Onkologiya-

D.Nosov

Rus Cancer Research Center. Blokhin RAMS

URL-
Cursul clinic al cancerului renal harakterizuetsyachrezvychaynoy variabilitatea și diversitatea metastatice, și, uneori, caracteristica nepredskazuemostyu.Harakternoy a acestei boli este vozmozhnostvozniknoveniya completa de regresie spontană. Mai Everson și Colev 1966 godu (1) Datele publicate privind tumorile spontannyhregressy de frecvență a remarcat că ponderea rakaprihoditsya renale la 17% din totalul regresiilor spontane inexplicabile. Hotyaeto destul de rar pentru acest Nosologie, 0,3 nablyudaemoelish - 3% (2-3) cazuri, dar însăși existența etogofenomena infectează cercetători entuziaști în găsirea de noi podhodovpri tratamentul cancerului renal metastatic.

Oliver și colab. (4), care analizează cauzele obratnogorazvitiya tumorilor, a remarcat faptul că 4 din cei 7 pacienți perednachalom de regresie experimentat stres sever vozdeystvie.Etot același autor descrie un caz clinic al unui proces metastatic spontannoyregressii plin la un pacient în timpul egopereleta din Australia în Anglia pentru bază konsultatsii.Na medical acestei ipoteze a fost posibilă vliyaniineyroendokrinnyh și factorii imunologici pentru un etogozabolevaniya (5). În acest sens, rezultatele sunt de studiu controlat cu placebo interes multitsentrovogorandomizirovannogo dublu-orb, efectuat în 17 centre de cancer in Canada (6). Total de 197 pacienți cu pochechnokletochnymrakom avansat a fost inclus în etoissledovanie. Primul grup a fost efectuat g interferon terapie, a doua grupă de pacienți au primit placebo. Global terapiirekombinantym eficiență g-interferon a fost de 4%. În același timp, în 6 (7%) pacienți care au primit placebo, a existat o remisie completa si partiala, autorii considerate ca fiind spontane.

Este cunoscut faptul că în dezvoltarea metastazelor individuale de stabilizare estperiody și chiar și un răspuns parțial, nu svyazannyes nici un tratament. Acest lucru este confirmat de datele Oliver (2) privind stabilizarea prelungita a bolii la 20% dintre pacienți nu poluchavshihlekarstvennuyu terapie. In absenta markerilor biologici immunologicheskihi exacte reflecta activitatea tumorii a procesului, în stadiul actual, este imposibil de a selecta un grup de pacienți cu boală stabilă cauzată razvitiemopuholi kotoryhdlitelnaya naturale cu perioade de oprire completă creșterea. De regulă, pacienții uetih nu există manifestări clinice opuholevogoprotsessa. Acesta este un factor care împiedică otsenkueffektivnosti terapia reala in curs de desfasurare de droguri. Prin urmare, în posledneevremya, una dintre cerințele pentru includerea pacienților cu disseminirovannymrakom de rinichi in unele de cercetare internațională este nalichiepriznakov progresie in termen de 2 luni înainte de începerea lekarstvennogolecheniya.

Astfel, comportamentul biologic al cercetătorilor trebuetot boala provodimoyterapii mai atentă evaluare a rezultatelor.

Există o căutare în curs de desfășurare pentru factorii korreliruyuschihs prognostic și speranța de viață a pacienților, ambele cu forme localizate de carcinom cu celule renale si poslevyyavleniya boala metastatică. Elson și colab. (7) proanalizirovalivyzhivaemost pacienți cu carcinom cu celule renale avansat care au primit chimioterapie citotoxică între 1975 ie, i1984 înainte de introducerea activă în praktikuimmunomodulyatorov clinice. Potrivit autorilor bolnyes netratați anterior stare bună performanță de pornire, chislommetastazov limitată, prognoz.Mediana greutate stabila au rata de supravietuire mai favorabile pentru acesti pacienti a fost 12,8mesyatsev. Un dezavantaj al studiului este nebolshayagruppa pacienții care au suferit un tratament imunoterapeutic.

Alți autori au factori de prognostic favorabil includ takzheotsutstvie tumorii primare, periodposle prelungite fără recidivă performante nefrectomie radicale (>24 luni) și korotkiyinterval între momentul diagnosticului și nachalomsistemnogo tratament (8-9).

Cercetătorii de la Memorial Sloan - Kettering Cancer institutaproanalizirovali supravietuire a 656 pacienți care au primit terapie sistemnuyulekarstvennuyu pentru perioada 1975-1996 (10). Ca rezultat al analizei multivariate autori sleduyuschieklinicheskie pe baza au identificat parametrii care sunt corelate semnificativ cu pacientii nizkoyvyzhivaemostyu cu carcinom renal metastatic: 1) pe scara somaticheskiystatus Karnofsky cel puțin 80% - 2) în creștere mai chemv de 1,5 ori nivelul lactat dehidrogenază (LDH) - 3) kontsentratsiyakaltsiya ridicată ser (mai mult de 10 mg / dl) - 4) nivelul gemoglobinamenee de 13 g / dl, și 5) nu nefrectomie istorie. etifaktory risc suplimentar au fost utilizate pentru stratificare pacient vtri diferite grupuri de prognostic. Rezultatele analizei prezentate Tabelul 1. Supraviețuirea pacienților care nu au nici vsefaktory asociata cu prognostic slab a fost dostovernobolee ridicat. Următoarea etapă a autorilor au efectuat o analizprodolzhitelnosti comparativă a vieții pacienților, în funcție de tipul de pacienti terapii.U supusi imunoterapie pentru a include interferon-alfa și / sau interleukina-2 de viață a fost vyshepri o supravietuire medie de 12,9 luni, comparativ cu același indicator a fost de 6 3 luni la pacienții care au primit numai himioterapiyu.Pri analiza de supravietuire pentru grup fiecare grup de prognostic medianavyzhivaemosti cu un immunoter prognozompoluchavshih favorabil, moderat și săraci apiyu a fost de 26 luni și 12 luni, respectiv 6 luni.

Tabelul? 1.
Semnificația prognostică a factorilor de risc la pacientii cu disseminirovannymrakom rinichi și supraviețuire.

perspectivă	factori de risc	numărul de pacienți	3 ani de supravietuire	valoarea mediana a supravietuirii
rău	3 și mai mult	144	0%	4 luni
moderat	1 sau 2	348	7%	10 luni
favorabil	nu	164	31%	20 luni

Mai mult, rezultate comparabile au fost obținute cu același model de predicție avtoramietoy în ceea ce privește un alt grup de 175bolnyh care primesc imunoterapie cu interferon - alfa in kombinatsiis 13 - cis - acid retinoic in cadrul fazei 3 issledovaniyVostochnoy clinice cooperând Oncology Group (ECOG). Medianavyzhivaemosti în grupuri cu prognozomsootvetstvovala slab, moderat și favorabil - 4, 14 și 29 de luni (11).

Atunci când se compară durata de viață a pacienților tratați zaperiody 1975-1980, 1981-1990 și 1991-1996, GG, supraviețuirea pacienților tratați cu tratament sistemic la ultimul interval de timp bylaznachitelno mai mare decât la pacienții tratați cu 70 și 80. Issledovatelisvyazyvayut este un imunoterapeutică tratament activ introducerea podhodovv a pacienților cu carcinom cu celule renale. Pentru întregul grup de pacienți incluși în studiu, supraviețuirea medie a fost de 10 luni.

Astfel, cele mai recente rezultate de cercetare suschestvennootlichayutsya de cele care au fost prezentate anterior Elson et al.v 1988, atunci când supraviețuirea globală mediană nu a depășit 5,6mesyatsa (7). Tendința spre o creștere în această figură poate fi explicată, în primul rând, adoptarea de imunoterapie ca standartalekarstvennogo tratamentul pacientilor cu carcinom cu celule renale, și takzhetem că, la etapa pacientului pochechnokletochnymrakom populației prezente în mod semnificativ diferite în harakteristikamna lor clinice, la diagnosticul de metastaze la distanță și de a începe modificări lecheniya.Dannye legate utilizarea activă a mai chastogodinamicheskogo observarea dispensare a pacienților după vypolneniyanefrektomii și punerea în aplicare MÂNĂ foarte informativ grup tot mai mare metodov.Sootvetstvenno de diagnosticare a pacienților care udaetsyavyyavit proces răspândit locale în stadiile incipiente ale bolii masei tumorale prinebolshoy.

