Obstetrica si ginecologie chimioterapie cancer ovarian metastatic

Terapia sistemica de droguri este parte neotemlemoysostavnoy a procesului de tratament pentru marea bolshinstvabolnyh care suferă de cancer ovarian. Practic numai sluchaevysokodifferentsirovannyh (G1) tumori IA, stadiile B pot ogranichitsyatolko o intervenție chirurgicală, care oferă 5 letnyuyuvyzhivaemost egală cu 90% sau mai mult (Tabel. 2). Când stadiyahs semne timpurii de risc ridicat de reaparitie la 35-60% dintre pacienti dezvolta un tratament post-operatorie a recidivelor. Astfel, terapia sistemnayalekarstvennaya este indicat pentru toți pacienții pornind de la stadiul IC și cu un risc crescut de recurență dolzhnaprovoditsya chimioterapie adjuvantă, chiar cel mai devreme (IA, B) stadii ale bolii (1,2) .Kriterii evaluarea riscului de recurență sunt prezentate în tabelul. 1.

Tabelul 1.
Criteriile de evaluare a riscului de recidivă la pacienții cu cancer ovarian.

Video: Tratamentul cancerului ovarian în Israel

În cazul în care cel puțin unul dintre aceste procese vyshepriznakov cu risc ridicat ar trebui să fie văzută ca prognosticheskineblagopriyatny. În plus, este cunoscut faptul că, cu un prognozomassotsiiruyutsya nefavorabil adenokartsinomy- endometrial seros opuholiimeyut prognostic mai bun, și poziția zanimayutpromezhutochnoe cu celule mucinoase și clare. Astfel, pacienții cu prezența a cel puțin o caracteristică de chimioterapie adverse prognozapokazano adjuvant IA, B stadiyamipri.

În practică, chirurgii rareori intervenție tolkooperativnym chiar și la cele mai timpurii etape și diferențierea tumorii și vysokoystepeni limitate preferă "doar în cazul în"efectua chimioterapie preventiva, chiar si pentru pacientii cu blagopriyatnymprognozom ca de multe ori în timpul operațiunii nu proizvodyatsyabiopsiya spalari bryushinyi limfatic retroperitoneal biopsie ganglionară nu se face cu ea, ceea ce previne opuholevyyprotsess stadirovat în mod corespunzător (3.4).

derivați de platină Semnificație

Astăzi, aproximativ două duzini medicamente care sunt active in cancerul ovarian cunoscut. Una dintre cele mai effektivnyhtsitostatikov este cisplatină, astăzi formează pacienții bază lekarstvennogolecheniya cu cancer ovarian. Eficacitatea sa este primerno30% la pacienții netratați anterior, iar la 60-70% dintre pacienți nu poluchavshihranee chimioterapie, cu 15-20% dintre ei pot atinge polnyhregressy și rata de supraviețuire la 5 ani este de 16% (7).

Ca chimioterapie adjuvantă poate bytrekomendovana monoterapia cu cisplatină (50 mg / m²1 la fiecare 4 săptămâni, 6 administrări) care la nizkodifferentsirovannyhopuholyah stadiile timpurii creste in mod semnificativ bezretsidivnuyuvyzhivaemost de 5 ani, în comparație cu grupul și alte observații variantamiadyuvantnogo tratament (Tabelul 2).

Tabelul 2.
Rezultate pentru chimioterapie adjuvant pentru cancer ovarian stadiile precoce (25).

La numirea platinosoderzhaschihrezhimov volum combinat de chimioterapie la acești pacienți pot bytogranichen 3-4 cursuri. Pacientii in varsta ca adyuvantnoyhimioterapii pot recomanda monoterapia melfalan (0,2 mg / kg / DENV 1-5 zile la fiecare 28 de zile, 6 cursuri) (5).

Standard inducție prima linie de chimioterapie (cu stadiile Ic-IV) sunt, de asemenea, acum o combinație de platină derivați pe baza acestora, care au îmbunătățit semnificativ rezultatele neposredstvennyei îndepărtate ale tratamentului comparativ cu besplatinovymirezhimami, mai ales la pacienții cu ostatochnoyopuholi dimensiune mică (tabelul 3) (6).

