumorii
expresie nivel timidilat sintetazy-
expresie dehidrogenaza nivel dihidropirimidin (DPD) -
nivelul de expresie al timidin fosforilaza.
Utilizarea bioterapie adjuvant in scop de cancer obodochnoykishki pare a fi foarte promițătoare. In prezent dlyaetogo aplica vaccinuri autologe și anticorpi monoclonali.

Dovada cea mai convingătoare a eficacității vaktsinoterapiibyli obținute într-un issledovaniiJ randomizat, controlat. Vermorken și colab. (1997). In acest studiu, dintre pacientii poluchalaautologichnuyu vaccin preparat din celule iradiate opuholibolnogo (4 vaccinare intradermic), pe de altă parte - nablyudalasi nu a primit tratament adjuvant. autologichnoyvaktsiny Adjuvant permis reduce semnificativ frecventa recidivelor, precum și numărul de pacienți care au murit acestei tumori. Și effektivnostetogo metodă a fost comparabilă cu chimioterapie adjuvanta.

Aceste rezultate au fost confirmate în meta-analiza 3 randomizirovannyhissledovany implicând 723 pacienți (Hoover H. și colab., ASCO 1999) .Dacă acest pacientii vaccinotherapy tratati, konstatirovanouvelichenie PFS este de 1,59 ori și de 1,45 ori supraviețuirea globală .

Un dezavantaj serios al acestei metode este nevoia prigotovleniyavaktsiny individual pentru fiecare pacient, în conformitate cu opredelennymistandartami. Acesta este motivul pentru care costul său ridicat, astfel încât kakpo impune, în esență o producție individuală lekarstvennogopreparata toate cerințele ridicate privind standardizarea și gigienicheskimusloviyam sanitare. Din acest motiv, în momentul în care această metodă ostaetsyasugubo experimentală.

Cercetările ulterioare în domeniul vaccinului la zlokachestvennyhopuholyah (mai ales cu vaccin universal modificat) par a fi foarte promițătoare.

Un alt cancer directie bioterapiipri colon noi si, de asemenea, foarte interesant este utilizarea monoclonal antitel.Edrekolomab (panoreks) este un anticorp murin monoclonal antitelomk antigen de suprafață 171A adenocarcinom. Effektivnostedrekolomaba este in prezent de a fi studiate într-un randomizirovannyhissledovaniyah pe scară largă.

Anticorpii monoclonali disponibili comercial pentru tratamentul colon bolnyhrakom încă.

Aparenta Avantajul anticorpilor monoclonali înainte himioterapieyyavlyaetsya efectele terapeutice asupra nedelyaschiesyakletki in faza G0, care este de obicei sensibil la același motiv tsitostatikam.Po extrem de interesant este chimioterapia kombinirovaniestandartnoy cu anticorpi monoclonali.

Astfel, rezumând datele de mai sus, se poate concluziona ca tratament adjuvant astazi ar trebui sa fie efectuat dupa ce pacientii cu cancer de colon cu metastaze operatsiivsem regionale (N +), deoarece permite creșterea semnificativă a ratei generale PFS. Problema dacă provedeniyaadyuvantnogo trata pacienții fără metastaze regionale (N0) reshaetsyaindividualno în prezența altor prognosticheskihpriznakov adverse:

tânără patsienta- vârstă
Caracteristici adverse prognostic histologica (prorastaniestenki intestin, gradul scăzut de diferențiere) -
chirurg incertitudinea vmeshatelstva- radicală
creșterea nivelului de antigen carcinoembrionar peste săptămâni normale cherez4 după o intervenție chirurgicală.