Un alt domeniu promițător de cercetare - it identifikatsiyabiologicheskih predictori chuvstvitelnostopuholi la imunoterapie. O serie de studii presupus ca iskhodnyyuroven ser interleukina-6 (IL-6) poate avea implicații în ceea ce privește modul în care eficacitatea tratamentului și prognosticul cancerului bolnyhpochechnokletochnym (12-13).

Această citokină produsă de limfocite T și monocite în normalnyhusloviyah, participă la stimularea proliferării și produktsiiinterleykina 2 (IL-2), limfocitele citotoxice si procesele de diferentiere vregulyatsii a celulelor B și megacariocite (14). Se presupune că IL-6 este capabilă să producă ambele celule tisulare și tumorale kletkamizdorovoy rinichi prin stimularea creșterii proliferării recente într-un mod autocrin și / sau paracrin (15-16) de IL-6 nu este determinată ser .żn de la donatori sănătoși, în timp ce nivelul său poate vremyakak să fie crescute la pacienții în stadiu de diseminare pochechnokletochnymrakom.

In 1992, Blay și colab. El a raportat că concentrația de IL-6 în syvorotkekrovi se corelează cu eficacitatea IL-2 și vyzhivaemostyubolnyh forme comune de carcinom cu celule renale (17) .Bolnye în care, înainte de inițierea terapiei cu nivel de IL-6 a fost mare (> 10 pg / ml) au fost mai puțin probabil să răspundă la tratament și hudshiyprognoz.

Rezultatele unui studiu similar efectuat Rosenberget al. (18), în contrast cu datele de mai sus. Analiza Provedennyyavtorami a arătat rolul IL-6 în dezvoltarea unui paraneoplasticheskogosindroma la pacienții cu cancer renal metastatic. Astfel, eficacitatea terapiei de supravietuire nu depinde de nivelul inițial.

În prezent, se fac încercări de a utiliza indicatori razlichnyeimmunologicheskie în estimarea lechebnogoeffekta pozitiv.

Potrivit Hernberg et al. (19), raportul schimbare CD4 + / CD8 + limfocite din sângele periferic în timpul imunoterapiei bolnyhmetastaticheskimi formează RCC poate avea prognosticheskoeznachenie. Un total de 30 de pacienți au fost înrolați în studiu. In pervoygruppe efectuate monochemotherapy vinblastina și rata obektivnogoeffekta a fost de 15%, cu o supraviețuire medie de 9 luni. In vtoroygruppe o terapie combinată cu includerea vinblastinai interferon - alfa 2a. Frecvența regressiydlya complete și parțiale acest grup a fost de 35%, cu o supravietuire mediana de 12 luni.

Autorii au remarcat faptul că modificarea raportului dintre CD4 + / CD8 + in protsesseterapii a fost esențială în ceea ce privește atât eficiența, cât și prognosticul numai la pacienții care au suferit kombinirovannoelechenie. Speranța de viață și frecvența effektovbyla pozitive statistic mai mare la pacienții în care raportul CD4 + / CD8 + a crescut pe fondul imunoterapie. În timp ce în celălalt grup tratat cu chimioterapie, o schimbare a acestui indicator în Tuili cealaltă parte nu a afectat în mod semnificativ eficiența supraviețuirii lecheniyai.

Cercetatorii sugereaza ca o schimbare in raportul CD4 + / CD8 +, datorită influenței agenților imunomodulatori, rolul igraetklyuchevuyu în dezvoltarea răspunsului imun anti-tumoral, deși nu este un factor de răspuns determină în mod direct stepenetogo.

Potrivit Franzke et al. (20) pokazateleyvyzhivaemosti îmbunătățire semnificativă este observată la acei pacienți pe fundal immunoterapiiinterleykinom-2 a crescut nivelul de anticorpi tiroidieni și / sau razvivalispriznaki tiroidită autoimună. Valoarea mediana a supravietuirii la pacientii etoygruppy a fost de 59 luni, în timp de 29 de luni este egal cu patsientovs niveluri normale de ser antitireoglobulina etotpokazatel (p<0,04).

Munca merită o atenție, reprezentată de Bain et al. (21), care analizează eficacitatea imunoterapie carcinomului cu celule renale 79 bolnyhdisseminirovannym funcție preobladaniyatoy sau alte variante fenotipice molecule kompleksagistosovmestimosti principale (GCS) la acești pacienți. O condiție prealabilă pentru etomuissledovaniyu a fost faptul că limfocitele T citotoxice (CTL) și celulele T helper recunosc suprafața predstavlennyyna antigen tumoral sau spetsializirovannyhprezentiruyuschih transformat celulele tumorale numai în combinație cu o moleculă GCS 1 sau 2 ore. Polimorfismul poate influența moleculele SCS ca sposobnostsvyazyvatsya lor cu antigene tumorale specifice și de a prezenta nasposobnost CTL ultimul și T-helper (22).

Potrivit autorilor 11 din 18 pacienți (61%) tratați cu efect, a fost pozitiv pentru HLA.A3 și / sau A32 fenotip. In timp ce kakprinadlezhnost la alte fenotipuri HLA nu au fost statistic assotsiirovalass terapie eficientă. Cercetatorii au ajuns la concluzia ca moleculele de SCS nekotoryevidy au o eficacitate mai mare în antigene tumorale prezentatsiiendogennyh și astfel mai stepenisposobny stimulează imunitatea celulară sub vliyaniemIL-2 terapie.

Pe de altă parte, prezența caracteristicilor fenotipice neyavlyaetsya numai parametru pentru grupul de cancer de alocare bolnyhpochechnokletochnym, care va avea ca efect numărul immunoterapii.Suschestvuet de alte mecanisme responsabile pentru dezvoltarea de imunosupresie necesită o analiză suplimentară: a) excesul de citokine produktsiyaimmunosupressivnyh b) procesele de transmisie celulară încălcare semnale, c) stimularea insuficientă a CTL obuslovlennayapovrezhdeniem molecule costimulatoare suplimentare pe poverhnostiantigenpreze Celulele tiruyuschih (23-24).

Bazat pe cele de mai sus se poate trage concluzia că dannometape până când nu există criterii absolute, care pozvoliliby prezice eficacitatea tratamentului pacienților cu cancer disseminirovannympochechnokletochnym.

Abordări moderne imunoterapie

Pe parcursul ultimului deceniu am observat o creștere treptată în rinichi zabolevaemostirakom. Numărul de cazuri în% HA2 mondial (25), iar în 2000 a prezis mortalitatea de la acest zabolevaniyamozhet depășește 100 de mii. Oamenii (26) crește anual. Bărbații suferă 2-3 razachasche decât femeile și intervalul de vârstă în această mozhetkolebatsya boala de la 15 la 70 de ani, cu toate că în literatura de specialitate sluchairazvitiya cancer renal rara la copii (27).

Nefrectomie este tratamentul principal al pacienților cu otsutstviipriznakov procesul de diseminare. În același timp, 33% dintre pacienții diagnosticați pentru prima dată rakpochki difuzate deja stadii.Iz 67% rămase, aproape jumătate dintre pacienți dezvoltă otdalennyemetastazy timp de 5 ani după o intervenție chirurgicală radicală (28). recidive mai puțin frecvente după 10 și mai mulți ani după radikalnoynefrektomii. La momentul diagnosticului inițial sub metastaze pulmonare opuholevoydisseminatsii detectate la 75%, metastaze vlimfouzly și ale țesuturilor moi la 36% metastaze osoase in 20% metastaze hepatice la 18%, metastaze cutanate și deteriorarea nervnoysistemy centrală mai mică de 10% din cazuri (29) . Conform de Kernion (30) 3 letnyayavyzhivaemost pacienți cu metastatic rakomne cu celule renale este mai mare de 5%, iar prognoza pentru acesti pacienti neblagopriyatnyy.Vozmozhnosti abordare chirurgicală în etapa de diseminare protsessakrayne limitate. Doar o parte dintre pacienți capabili de a realiza prodleniyazhizni din cauza indepartarea chirurgicala a metastazelor solitare, vyyavlyaemyhv târziu după nefrectomie. Dupa operatsii5 rata de supraviețuire radicală an a acestui grup mic de pacienti mozhetdostigat 23% (31).

Toate acestea sugerează că problema tratamentului pacienților cu această boală rasprostranennoyformoy ocupă o poziție extrem de importantă.