Tabelul 3.
Eficacitatea modurilor de platină și nonplatinum himioterapiirasprostranennogo cancer ovarian (26,27).

¹L-PAM - melfalan 0,2 mg / kg / os în denper 1-5- zile la fiecare 4-6 săptămâni, 10 cursuri;
²AC - doxorubicină 50 mg / m²+ ciclofosfamidă 500 mg / m², I / O, la fiecare 3 săptămâni, 8 kursov- ³PAC - cisplatină 50 mg / m² + doxorubicină și ciclofosfamidă la doze analogichnyhrezhimu Difuzor, I / O, la fiecare 3 săptămâni pentru 8 cursuri.

Astfel, includerea modurilor de platină proizvodnyhv de chimioterapie de inducție în cancerul ovarian yavlyaetsyasegodnya obligatoriu. Observăm cu regret că, în Rusia, de multe ori încă numit nonplatinum tratament kombinatsii.Takoe nu poate fi considerat adecvat!

Un dezavantaj semnificativ al primului proizvodnogotsisplatina de platină sunt nefrotoxicitate și neurotoxicitatea și proprietățile vyrazhennyeemetogennye. Împreună cu cisplatină egal mozhetispolzovatsya și platină a doua generație derivat - carboplatin, care predomină în spectrul de toxicitate al mielosupresia. Ekvivalentnyedozy carboplatin (raport 4: 1 cu cisplatină) pozvolyayutobespechit eficacitate aproximativ egală cu o toxicitate mai scăzută, cu excepția hematologie. Doza de calcul carboplatin Calvert cu ispolzovaniemformuly (ASC 5-7) furnizează sootnoshenieeffektivnosti și toxicitatea tratamentului (8,9) optimă.

Eficacitatea egal de carboplatin si tratamentul tsisplatinapri tumorilor ovariene epiteliale a fost mai multe studii clinice randomizate podtverzhdenav (tab. 4).

Tabelul 4.
Compararea eficienței combinațiilor bazate pe pacienți carboplatină și tsisplatinau cu cancer ovarian avansat.

¹klin.PR - polnayaregressiya clinic
²morf.PR - polnayaregressiya morfologic

Astăzi, în timpul inducerii himioterapiipredpochtenie încă date în modul combinat. Klassicheskimiskhemami considerat prima linie Cp (cisplatina, ciclofosfamida 75 / 750mg / m²) Și SS (Ciclofosfamidă + Carboplatin AUC = 5/750 mg / m²). Înțeles doxorubicină

Atunci când chimioterapia de inducție, naryadus combinații din două componente ale SR și SS, astăzi ispolzuetsyai combinație de ASD, care include doxorubicină. Aceasta preparatbyl o componentă majoră "doplatinovyh" moduri. Znacheniedoksorubitsina în tratamentul cancerului ovarian nu poate fi considerată okonchatelnoopredelennym astăzi. Pe de o parte, într-un studiu randomizat issledovaniiGOG 52 implicând 349 pacienți nu a evidențiat nici un PAC preimuschestvkombinatsii comparativ cu CP (Tabelul 5)..

Tabelul 5.
Eficacitatea combinațiilor de CP și PAC, la pacientii cu stadiul III cancer yaichnikas bolii minime reziduale (27).

¹PAC: Cisplatin 50 mg / m² + doxorubicină 50 mg / m² + ciclofosfamidă 500 mg / m²I / 1 la fiecare 3 săptămâni 8 cursuri;
²CP: Cisplatin 50 mg / m² + ciclofosfamidă 1000 mg / m² I / 1 la fiecare 3 săptămâni 8 cursuri.

Pe de altă parte, studiile chetyrehrandomizirovannyh meta-analiză a implicat un total de 1194bolnyh a arătat că adăugarea de platină la doxorubicină proizvodnomui alchilare rezultate agent într-o pokazateleyvyzhivaemosti îmbunătățire semnificativă (13). intensitate doză mai mare de combinații de numire lecheniyapri PAC în trei dintre cele analizate issledovaniyne permit obținerea unor concluzii clare și recomandă doksorubitsinv ca o componentă obligatorie a schemelor de inducție himioterapii.V datorită riscului ridicat de simptome în curs de dezvoltare kardiotoksichnostipreparat nu trebuie utilizat la pacienții vârstnici, precum și upatsientok cu patologie cardiacă concomitentă ( 24).

Înțeles taxani

Vorbind de droguri de tratament al cancerului ovarian, nelzyane sublinia unele dintre cele mai noi medicamente, inclusiv taxani utilizate pe scară largă și naiboleeizuchennymi sunt, în special paclitaxel (Taxol). Medicamentul a demonstrat un protivoopuholevuyuaktivnost ridicat la pacienții cu recădere sau nu au tratat raneebolnyh. Conform studiului GOG 111 și European kanadskogoissledovaniya ciclofosfamida înlocuire paclitaxel în cisplatină kombinatsiis a determinat creșterea frecvenței de răspuns obiectiv, PFS elongație și OS (tab. 6).

Tabelul 6.
Eficacitatea paclitaxel și combinații cu participarea sa la rakeyaichnikov.

Oarecum neașteptat au fost rezultatele issledovaniyaGOG-132, în care monoterapia cu cisplatină effektivnostikombinatsii nu inferior la cisplatină și paclitaxel (Tabelul 6). Poate că svyazanos caracteristici metodologice ale analizei rezultatelor.

Cu toate acestea, astăzi, combinația "cisplatina plus paclitaxel"(75/175 mg / m²), Împreună cu rezhimamiSR, PAC și SS, recunoscut ca standard pentru induktsionnoyhimioterapii în cancerul ovarian și utilizarea sa ogranichivaetsyalish costul ridicat al tratamentului în Rusia.

Al doilea derivat de taxani - docetaxel (Taxotere) - are de asemenea activitate in cancerul ovarian. În particular, effektivnostv combinații cu derivați de platină în timpul induktsionnoyterapii este 74-84% (17,18). Se remarcă faptul că combinația de svklyucheniem docetaxel au neurotoxicitate mai mici. Vmestes în studii comparative privind preimuschestvtogo unui derivat de taxan cu cancer ovarian nu au fost efectuate, iar acum de droguri de alegere este paclitaxel.

Doză intensitatea și durata tratamentului

Un factor important în succesul tratamentului, împreună cu combinația de medicamente pravilnymvyborom, este respectarea intensivnostihimioterapii. reducerea nejustificată a numărului de cursuri și / sau dozhimiopreparatov și creșterea intervalele dintre cursurile neminuemovedet rezultatele tratamentului de deteriorare.

Analiza retrospectivă a numeroase studii au arătat că odată cu creșterea dozelor de citostaticelor în regimuri de dozare himioterapiiili combinație cu neposredstvennyei cisplatina in monoterapie imbunatatirea rezultatelor pe termen lung. Cu toate acestea, acest lucru este valabil pentru zakonomernostbyla schemelor de administrare de la 6 până la 12 mg / m²/ned.ili 36 mg / m² la fiecare 3 săptămâni, ceea ce este mult mai mică decât doza in clinica traditsionnoispolzuemye (50-100 mg / m² la fiecare 3 săptămâni). Studiu in continuare a acestei voprosapokazalo că corelația "doză-efect" Ea există în ot15 până la 25 mg / m²/ Săptămână. (Sau de la 45do 75 mg / m² 1 la fiecare 3 săptămâni), și în continuare escaladarea dozei este ireductibilă pentru a îmbunătăți rezultatele tratamentului (19,20).