Din păcate, rezultatele tratamentului cancerului diseminate pochkiostayutsya nesatisfăcătoare. Diverse himioterapevticheskiepreparaty, chimioterapia combinată, precum și agenți hormonali și sochetanietsitotoksicheskih - ineficiente.

Yagoda și colab. (32) rezumate rezultatele 83 studii clinice efectuate în două etape, în diferite spitale vpromezhutke 1983-1993. În general, mai mult de 30 tsitostaticheskihpreparatov în monoterapie și în combinații, a fost testirovanou 4093 pacienți cu cancer renal metastatic. Datele din acest analizapo anumite grupe de medicamente sunt prezentate în tabelul? 2. Rezultatylecheniya au fost mai mult decât modeste. De alkiliruyuschihagentov eficiență generală, antracicline, antifolaților și derivații purinici neprevyshaet 4%.

Tabelul? 2.
Rezultatele rinichi chimioterapie disseminirovannymrakom (By A. Yagoda, și colaboratorii, Seminars in Oncology, 22 :. 42-60,1995)

medicamente chimioterapice		numărul de pacienți	Eficiența medie
medicamente pe bază de plante	vinblastina	250	6,4%
	Etoposide, teniposide	95	4%
	vindezină	60	0%
	Navelbin	38	1%
	Taxol, Taxotere	51	4%
Antracicline și antracendione	Adriamycin, epirubicin, bisantron, mitoxantrona	808	2,9%
agenți de alchilare	Ifosfamida, ciclofosfamida, melfalanul, derivați nitrosourea	584	2,6%
pirimidine	5-fluorouracil, ftordioksiuridin, gemcitabina, azacitidina	760	12%

De asemenea, nu a adus efectul dorit încercările de modulare protivoopuholevoyaktivnosti vinblastinei - frecvența remisii complete și parțiale kolebalasot 0% până la 16% și o medie de 6,4%. Rezultatele aplicării pirimidinovyhproizvodnyh evaluate de autor la 760 de pacienți și eficacitatea medie a acestora dostiglav de 12%.

Se crede că rezistența tumorii la citostaticelor in pervuyuochered, din cauza multiple lekarstvennoyustoychivosti activitatea genei (MDR), și expresie înaltă a 170 de membrane celulare parenchimul renal napoverhnosti medicamente citotoxice zavyvedenie corespunzătoare și metaboliții activi ai acestora glicoproteinei P izkletki (33). În prezent, caută modalități de a crește effektivnostihimioterapii realizat în două moduri: 1) dezvoltarea novyhtsitotoksicheskih medicamente cu afinitate scăzută pentru P-glikoproteinui capacitate corespunzător de mare akkumilirovatsya utilizare intratumorale kletok- 2) de medicamente citotoxice în kombinatsiis blocarea medicamente himioterapevticheskihagentov transport extracelular datorită legării competitive a glicoproteinei. Nastoyaschemetape privind rezultatele utilizării unor astfel de combinații ogranichivayutsyalish aceste studii, efectuate în faza 1.

Trebuie remarcat faptul că, în unele studii au fost deja descrise edinichnyeeffekty din combinații de vinblastina și analog D ciclosporină (PSC833), inhibă activitatea proteină P-170 la pacientii metastaticheskimrakom renale (34). Intr-un alt studiu, Punt și colab. Datele de antrenare aplicate în combinație cu doxorubicină triazinaminopiperidina derivat (S9788), la 38 de pacienți cu carcinom renal metastatic si tolstoykishki cancerului in faza 1 studiu clinic (35). Autorii creștere otmetiliznachitelnoe a frecvenței hematologici și kardiotoksicheskihoslozhneny la pacienții care au primit terapie combinată. Konechnozhe doar studii mai mari vor prodemonstrirovattselesoobraznost această abordare chimioterapeutic.

O altă explicație posibilă pentru stabilitatea acestui tip de chimioterapie sunt cele opuholik caracteristicile cinetice ale creșterii, ca o activitate proliferativă slabă și vremyaudvoeniya relativ mare. În acest sens, unii cercetători pytalispreodolet chimiorezistenta CRC pentru schetpodderzhaniya concentrație constantă de medicamente citotoxice prin medicamente de perfuzie dlitelnyhvnutrivennyh și utilizarea administrațiilor Ritman circadian.

Studiul Hrushesky et al. (36) de pacienți au primit 0,15 mg / kg / sutkiftordioksiuridina (FUDR), sub formă de perfuzii permanente pentru 14 zile. Mai mult decât atât, o mare parte (68%) dintr-o doză zilnică administrată în promezhutkeot 15 până la 21 de ore. Remisia completă și parțială zaregistrirovanyu 13 (23%) din 56 de pacienți. Pentru aceeași eficiență în modul standard sravneniiso perfuzii continue cu aceeași doză de medicament, toxicitate, metoda de administrare FUDR circadian a fost znachitelnonizhe. Cu toate acestea, încercările ulterioare de a reproduce aceste rezultatyne nu au avut succes. Majoritatea studiilor FUDRne eficienta a depășit 14% (36-39) și până în prezent ispolzovaniepirimidinov (5-FU, FUDR) numai tentative limitate usilitstandartnye combinații imunoterapeutice.

Toate datele de mai sus demonstrează că principiile generale ale chimioterapiei utilizate în tratamentul tumorilor la alte site-uri, sunt valabile pentru cancer renal.

Unele speranțe au fost asociate cu descoperirea receptorilor de progesteron de estrogen în țesutul tumoral. Sa presupus că drogurile primeneniegormonalnyh, în special anti-estrogeni și progestative, se va imbunatati rezultatele la pacientii cu disseminirovannymrakom rinichi. Cu toate acestea, un efect terapeutic pozitiv registriruetsyatolko la 2-5% dintre pacienți și este independentă de nivelul receptorilor steroidnyhgormonov în tumora primară (28,41).

Shomburg și colab. în tratamentul de 62 de pacienți cu doze mari de tamoxifen (100 mg / m2 pe zi) a spus doar un singur (2%) caz chastichnoyremissii (41). În alte studii frecvența obiective doze mari effektovpri antiestrogeni variază de la 5% la 12%, cu o medie de 6,9% (32). În general, cele mai multe issledovateleypriznayut acest tip de terapie este cancerul renal ineficient.

Cancerul renal este considerat ca o tumoare imunogenă și immunoterapiyana timp de aproape două decenii, zanimaetveduschie ferm poziția în tratamentul formelor comune de zabolevaniya.Vydelyayut urmatoarele abordari ale imunoterapiei, unele dintre kotoryhuzhe găsit locul în practica clinică: 1) nespetsificheskayaimmunoterapiya folosind citokine (interferoni, interleukine) și alți modificatori ai reacțiilor biologice este 2) folosind adoptive kletochnayaimmunoterapiya autolimfotsitov (ALT), limfokinaktivirovannyhki Weller (LAK), limfocite-ing tumorinfiltriruyu (TIL) - 3) spetsificheskayaimmunoterapiya, care cuprinde vaccinotherapy si terapia monoklonalnymiantitelami- terapie genică 4).

Până în prezent, ispolzovanieminterferonov imunoterapie non-specifice și interleukina-2 este reprezentat în otnosheniinaibolee clinică a studiat aceste abordări, care, în mare parte de etoyprichine pe scara larga ca metoda de lecheniyadisseminirovannogo de cancer la rinichi.

Toți interferonii sunt glicoproteine ​​cu diferite molekulyarnoymassoy, care sunt combinate în trei clase în funcție de proprietățile lor biologice strukturyi:

interferonii-a sunt produse de macrofage și limfocite B.
interferon-b este produs de fibroblaste și celule epitelioidnogotipa.
interferon-g sunt sintetizate de T-limfocite.
Principalele efecte ale interferonilor pot fi împărțite în antivirale, antimicrobiene, antiproliferative și imunomodulatoare. Prichemantiproliferativny și imunomodulator efecte, desigur, sunt domeniul principal de activitate antitumorală în aceste tsitokinov.Hotya mecanismul exact de acțiune nu este încă neclar până în prezent, un rol-cheie în calea punerii în aplicare igrayutsleduyuschie:

creste activitatea macrofagelor (interferon-g), aktivnostiNK și limfocitele citotoxice (interferon-a și -b), clasa usilenieekspressii GCS 1 antigeni (interferon-a și -b) și din clasa 2 (interferon-g) asupra membranelor celulare și a elementelor limfoide opuholevyhkletok , reglementarea interacțiunii cu alte citokine în imunitatea protsesseformirovaniya antitumorală.
directă activitate anti-proliferativă împotriva celulelor tumorale.
inhibarea angiogenezei.
reglementarea proceselor de diferențiere celulară (interferon-a și b).
Interleukine - următorul grup de citokine, care include mai mult de 15 de soiuri. In practica clinica naibolsheeznachenie oncologie dintre ei are interleukina-2 (IL-2). Pentru mai mult de 10 letetot citokine studiate în mod activ ca o antitumoral agentau pacientii cu cancer renal avansat. Sinteza IL-2 limfocite osuschestvlyaetsyaT, preferabil T helper (CD4 +) după aktivatsiiposlednih. Efectele imunomodulatoare ale IL-2 sunt reduse la stimulirovaniyuklonalnoy proliferarea activității limfocitelor T, NK antigen specific celulelor T usileniyutsitotoksicheskoy și monotsitov- regulyatsiyaproduktsii interferon-g, proliferarea și diferențierea limfocitelor B.

Experiența de utilizare a-interferon b și -G cu rakenebolshoy renală și performanța sunt inferioare cu interferon-a. Dannyenebolshih procese necontrolate ale b- și g-interferonovsvidetelstvuyut că frecvența efectelor terapeutice în srednem7% și 4%, respectiv (6,42-44). Ca regulă generală, interferoni nu etihklassov utilizate în combinații imunoterapeutice convenționale.

Până în prezent, s-a acumulat deja o experiență suficientă primeneniyainterferonov-a2 în monoterapie pentru tratamentul pacienților pochechnokletochnymrakom. In 1983, Quesada și colab. (45) a raportat rezultatele pervogoklinicheskogo studiu care a examinat eficacitatea leykotsitarnogointerferona-A la o doză de 3 Mill. UI / zi la 50 pacienți disseminirovannymrakom rinichi, remiterea parțială și completă a fost de 26% zaregistrirovanyu. Studii suplimentare au arătat că utilizarea interferonului-AB doze unice mai mici este mai puțin eficientă, iar creșterea acestei citokine razovoydozy mai mult de 10 milioane. IU nu a fost însoțită activitate povysheniemprotivoopuholevoy și nu a dat nici un avantaj (46) .Podkozhny sau pe cale intramusculară de administrare a apărut IF perfuzii predpochtitelneyvnutrivennyh, ca prevede concentrații mai podderzhanieterapevticheskih de medicament în corpul pacienților (47).

Recombinant IF-a2 în cancerul renal metastatic otsenivalsyavo in mai multe studii clinice internaționale rezultatykotoryh prezentate în tabel? 3. Eficacitatea diferitelor rezhimovkolebletsya de la 5% la 26%, cu o medie de 10%. Menasian et al. (48) a analizat rezultatele pe termen lung a pacienților cu interferon-alfa2a159 in 3 studiu clinic. Când 2-etomobschaya eficiența IFG a fost de 11%, media prodolzhitelnostpolozhitelnogo efectul terapeutic - 11,4 luni, iar obscheyvyzhivaemosti mediana - 12,2 luni.

Tabelul? 3.
Eficiența IFN-a2 recombinant în metastaticheskomrake renal.

autor	Dozele (mil. UI)	schema de tratament	numărul de pacienți	Remisia completă și parțială (%)
Einzig și colab. (49)	3-36	1 ora / zi	62	7 (11%)
Schnall și colab. (50)	3-36	1 ora / zi	22	1 (5%)
Umeda și colab. (51)	6-10	De 3-5 ori / saptamana	45	8 (18%)
Muss și colab. (52)	3-5	De 3 ori / saptamana	51	5 (10%)
Figlin și colab. (53)	3-36	1-5 zile	19	5 (26%)
Otto și colab. (54)	1	De 3 ori / saptamana	42	7 (17%)
Fossa și colab. (55)	18	De 3 ori / saptamana	53	6 (11%)
Negrier și colab. (56)	18	De 3 ori / saptamana	147	11 (7%)
Motzer și colab. (11)	3-6-9	1 ora / zi	145	9 (6%)

O meta-analiză efectuată de Savage et al. în 1995 an, a arătat o eficiență medie de 15% din interferon alfa prilechenii 1600 de pacienți (57).

Potrivit cercetătorilor, cei mai mulți indicatori diferiți effektivnostimonoterapii interferon alfa, într-o măsură mai mare reflectă pacienții klinicheskieharakteristiki la inițierea tratamentului. Deci frecvența nekotoryhissledovaniyah de răspuns obiectiv la pacienții cu horoshimiskhodnym starea de performanță și fără boală prelungită nefrectomie periodomposle a ajuns la 30% la pacienții individuali prodolzhitelnostiremissy mai mult de 27 de luni (58-59).

Astfel, utilizarea de interferon-alfa a permis rezultatelor tratamentului neskolkouluchshit și pentru a realiza remisii pe termen lung la pacienții cu insuficiență renală nebolshoygruppy carcinom cu celule și în același timp utilizarea prodemonstrirovalotselesoobraznost immunoterapevtichekih abordari boala prietom, care au fost studiate în mod activ și vnedryatsyav practica oncologică.

Introducere în practica clinică de IL-2 se dovedește din nou preimuschestvoimmunoterapii peste alte zone din disseminirovannomrake renale. În prezent nu există un consens format scheme terapeutice votnoshenii și căile de administrare a acestei citokine.

Fyfe și colab. (60) în 1995 godu generalizată imediată și otdalennyerezultaty trata 255 de pacienți cu carcinom cu celule renale ispolzovaniembolyusnyh perfuzie intravenoasă de IL-2. etihissledovany Datele preliminare efectuate în conformitate cu Faza 2 în 21 de spital, a condus la recomandarea de IL-2 pentru aplicarea practică în SShAv 1992. Intreleykin-2 a fost administrat la toți pacienții cu o doză 600,000-720,000ME / kg în perfuzie intravenoasă cu 15 minute la fiecare 8 ore vtechenie 5 zile. Un ciclu similar se repetă la 5-9 zile și rata intervalmezhdu a fost 1,5-2,5 luni. remissiibyli completă și parțială raportată la 12 (5%) și 24 (9%) pacienți, respectiv, iar efectele au fost observate atât din tumora primară, încă afectat organele viscerale. Eficiența generală a acestei rezhimasostavila 14%, durata medie de remisie - 20,3 luni, valoarea mediana a supravietuirii pentru întregul grup - 16,3 luni. Astfel, efectul deplin medianaprodolzhitelnosti nu a fost atins la vremyakak de remitere parțială, cifra a fost de 25,3 mesyatsa.Prichem 8 pacienți cu regresie completa a fost conservat lechebnyyeffekt de la 6+ la 65+ luni. Acest mod de toxicitate terapiei soprovozhdalsyavysokoy, dintre care manifestări principale au fost vyrazhennayalihoradka, hipotensiune arterială, aritmii cardiace, insuficiență renală, trombocitopenie și leucopenie. Ca rezultat, 4% dintre pacienți ea ledto moarte și mai mult de 50% din activitățile dopolnitelnyelechebnye necesare, inclusiv terapie intensiva, in functie de corecție arterialnogodavleniya. Luând în considerare faptul că 96% dintre pacienții care au început scara statuspo ECOG a fost mai mică de 2, și anume, majoritatea absolută patsientovbyli somatic intacte si au fost prognostic grup otnositelnoblagopriyatnym, toxicitate modul infuziyIL de mare 2 este extrem de mare.

Yang și colab. (61) a efectuat un studiu randomizat, in diferite regimuri de dozare kotoromsravnivalis tsitokina.V perfuzie în bolus acest prim grup de pacienți (N = 116) au primit doze mari de IL-2 (720,000ME / kg), al doilea grup (N = 112) - doză mică IL-2 (72000 UI / kg), în același mod ca și în studiul anterior (Fyfe et al.). în ciuda faptului că efectele obiective au înregistrat 22 (19%) și în 11 cazuri (10%), respectiv, pentru primul și vtoroygruppy statistic aceste cifre diferă ușor (p = 0,059) nu a relevat .tak avantajele doze mari de IL-2 ca de Durata ocean de remisii și totală vyzhivaemosti.Po acest motiv, am decis să continue în acest set de pacienti issledovanie.V același timp utilizarea unor doze mici de IL-2 soznachitelno asociată o toxicitate mai mică și, în consecință, cu o mai bună comparație cu modul de mare perenosimostyuv.