Modelele rezultate au fost confirmate de studii rezultatamirandomizirovannyh GOG. Într-una dintre ele 458 patsientokbyli randomizate pentru a primi fie mod intensiv (tsisplatin100 mg / m² ciclofosfamida și 1000 mg / m² 1 o dată la fiecare 3 săptămâni pentru 4 cursuri) sau dozyetih mici aceleași medicamente (cisplatină 50 mg / m²și ciclofosfamidă 500 mg / m² kazhdye3 săptămână, un total de 8 cursuri). Astfel, preparatovv doza totală ambele grupuri au fost similare, cu toate acestea, vvedeniyasootnosilas lor de intensitate ca 2: 1. Tratament general eficacitate Grupa nizkihi doze mari au fost, respectiv, 65% și 59%, regresii frecvența klinicheskihpolnyh - 26% și 27% (diferența nu este semnificativă din punct de vedere statistic) nu este dezvăluită ca diferențele în bezretsidivnogointervala durată și supraviețuirea totală (32).

Într-un al doilea studiu a fost efectuat sravneniedvuh regimuri de dozare cisplatină: 50 mg / m²/ned.v timp de 9 săptămâni și 75 mg / m²1 la fiecare 3 săptămâni timp de 6 cicluri. Astfel, dozapreparata totală a fost similară și sa ridicat la 450 mg / m²în ambele grupuri, dar cu introducerea unei intensivnostbyla doză săptămânală de mai sus. Analiza rezultatelor tratamentului nu au relevat eficiență semnificativă razlichiyv, inclusiv atinge frecvență polnyhregressy morfologice și durata periodai reaparitie-în supraviețuirea globală (33).

În ceea ce privește doze mari de chimioterapie cu celule podderzhkoystvolovymi, este încă nu există date concludente otselesoobraznosti folosesc această metodă când rasprostranennomrake ovare.

Conformitatea cu frecvența optimă a tratamentului parte yavlyaetsyavazhnoy a terapiei adecvate de medicament. După cum sa menționat deja mai sus, intervalul dintre cursuri este de obicei trei sau mai puțin - patru săptămâni. Gama crescută poate dolzhnoproizvoditsya, în conformitate cu clar pokazaniyami.Naibolee medicale cauză frecventă a creșterii diferenței dintre cursurile de yavlyayutsyapriznaki toxicitate, cea mai mare parte - timpul rămas nachalaocherednogo neutropenie ciclu și / sau trombocitopenie, mai combinație harakternodlya cu carboplatină. Trebuie amintit neutrofile chtoabsolyutnoe de 1,5 x 109 / L, și plachetar egală cu 100 x 109 / L este suficientă pentru ocherednogokursa tratament.

În ceea ce privește reducerea dozei, atunci când această măsură ispolzovaniistandartnyh moduri, de obicei, nu este necesar pentru o toxicitate isklyucheniemsereznoy hematologice (neutropenie și / sau trombotsitopeniyaIII-IV v.) Complicată de febră și / sau sindrom hemoragic, care adesea observate atunci când se utilizează doze de carboplatin ASC = 6,5-7.Yavleniya nefrotoxicitate și neurotoxicitate nu sunt, în general, nu ajunge la vyrazhennoystepeni necesită ajustări ale dozei.

Problema intensitatea optimă a dozei pereklikaetsyai întrebare cu o durată optimalnyhsrokah rațională a tratamentului și inițierea de chimioterapie, după o intervenție chirurgicală citoreductive. Sleduetsrazu spun că astăzi, în această privință nu există nici un singur mneniya.Schitaetsya că valoarea minimă de tratament suficient pentru a clona eliminatsiichuvstvitelnogo tumorii este de 6 cursuri. De obicei, de-al patrulea ciclu de chimioterapie poate atinge protivoopuholevogoeffekta maximă, inclusiv normalizare și-CA 125, consolidarea apoi bucla provodyatsya2 (5, 24).

Odata cu aceasta, în conformitate cu retrospektivnogoanaliza, un tratament mai lung cu condiția o mai bună supraviețuire: speranța de viață a fost de 30 și 15 luni. provedenii12 cu chimioterapie și 6, respectiv (21). Cu toate acestea, până în prezent nu a fost confirmat de studiile moderne etidannye randomizate.