În încercarea de a reduce toxicitatea anumitor terapii IL-2 issledovateliispolzovali metodă continuă perfuzie intravenoasă și podkozhnyysposob administrare.

Gold și colab. (62) furnizează date privind rezultatele tratamentului 47 perfuzii vysokodoznom bolnyhdlitelnymi de IL-2 recombinant. Obschayaeffektivnost acest mod a fost de 13%. La toksichnostivse moderată rămâne, de asemenea, nevoie de condiții de monitorizare dinamică patsientamiv ATI și 9 (18%) cazuri trebovalosprovedenie terapie intensivă. Deși 2 pacienți sohranyaetsyapolnaya remisie pentru mai mult de 3 ani, cu o supravietuire mediana de 14 luni sostavilavsego. Rezultatele noastre sunt coerente de închiriat alte studii în care frecvența effektovpri obiectiv această metodă de administrare de IL-2 nu depășește 15% (63-65).

Rațiunea pentru aplicarea căii de administrare subcutanată de date de cercetare IL-2posluzhili parametrii farmacocinetici sunt prezentate prelungirea duratei de înjumătățire a IL-2 do6-10 ore. Această metodă de administrare este mai rațională, deoarece are o toxicitate substanțial mai mică și se poate bytprimenen la pacientii cu metastatic soputstvuyuschimizabolevaniyami diferite renale, care simplifică foarte mult procesul de tratare.

Buter și colab. (66) a studiat modul subcutanat interleukina-2 în carcinomul celular renal metastatic 47bolnyh că doza de medicament poluchalietot 18 Mill. UI / m2, cu 1-5 zile și 9 Mill. UI / zi s8-12 m2 timp de 6 săptămâni. Obiectivul Frecvența effektovsostavila 19%, durata efectului terapeutic - 11 luni si supravietuirea mediana globala - 12 luni. Și în cazul dostizheniyapolnyh durata remisiunii de până la 29 de luni și 35+. eficienta Avtoryotmetili ridicată a acestui regim immunotherapeutic care a efectuat ca ambulatoriu nu pobochnyhreaktsy serios.

Din analiza datelor a nouă studii efectuate în diferite onkologicheskihklinikah până în 1997, R.Bukowski (67) a primit următoarele rezultate: eficiența generală a administrării subcutanate a IL-2 la 190 de pacienți sostavila18%, durata medie a efectului tratamentului ot9 variat la 31 luni. Același autor, care rezumă rezultatele studiilor în care IL-2 este utilizat fie ca un bolus și perfuzie nepreryvnyhvnutrivennyh spus eficacitate comparabilă tratamentul formelor metastatice rezhimovv cancer pochechenokletochnogo. Analiza Dannyesummarnogo sunt prezentate în tabelul? 4.

Tabelul? 4.
Eficacitatea IL-2 monoterapie la pacienții cu pochechnokletochnymrakom metastatic.
(R. Bukowski, istorie naturala si terapia de CCR metastatic, cancerul 1997- 80: 1198-220).

Metoda de administrare de IL-2	Număr de pacienți	remisiune completă (%)	remisiune partiala (%)	eficiența generală
bolus	733	38 (5,2%)	83 (11,3%)	16,5%
vuntrivennaya perfuzie continuă	791	21 (2,7%)	86 (10,9%)	13,5%
administrare subcutanată	190	6 (3,2%)	29 (15,3%)	18,5%
Număr total de pacienți	1714	65 (3,8%)	198 (11,6%)	15,4%

Efecte Obiectiv la pacienții cu carcinom cu celule renale marcate takzhepri doze mici de IL-2. Într-un mic studiu Tagliaferriet al. (68) înregistrat la 1 remisie completă și parțială remissiyuu 3 pacienți din 12 pacienți înrolați în studiu, care provodilasimmunoterapiya IL-2 la o doză de 1 Mill. UI subcutanat la fiecare 8 ore cu 1-5i 14-19 zile. Este important ca efectele terapeutice pozitive nablyudalisso parte a metastazelor în plămâni, ficat, oase, și recurența locală.

Astfel, din punct de vedere al activității suschestvennyhrazlichy antitumorale între căile de administrare de IL-2 sunt observate. Metoda Odnakopodkozhny de administrare este mai preferat înseamnă o mai bună tolerabilitate.

In ultimii ani, cele mai multe studii izuchaetsyakombinatsiya activ interferon-alfa și-interleukina 2 în tratamentul cancerului disseminirovannogopochechnokletochnogo. Baza teoretică a acestei posluzhilidannye studiile preclinice, care au demonstrat activitate antitumorala sinergizmv acestor două citokine, deși tochnyymehanizm nu este studiată până la sfârșitul anului.

Pe baza numărului total de studii de analiză a datelor kotoryh225 pacienți cu carcinom renal metastatic provodilasmonoterapiya IL-2 în perfuzie intravenoasă continuă și administrarea subcutanată 200bolnym combinație de IL-2 cu interferon-alfa, Palmer și colab. (64) a sugerat că o combinație a două tsitokinovne inferioare în eficiența acestora și rezultatele pe termen lung monoterapiiIL-2 și, în același timp, nu produce adverse grave effektov.V primul imunoterapie grup eficiență globală a fost de 15%, cu o supraviețuire globală de 9 luni, al doilea grup - 13mesyatsev și respectiv 20% (p>0,05).

Din păcate, studii mari randomizate kotoryhprovoditsya compararea directă a combinației de IL-2 și IFN-alfa cu aceleași citokine odnokomponentnymirezhimami nu atât de mult. Preliminar studiu prospectiv dannyemnogotsentrovogo, care a fost vypolnenovo France în 3 faze, se va indica terapia predpochtitelnostikombinirovannoy in tratamentul cancerului renal metastatic (56). Primul grup de pacienți (n = 147) a fost efectuat monoterapiyaIFN alfa 18 mln.ME de 3 ori pe săptămână, de la 1-17 zile în al doilea grup (n = 138) - sub formă de monoterapie cu lungi perfuzii continue cu 18mln.ME doze de IL-2b / m2 1-5 și 12-15 zile, iar al treilea grup (n = 140) - similar cu IL-2 de tratament în asociere cu interferon-alfa 6 mln.ME de 3 ori pe săptămână. Modul Single component obschuyueffektivnost a arătat aproape identică, ceea ce nu este statistic diferit, iar pervoygruppe a fost de 7,5% în al doilea grup - 6,5%. In timp ce pacientii kakdlya tratati cu imunoterapie combinatie care pokazatelokazalsya este de 18,6%.

În același timp, autorii au încercat să determine dacă ispolzovaniyaIL-2 sau IFN ca doua linie de tratament la pacientii cu progressirovaniembolezni, a înregistrat imediat sau după un anumit timp după okonchaniyalecheniya oricare dintre citokine. Pentru acest pacient, care provodilasmonoterapiya IL-2 după progresia în continuare naznachaliIFN și vice-versa. Total 4 (3,6%) din cei 111 pacienți înrolați analiza Vetot marcată durata remisiunii parțială Prelungiri 3 la 24 de luni. Mai mult decât atât, la pacienții cu semne progressirovaniyazabolevaniya direct la tratamentul cu IFN nu este nablyudalosni un efect terapeutic obiectiv după înlocuirea acestuia la-IL 2. Numai un singur pacient care a primit nici un efect de IL-2, zaregistrirovanachastichnaya remisie dupa utilizarea IFN ca terapiivtoroy linie.

Toate acestea sugerează că conduita generală a doua linie immunoterapiiIL-2 sau interferon-alfa la pacienții cu cancer renal metastatic prakticheskineeffektivno, deși permite atingerea pacienților individuali effektau pozitive care au răspuns anterior la tratamentul cu interferon-alfa.

Mai târziu, aceiași autori, folosind calea subcutanată de oboihtsitokinov administrare în același mod ca și în studiul anterior soobschililish aproximativ 7% din eficiența globală a acestei combinații în tratamentul 67 pacienți (69). Cercetătorii ia în considerare schimbarea metodei de administrare de IL-2c a combinațiilor imunoterapeutice ca eficiența scăzută prichinyee primară.

In ultimii ani, studiaza in mod activ posibilitatea de a consolida protivoopuholevoyaktivnosti ca citokine și agenți chimioterapeutici, în special 5-fluorouracil (5-FU), datorită sovmestnogoispolzovaniya lor în tratamentul combinat al cancerelor comune formpochechnokletochnogo. Deși în conformitate cu una dintre cele mai vechi issledovaniyne fost nici un efect clinic dobavlenii5-FU la 2A interferon-alfa (70), Atzpodien și colab. (71) izuchilikombinatsiyu IL-2, IFN și 5-FU la 276 pacienți cu rakompochki avansat. Toți pacienții au fost tratați ambulator urmează schema: IL-2 a fost administrat subcutanat la o doză de 10 mln.ME / m2, de la 3 la 5 zile, la 1 și 4 săptămâni și 5 milioane UI / m2 până la 1,3, 2 până la 5 DNIS. 3 săptămâni-interferon într-o doză-alfa2a 6 milioane UI / m2 per 1 DENV 1 și 4 săptămâni și 2 zile 1,3,5 - .. 3 săptămâni, urmat de 9 milioane UI / zi 1,3,5 M2V 5 -8 perfuzie săptămâni-bolus de 5-fluorouracil 1000 mg / zi, cu 1 M2V 5-8 săptămâni. Eficiența generală a acestui mod predstavlyaetsyavysokoy - 33%. Este important ca rezultatele pe termen lung terapiitakzhe au fost neobișnuit de mare. Astfel, un grup vyzhivaemostdlya de cinci ani, cu un prognostic relativ favorabil (n = 53) sostavila40% pentru grupul cu ușoară (n = 132) și prognostic slab (n = 61) - 11% și 0%, respectiv. Durata completă și chastichnyhremissy 5% dintre pacienți au avut mai mult de 5 ani. Allen și colab. (72) Diagrama ispolzuyaanalogichnuyu imunoterapeutică înlocuit sposobvvedeniya bolus de 5-fluorouracil pe modul prelungit în picioare infuziy200 mg / m2 / zi la 5-9 săptămâni. În kombinirovannayaimmunohimioterapiya ecran complet a fost efectuat la 42 de 55 de pacienți, în principal reprezentat kotoryi conexiune nefavorabile groupon prognostic cu un grad înalt de răspândire (85% din totalul pacienților) și scurte (mai puțin de 2 ani) perioadă fără boală (75%). Efectele Chastotaobektivnyh sa ridicat la 38%. Rezultatele acestor issledovaniypredstavleny în tabel? 5.

Tabelul? 5.
Eficacitatea otdalennyerezultaty immunochemotherapy combinat si tratamentul pacientilor cu cancer renal metastatic.

autor	numărul de pacienți	Frecvența remisie completă	Frecvența remisiune parțială	Eficiența totală (%)	emosti Valoarea mediana a supravietuirii	Emost supravietuire la 5 ani (%)
Atzpodien și colab. (71)	246	26 (11%)	54 (22%)	80 (33%)	21 de luni.	14
Allen și colab. (72)	42	3 (8%)	13 (30%)	16 (38%)	11 luni.	Lena nu este instalat

. Alte studii mici randomizate în care primenyalaskombinatsiya IL-2 + IFN + 5-FU în diferite moduri, care diferă de anterior rezhimapredstavlennogo Atzpodien et al, rezultatele au fost namnogoskromnee - rata de răspuns obiectiv a variat de la 8% la 10% (73-74) . Practic remisie au fost observate la pacienții cu greutate nebolshoyopuholevoy și un număr limitat de metastaze. Poate că chtopreobladanie acest grup de pacienți explică vysokuyuaktivnost această combinație în studiul Atzpodien et al. (71).

În prezent, relevanță particulară întrebare sovershenstvovaniyaimmunoterapevticheskih combinații prin utilizarea noilor lekarstvennyhsredstv capabile de a modula efectul antitumoral tsitokinov.Dannye studiile preclinice au demonstrat posibila acidul retinoic-effektivnost13 cis (isotretinoin, Roaccutane) care yavlyaetsyastereoizomerom metabolit natural al vitaminei A grup (trans-retinoevoykisloty) în tratamentul tumorilor solide.

În condiții fiziologice, retinoizii joacă un rol-cheie în embriogeneza, reglarea diferentierea celulelor normale in formirovaniyaorganov embrion. Efectul antitumoral al retinoizi realizuetsyapredpolozhitelno prin următoarele mecanisme de acțiune asupra transformirovannyekletki: 1) stimularea directă a diferențierii, 2) antiproliferativnoedeystvie, 3) inducerea apoptozei. Cercetătorii au observat că acidul 13-cis-retinoic crește antiproliferativnoedeystvie interferoni numai acele linii de celule in vitro, pe care le chuvstvitelnyek. O altă posibilă explicație pentru sinergia expresiei receptorului acțiune yavlyaetsyapodavlenie de interleukina-6, creșterea yavlyayuschegosyafaktorom pentru un număr de linii de celule in vitro.

Combinația de interferon și Roaccutane sa dovedit deja tratamentul tumorilor, cum ar fi cancerul de piele si cancerul de col uterin (75). Acid Dovedit activ trans-retinoic la leucemie ostrompromielotsitarnom (76). Anumite speranțe sunt derivați introducerea uc kombinirovannuyuimmunoterapiyu acid retinoic in cancer renal.

Motzer și colab. (77) a raportat pentru prima ridicat totalul effektivnostikombinatsii interferon-alfa și acid 13-cis-retinoic în disseminirovannomrake rinichi. regresie completă a fost observată la 3 (7%) și chastichnye- din 10 (23%) din 43 de pacienți care au suferit o immunoterapiyaIFN alfa-9 Mill. UI / m2 pe zi, în asociere cu Roaccutane mgkgv 1 zi. Durata medie a efectelor terapeutice sootvetstvovala22 luni. Acestea destul de impresionant rezultatypriveli inițial la necesitatea de Est cooperând OnkologicheskoyGruppoy (ECOG) Faza 3 studii randomizate comparative care nu au relevat beneficiile terapiei combinate de IFN-alfa + 13-cis-retinoevayakislota la interferon monoterapia împotriva efectelor prodolzhitelnostilechebnyh și a supraviețuirii globale la 284 pacienți , nesmotryana că în primul grup (n = 139), frecvența obiectivului effektovsostavlyala 11% față de 6% în al doilea grup (n = 145), cu o valoare mediană supraviețuirea globală pentru toți pacienții de 15 luni. Se atrage atenția asupra sebyavnimanie și monoterapia cu eficiență scăzută neașteptat interferonomv acest studiu (11).

Intr-un alt studiu randomizat prospectiv rezultatykotorogo a fost raportat în 1999 Atzpodien et al. (78), iar rezultatele pe termen lung sravnivaliseffektivnost cu regimuri de tratament ispolzovaniemtreh imunoterapeutici la 225 pacienți metastaticheskimrakom rinichi. Primul grup de pacienți au primit o combinație de vinblastină-interferon alfa, în al doilea - combinația ternar de IL-2 + IFN-alfa + 5-FU în al treilea grup - similar cu acidul dobavleniem13-cis-retinoic trei mode. supraviețuirea globală pentru toate bolnyhsostavila 34 de luni. Cel mai mare număr de răspunsuri (31%) și supraviețuirea ridicată dostovernobolee (mediana nu a atins încă) sunt înregistrate în al treilea grup. Aceste date avtorampredpolagat că este 13-cis-retinoic sposobstvovalausileniyu immunterapevticheskoy activitate antitumorala kombinatsii.Vozmozhno că rezultatele unui studiu randomizat, comparativ cadrul celor 3 faze ale veduschihevropeyskih EORTC în curs de desfășurare în centrele de cancer, va aduce întrebări suplimentare yasnostv dacă să includă 13-cis regimuri imunoterapeutici de acid retinoic.

Astfel, în tactica de tratament a pochechnokletochnogoraka diseminate există încă multe probleme nerezolvate. Uneori skladyvaetsyavpechatlenie că studiile ulterioare nu pot podtverditrezultaty mai devreme în ceea ce privește preferința unuia sau imunoterapie inoyskhemy.