Orice ar fi fost, în fiecare abordare individuală sluchaetrebuetsya. De exemplu, în cazul în care effektnarastaet terapeutic de la curs la curs, nu a fost atins o regresie completă cu CA125 normalizatsieymarkera la al doilea ciclu, volumul lecheniyamozhet fi extins la 8 și chiar 10 tratamente cu toxicitate usloviipriemlemoy. Pe de altă parte, în cazul în care efectul terapeutic otsenivaetsyatolko ca stabilizare, apoi crește volumul de tratament peste 6kursov impracticabilă, deoarece duce exclusiv la usileniyutoksichnosti. În acest caz, tratamentul trebuie întrerupt până la progresia poyavleniyapriznakov sau mergeți imediat la cea de a doua liniihimioterapii.

Monochemotherapy sau chimioterapie?

Astăzi, în timpul inducerii himioterapiipredpochtenie încă date în modul combinat. În 1991. pe baza datelor din studiile randomizate AdvancedOvarian Cancer Trialists Group a încheiat un avantaj înainte de asociere în monoterapie tsisplatinav în aceleași doze (34). Se soglasuetsyai cu ideile noastre despre cancerul ca un sistem eterogen, care este diferit de clone pot fi sensibile la diferite citostaticelor.

Cu toate acestea, în cazul în care se presupune că tumora este mai chuvstvitelnak orice component al combinației, de exemplu, platinovomuproizvodnomu, devine evident faptul că alte medicamente vsilu insumarea efecte secundare face un tratament mai forța să reducă doza toxică de componenta cea mai activă. În posledniegody această ipoteză este confirmată de unii sravnitelnyhissledovaniyah în care monoterapie cu proizvodnyhplatiny, în cazul în care nu oferă rezultate mai bune de tratament, nu este, de obicei, combinații inferioare ale citostaticelor, obladayav cele mai multe cazuri, o mai bună tolerabilitate. Am upominaliissledovanie deja GOG-132, în care doze100 mg / m cisplatină în monoterapie² nu inferior la effektivnostikombinatsii "paclitaxel și cisplatină" 135/75 mg / m². Studiul randomizat ICON cu 2 pacienti uchastiem1536 eficienta in comparatie cu monoterapie cu carboplatină (ASC 5 sau mai mult) și modul PAC (50/50/500 mg / m²): Timpul până la progresia bolii (15,5 și 17,0 luni, respectiv) iprodolzhitelnost de viață (33 de luni, în ambele grupuri) suschestvennone diferite (10) ... Studiul combinat GIGOG rezhimySR și PAC, deși a demonstrat în mod semnificativ mai bine neposredstvennyerezultaty, diferentele in ratele de supravietuire nu au ajuns la statisticheskoydostovernosti (tab. 7) /

Tabelul 7.
Compararea eficienței CP și RAS și monoterapia cu cisplatină (35).

* Diferență semnificativă statistic

Video: FIV cu oua donator - o metoda de tratament de infertilitate

Diferențele în intensitatea dozei otdelnyhpreparatov de administrare în aceste studii nu permit să facă okonchatelnyyvyvod la mono.

Astfel, pentru chimioterapia de inducție în rakeyaichnikov următoarele moduri poate fi recomandat astăzi:

• Cisplatin + Ciclofosfamidă 75/750 mg / m²1 la fiecare 3 săptămâni;
• ciclofosfamida + Carboplatin (ASC-5) / 750 mg / m²1 la fiecare 3 săptămâni;
• tsislofosfan + doxorubicină + cisplatină 500/50/50 mg / m² 1 la fiecare 3 săptămâni;
• cisplatina plus paclitaxel 75/175 mg / m²1 la fiecare 3 săptămâni;

în unele situații clinice takzhemonorezhimy pot fi utilizate:

• carboplatină (ASC 5-7) 1 la fiecare 3 săptămâni;
• cisplatină 100 mg / m² 1 izolator trei săptămâni sau 50 mg / m² săptămânal.

Alegerea corectă a regimului de tratament și principiile soblyudenieosnovnyh ale chimioterapiei astazi permit dostichobektivnyh efecte antitumorale in 70-80% dintre pacienții cu sredneyprodolzhitelnostyu remisie de 12 luni.