Aceste mici studiu prospectiv, randomizat, care a fost realizat în 7 Suedia, încă o dată govoryatnam centre că, deși nu există un consens, nu numai în combinații imunoterapeutice vyboraoptimalnoy, dar, de asemenea, vidalekarstvennogo tratament pentru această boală (79). Principalul tselyuissledovaniya a fost analiza de supraviețuire a 128 pacienți care bylirandomizirovany în două grupuri, în funcție de tipul provodimoyterapii. În primul grup (n = 65) de pacienți au primit kombinirovannuyuterapiyu pentru a include IL-2, leucocite IFN-alfa și a doua grupă tamoksifena.Vo (n = 63) a fost realizată doar hormonul tamoksifenom40 mg / zi până la progresia bolii. Frecvența totală remissiyv Primul grup a fost mai mare de 8%, în timp ce în vtoroygruppe doar 3%. In ciuda acestui fapt, rata de supraviețuire între grupuri, calculate de la începutul tratamentului și de momentapostanovki diagnostic primar sau timpul de detectare a procesului de diseminare pervyhpriznakov nu diferă semnificativ. În autori etoysvyazi au pus la îndoială caracterul adecvat al ispolzovaniyaimmunoterapii ca metodă standard de tratament pentru cancerul renal metastatic vsehbolnyh. Toxicitatea tratamentului ekonomicheskayaobosnovannost și în primul rând, lipsa unor parametri clari care ar ajuta să aleagă modul optim de droguri pacient lecheniyadlya special, joaca un rol-cheie în argumentul issledovateleyna acest subiect. De asemenea, în acest studiu ofera date otnositelnoekonomicheskih costurile asociate cu tratamentul de droguri: costul pentru kazhdogobolnogo imunoterapie a fost combinat - 27000USD, în timp ce pentru tratament hormonal - doar 360 USD.

Oliver R. (5) sugerează că un posibil motiv pentru imunoterapie takoysravnitelno înaltă eficiență issledovaniyahAtzpodien et al. (71,78) este mai disseminirovannyhform diagnosticarea precoce a cancerului renal în Germania, în cazul în care, în cele mai multe cazuri, sunt detectate bolnyhotdalennye metastaze într-un număr și imeyutnebolshoy volum limitat. În timp ce multe din Anglia "familie"medicii trebuie să aștepte mai mult de 1 lună procedurilor patsientamtakoy de diagnostic, cum ar fi cu ultrasunete issledovanie.Etot același autor, analiza rezultatelor studiilor clinice recente, permite desfășurarea controlate cu placebo studiu EORTC randomizat, pentru a evalua regimul trehkomponentnogoimmunoterapevticheskogo eficacitate, care a fost propus Atzpodienet al. (71) și în această etapă, au demonstrat cel mai mare CRC aktivnostpri.

Pe baza celor de mai sus se poate concluziona neobhodimostidopolnitelnogo studia curs si prognosticul clinic biologicheskihfaktorov in cancerul renal metastatic, cu scopul sovershenstvovaniyametodov tratamentului medicamentos al acestei boli. Poate că chtointensivno dezvoltat în ultimii ani, mai multe abordări spetsificheskieimmunoterapevticheskie, inclusiv vaccinotherapy și gennuyuterapiyu, va ocupa un loc demn în tratamentul literaturii raka.V renale deja publicate rezultatele preliminare klinicheskogoprimeneniya vaccinuri împotriva tumorilor la pacienții cu carcinom cu celule renale.

Studiul Repmann et al. (80) adjuvant vaktsinoterapiyaautologichnymi iradiate celulele tumorale provodilas116 pacienti dupa nefrectomie radicale. Vyzhivaemostbolnyh în acest grup a fost semnificativ mai mare (p = 0,0007), comparativ cu un grup de control istoric de 106 pacienți care nu au primit tratament adjuvant în urma udaleniyapervichnoy tumorale specifice sub aceeasi clinica cu abordari chirurgicale ispolzovaniemanalogichnyh. La analiza prodolzhitelnostizhizni în funcție de stadiul bolii doi vyzhivaemostbolnyh vara II și III după clasificarea etapă Robson a fost de 96% și 81% în primul grup, în timp ce în grupul de control corespund etipokazateli 71% și 53%. minim vaktsinoterapiibyla toxicitate.

Studiile preclinice au demonstrat fezabilitatea usileniyaspetsificheskogo imunitatea antitumorală asupra celulelor de vaccinare autologichnymiopuholevymi care au dobândit capacitatea de citokine vyrabatyvatrazlichnye prin administrarea de gene ex vivo în aceste kletoksootvetstvuyuschih gene. În special, sa observat că geneticheskimodifitsirovannye vaccin care produc factor de granulocite makrofagalnyykoloniestimuliruyuschy (GM-CSF), induce formirovanieimmunnogo răspuns slaboimmunnogennyh împotriva modelelor tumorale. Se presupune că această citokină activează și funcționează local antigenprezentiruyuschiekletki (APC), în locul vaccinului, care la rândul său reprezintă antigene specifice tumorale la limfocitele T (CD4 + -CD8 +) și stimulează un protivoopuholey răspuns sistemic. Odnovremennos acest lucru destul de complicat abordeze tehnic otrabatyvaetsyametodika introducerea directă intratumorală de gene in vivo, kodiruyuschihsintez anumite citokine (IL-2 GM-CSF) sau stimulyatornyhmolekul (HLA-B7). Aceste studii de faza I se dovedesc tip chtoetot de terapie genica este cancerul de rinichi sigur si effektivnostpri vor fi evaluate în studii ulterioare (81).

Simons și colab. (82) într-o fază am studiat modurile de toxicitate asupra și razlichnyedozovye bazat pe vaccinare genetica modifitsirovannyhirradiirovannyh tumorale celule la pacientii cu pochechnokletochnymrakom metastatic. Studiul a inclus 16 pacienți care au la nefrectomie paliativ pervometape a fost efectuat în scopul de a obține dostatochnogokolichestva celulelor tumorale pentru prepararea celulelor tumorale autologe vaktsin.U 7 pacienți au fost transfectate gena GM-CSFex vivo utilizând vectori retrovirali MFG și 9 pacienți au folosit celule tumorale netransfectate dlyavaktsinatsii .Pentru evalua starea imun pokazatelireaktsii determinate în continuare hipersensibilitate de tip intarziat. În timpul vaktsinatsiinaibolee reacție de hipersensibilitate severă nablyudalasu 1 din primul grup de pacienți. În viitor, tocmai la acest bolnogobyla-l fix de regresie parțială a mai multor plămâni metastazovv. Este important ca terapia de vaccin a avut perenosimostyui bune nu a provocat efecte secundare grave.

În prezent, studiem posibilitatea de a folosi dendritnyhkletok (DC) terapie vaccin la pacienții cu carcinom cu celule renale. DCyavlyayutsya "profesional" antigenprezentiruyuschimikletkami care sunt antigenul tumoral în kontekstes MHC I limfocite citotoxice clasa de molecule (CTL) și aktivirutposlednie datorită prezenței pe familiei sale kostimulyatornyhmolekul suprafață B-7 (CD80, CD86). În acest stadiu, acest podhodpredstavlyaetsya promițătoare și convenabil, deoarece DC poate vydelyatiz celule mononucleare din sângele periferic și de a genera un dostatochnomkolichestve în prezența GM-CSF și IL-4. Având în vedere lipsa identifitsirovannyhspetsificheskih antigene tumorale în RCC, DC pot fi transfectate ARNm sau prelucrat opuholevyhkletok lizat (83). Chiar dacă acest model de vaccinuri studiat doar vramkah de faza I studiile clinice pana in prezent uzheest rapoarte de remitere completă sau parțială într-un alt immunogennoyopuholi - melanom metastatic (84).

Astfel, deschizând treptat noi perspective în klinicheskoyonkologii. Se speră că unele dintre vyshepodhodov descrise în cancerul renal metastatic va fi mai uspeshnymiv comparativ cu cele deja disponibile în arsenalul oncologi prakticheskihvrachey acum.

REFERINȚE:

1. Everson TC, Cole WH. regresie spontană a cancerului. Philadelphia, Saunders, 1966.

2. Oliver RTD: regresie spontană inexplicabila relevanceto sale comportamentul clinic al carcinomului cu celule renale și interferon sale responseto, abstract 383. Proc Am Soc Clin Oncol 6:98, 1987.

3. Fairlamb DJ. regresia spontană a metastazelor de carcinom renalcell. Rac 1981- 47: 2102-2106.

4. Maldazys JD, deKernion JB. factor de prognostic în carcinomul metastaticrenal. J Urol 1986-136: 376-9.

5. Oliver RTD: Sunt raspuns citokine renale Theproduct cancer cu celule de efectul placebo de tratament sau bioterapie adevărat? Whattrials sunt necesare acum? British Journal of Cancer 1998- 77 (8), 1318-1320.