Referințe:

1. Young RC, Wiaton LA, Elleaberg SS, și colab. NEJM 322: 1021.1990.

Video: Cancerul de col uterin - Urologie al noului secol - transferul de 6

2. Trimbos JB, Schueler JA, van der Burg M, și colab. Cancer 67: 597, 1991.

3. Munoz KA, Harlan IC, Trimble EL. Proc ASCO 15: 279, 1996.

4. Petignat P, Vajda D, Joris F, Obrist R. Proc ASCO 17: 354a 1998.

5. Tjulandin SA cancer ovarian. M:. 1996 63.

6. Neijt JP. ASCO Educațional Book 1994, pp 214-220.

7. Gruppo Interegionale COOPERATIVO Oncologico ginecologia. Lancet, 1987, 2: 323-359.

8. Alberts DS, Green S, Hannigan EV, et al. J Clin Oncol, 1992,10: 716-720.

9. Swenerton K, Jeffrey J, Stuart G, și colab. J Clin Oncol, 1992,10: 718-722.

10. Colaboratorii ICON. The Lancet, 1998- 352: 1571-1576.

11. Muggia FM, Braly PS, Brady MF. Proc ASCO, 1997- 16: abstr.1257.

12. Bolis G, Favalli G, Danesees S, și colab. J Clin Oncol, 1997-1915: 1938-1944.

13. A`Hern RP, Gore ME. J Clin Oncol, 1995- 13: 726-732.

14. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, și colab. NEJM, 1996- 334: 1-6.

15. Piccart M, Bertelsen K, Stuart G, și colab. Proc. ASCO, 1997-1916: abstr.1258.

16. Stuart G, Bertelsen K, Mangioni C, și colab. Proc. ASCO, 1998-1917: Abstr. 1394.

17. Gorbounova V, Khokhlova S, Orel N, și colab. Proc ASCO, 2000-Abstr. 1536.

18. Kennedy AW, Markman M, Webster KD, și colab. Proc ASCO, 2000, Abstr. 1563.

19. Levin L, Hryniuk W. J Clin Oncol 5: 756, 1987.

20. Levin L, Simon R, Hryniuk W, și colab. J Natl Cancer Inst 85: 1732, 1993.

21. Gershenson DM, Mitchell MF, Atkinson N. Gynecol Oncol, 1992-1947: 7-13.

22. Tjulandin SA lucrări ale conferințelor "Terapia modernă de droguri de tumori tendentsiirazvitiya", Moscova, 1997, 66-70.

23. Vermorken J. Proceedings a doua Conferință anuală "Sovremennyetendentsii terapiei medicamentoase a tumorilor"Moscova, 1998,85-88.

24. Tjulandin SA Problemele legate de Oncologie, 1999, 4, 16-20.

25. Bolis G, Colombo N, Favalli G, și colab. Proc ASCO, 1992- 11: 225.

26. Omura G, Blessing J, Ehrlich C, și colab. Cancer, 57 1986: 1725-1730.

27. Omura GA, Bundy BA, Berek JS, et al. J Clin Oncol 1989- 7: 457-465.

28. Alberts DS, SJ Green, Hannigan EV, et al. J Clin Oncol 1992-1910: 706-717.

29. Zece Bokkel Huinick WW, van der Burg MEL, van Oosterom AT, și colab. Cancer Treat Rev 1988- 15 (Suppl B): 9-15.

30. Pater J. Proc ASCO 1990- 9: 155.

31. Edmondson JH, McCormack GM, Wieand HS, și colab. J Natl Cancerlnst 1989- 81: 1500-1504.

32. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, și colab. Proc ASCO, 1992-1911: 226.

33. Colombo N, Pitelli M, Parma G, și colab. Proc ASCO, 1993- 12: 255.

34. Oxford manual de oncologie. Ed. M. Peckham, HM Pinedoand U. Veronesi. 1995, vol. 2, 1293-1308.

35. Gruppo Interegionale COOPERATIVO Oncologico Ginecologia.Lancet, 1987- 2: 353-9.