6. Fradet Y, Davis I, Venner P, Saad F și colab. associatedremissions Placebo intr-un studiu randomizat, dublu-orb multicentral ofinterferon gamma 1b pentru tratamentul cellcarcinoma renal metastatic. Proc Am Soc Clin Oncol 1187 1997.

7. Elson PJ, Witte RS, Trump DL. Factorii prognostici pentru pacienții cu survivalin reccurent sau metastatic cu celule renale carcinoma.Cancer de cercetare 1988- 48: 7,310-7,313.

8. Palmer P, Vinke J, Philip T și colab. Factorii prognostici forsurvival la pacientii cu carcinom cu celule renale avansat treatedwith recombinant interleukina-2. Annals of Oncology 1992- 3: 475-480.

9. Palmer P, Vinke J, Evers P și colab. perfuzie continuă a-recombinantinterleukin 2 cu sau fara celule limfokine activatedkiller autologe pentru tratamentul cu celule renale avansat carcinoma.European Journal of Cancer 1992- 28: 1038-1044.

10. Motzer RJ, Masumdar M, Bacic J și colab. Supraviețuirea și prognosticstratification de 670 pacienți cu celule renale avansat carcinoma.J Clin Oncology, Voi 17, 8: 2530-2540, 1999.

11. Motzer RJ, Murphy BA, Masumdar M, et al: randomized trial phase3 de interferon alfa - 2a comparativ cu IFN plus 13-cis-acid retinoic (CRA) la pacienții cu carcinom cu celule renale avansat (RCC) .Proc Am Soc Clin Oncol. 18: 330A, 1999.

12. Tartour, E., Blay, J. Y., Dorval, T., și colab. Predictori ofclinical răspuns la interleukina-2 imunoterapie cu sediul in melanomapatients: un studiu multiinstitutional francez. J. Clin. Oncol, 14 :. 1697 1996.

13. Lissoni, P., Barni, S., Ardizzoia, A., și colab. pretratare nivelurile serice serice ale Correlationbetween neopterin și responseto IL-2 imunoterapie la pacienții cu cancer. J. Biol. Reg. HomeostasisAgents, 9: 21, 1995.

14. Ketlinsky SA, Simbirtsev AS, AA Vorobyov Endogennyeimmunomodulyatory: 78-80, 1992.

15. Takenawa, J., Kaneko, Y., Fukumoto, M., Fukatsu, A., et expresia al.Enhanced de interleukina-6 in cellcarcinomas renale umane primare. J. Nat. Cancer Inst, 83 :. 1668 1991.

16. Koo, A. S., Armstrong, C., Bochner, B., Shimabukuro, T., și colab. Interleukina-6 și cancer cu celule renale: productie, efecte de creștere regulationand. Cancer Immunol. Immunother, 35 :. 97, 1992.

17. Blay, J.Y., Negrier, S., Combaret, V., Attali, nivelul S. et al.:Serum interleukinei 6 ca factor prognostic în carcinomul cu celule metastaticrenal. Cancer Research 52: 3317, 1992.

18. Walther M, Johnson B, Culley D, Shah R, Weber J, Venzon D, Yang JC, Linehan WM și Rosenberg SA. interleukina-6 din ser levelsin carcinom cu celule renale metastatic înainte de începerea tratamentului cu interleukina-2correlates cu sindroame paraneoplazice, dar nu pacientii survival.Journal de Urologie, 159: 718-722, 1998.

19. Hernberg M., Muhonen T., Pyrhonen S. Poate CD4 + / CD8 + ratiopredict rezultatul interferon-o terapie pentru Annals carcinom cu celule renale de Oncologie 8: 71-77, 1997.

20. Franzke A, Probst M, Buer J, și colab. Interleukina 2 și autoimunitate alphainduced-interferon este asociat cu inpatients supraviețuire pe termen lung cu carcinom renal metastatic. Proc Am Soc ClinOncol 16 1540 1997.

21. Bain C, Merrouche Y, Puisieux I, Negrier S, și colab. răspunsul clinic Correlationbetween la interleukina 2 AHD pacienți HLA phenotypesin cu carcinom renal metastatic. British Journalof Cancer 75: 283-286, 1997.

22. Marincola FM, Shamamian P, Rivoltini L, Salgallerși M, et asociații al.HLA în răspunsul antitumoral împotriva maligne melanoma.J Imunoterapia 18: 242-252, 1995.

23. Bain C, Merouche Y, Puisieux I, Duc A, et al. gena B7.1 transductionof umane linii celulare de carcinom cu celule renale reface funcția proliferativeresponse și citotoxică a celulelor T alogene. Int J Cancer67: 769-776, 1996.

24. Finke JH, Fea AH, Stanley J, și colab. Pierderea receptorchain celulelor T și a p56 în celulele T de infiltrare cu celule renale umane carcinoma.Cancer Research 53: 5613 - 5616, 1993.

25. CC plictisitor, Squires TS, Tong T, statisticile Montgomery S. Cancer: 1994. CA Cancer J Clin. 1994-1944: 7-26.

26. Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM. Renale reviewarticle carcinom cu celule. N Engl J Med 1996-1912: 865-75.

27. Linehan WM, Shipley W, Parcinson D, și colab. Cancer ureterului kidneyand. In: De Vita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Rac: practica Principlesand de Oncologie. ediția a 4-a. Philadelphia: JB Lippincott, 1023-1051, 1993.

28. Linehan WM, Shipley W, Parcinson D. Cancer de ureter kidneyand. Rac: principiile și practica de oncologie. Philadelphia: J. B. Lippincott Co, 1993: 1023-1051.

29. Maldazys JD, de Kernion JB. Factori de prognostic in carcinomul cu celule metastaticrenal. J Urology 136: 376-379, 1986.

30. de Kernion JB, ingrasare KP, Smith RB. Naturale historyof metastatic carcinom cu celule renale: o analiză computerizată. J Urol120: 148-152, 1978.

31. Dea MJ, Zincke H, Utz DC, Bernatz PE. Tratamentul RCCwith metastazelor solitare. J Urology 120: 540-542, 1978.

32. Yagoda A. Faza 11 studii citotoxice chimioterapie în RCC: 1983-1988.Prog Clin Biol Res 1990-350: 227-41.

33. Kakehi, Y., Kanamuru, H., Yoshida, O., Ohkubo, H., et al.Measurement de ARN mesager multidrog-rezistenta in expresie ridicată urogenitalcancers- în carcinomul cu celule renale este asociata cu rezistenta la medicamente intrinseci. J Urology 139: 862-865, 1988.

34. Lemon S, Meadows B, Fojo A, Goldspiel B, et al. O fază Istudy de vinblastina infuzionale cu p-glicoproteina antogonistPSC 833 la pacienți cu cancer metastatic. Proc Am Soc Clin Oncol14: 479, 1995.

35. Punt CJ, Voest EE, Tueni E, și colab. Studiu de faza IB de asociere doxorubicinin cu agentul de rezistenta multidrug S9788 in cancerul cu celule advancedcolorectal și renale. Br J Cancer 76 (10): 1376-1381,1997.

36. Hrushesky WJM, von Roemeling R, Lanning RM, Rabatin JT. Circadiene-shapedinfusions de fioxuridină pentru CCR metastaic progresivă. J ClinOncology 8: 1504-1513, 1990.

37. Dexeus FH, Logothetis CJ, Sella A, Amato R, și colab. Circadianinfusion de fioxuridină la pacienții cu cellcarcinoma renal metastatic. J Urology 146: 709-713, 1991.

38. Sampaio C, Olencki T, Murthy G, Budd GT, și colab. Faza IItrial de infuzie circadian al antimetabolit floxuridinein pacienți cu RCC metastatic. J Inf Chimioterapia 4: 100-103,1994.

39. Damascelli B, Marchiano A, Spreafico C, și colab. chimioterapie Circadiancontinuous de carcinom cu celule renale, cu pompă de perfuzie implantableprogpammable. Cancer 66: 237-241, 1990.

40. Conroy T, Geoffrois L, Guillemin F, și colab. infuzie chronomodulatedcontinuous simplificată de fioxuridină la pacienții cu cancer cu celule metastaticrenal. Cancer 72: 2190-2197, 1993.

41. Shomburg A, Kirchner H, Fenner M, și colab. Lipsa de therapeuticefficacy de tamoxifen în avans