Onkologiya-

SL Daryalova, AV Boiko, II Pelevin

le MNIOI. PA Herzen Moscova
Institutul de Cercetare de Chimie Fizica, Moscova

sursa RosOncoWeb.Ru

celule de raspuns la diferite expunere este rezultatul bolshogochisla evenimente. Unele dintre ele sunt reversibile, unele letale, nekotoryezavisyat metabolice și stări fiziologice în celulă, drugiene depind. Pentru a identifica structurile critice obuslovlivayuschihpovedenie celule, este necesar să se studieze toate tipurile de daune, obladayuschieveroyatnostyu provoca moartea celulelor, precum și toate condițiile care afectează veroyatnostetih daune devin fatale.

Este posibil ca în diferite condiții fiziologice kriticheskiestruktury se va schimba sau se va schimba gradul de deteriorare, deoarece o schimbare în condiții ambientale rezultate în reacția celulei znachitelnomuizmeneniyu.

In tratamentul pacientilor cu tumori maligne noi culturi de celule Delaunay si cu doar doua tumora sistemami- complexe si tesuturile inconjuratoare normale, dar corpul-opuholenositelem.Segodnya noi pornim de postulatul că povrezhdenieopuholi radiația primară și țesuturile normale sunt practic identice, end totuși suschestvuetrazlichie efect clinic: atunci când este iradiat în corpul situv poate realiza o regresie a tumorii atunci când țesuturile normale otnositelnoysohrannosti. În acest caz, acestea sunt stocate funktsiirezorbtsii și reparații, este necesar pentru celulele pogibshihopuholevyh de substituție a resorbției și țesuturile într-o zonă de defect predsuschestvovavsheyopuholi.

Prin urmare, avantajele țesuturilor normale perspectivă opuholevymiv anterior interesează terapeut radiatii sunt la fel de aproape de corpul primului transportator neyrogumoralnoysvyazi, prin care mai rapid și polneeosuschestvlyaetsya sub- și repararea prejudiciului potențial letal.

valabilitate Evidentă a tezei, formulată de predecesorii noștri uchitelyamii ale tumorii au nevoie de concentrare maximă dozyv minimizând în același timp, pe cât posibil, normalnyhtkaney iradiere. tehnologice terapiipozvolyaet moderne de sprijin fascicul exclus din toate tinta orice leziune distantsirovannyeot țesuturile normale. Dar din jur și neposredstvennoprilezhaschie la țesutul tumoral, în scopul de a preveni retsidivovdolzhny marginală a obține doza completă. Astfel, conceptul terapevticheskogointervala ar trebui să fie citit cu referire la două sisteme: a tumorii și țesutul normal din jur.

Problema este de a extinde gama de alternativnymputem terapeutice: din cauza sensibilizarea celulelor tumorale sau a proteja normalnyhtkaney.

Radiația ionizantă, produse chimice și alte plumb mediu faktoryvneshney la mobilizarea tuturor resurselor celulare la initsiatsiitseloy lanț de procese care au loc la diferite niveluri kletochnoyorganizatsii. Link-urile individuale ale lanțului, sunt realizate pe molekulyarnomurovne bine studiat, cum ar fi unele tipuri de povrezhdeniyaDNK și etapele individuale de reparare sale. Cu toate acestea, nu a fost investigat svyazsobyty care are loc la nivel molecular cu rol moartea celulelor în moartea celulară a fiecărui link individual.

Prin urmare, una dintre principalele probleme este o chestiune de chtonuzhno în schimbare a celulei, ce structuri și procese pentru a acționa pentru a aduce o schimbare în direcția dorită a efectului.

Situația este complicată de trecerea la populațiile de celule din celule opuholyah.Pomimo factori în acest sistem uchityvatnalichie caz în care se poate răspunde ca un întreg, și în același timp, au un grad ridicat de inerente geterogennosti.Opuholyam anumitor modele de creștere și dezvoltare, modelele de ei înșiși sau lor cinetice tumori parametrii variruyut.Dlya de asemenea important pentru a afla ce proces sau structura pe care celulele sau o subpopulație de celule tumorale si ca nuzhnovozdeystvovat pentru a permite A fost de a controla reacția lor.

Pentru a modifica răspunsul la radiații a celulelor și a tumorilor compus ispolzovalihimicheskie caracterizate prin structura și mecanismul de acțiune bazat pe următoarele ipoteze:

În primul rând, procesele radicalilor liberi joaca un important prejudiciu de radiații Rolv și modificările din activitatea lor ar trebui să soprovozhdatsyaizmeneniem de reacție kletok-
In al doilea rand, inhibitorii sintezei de ADN modificat iradiere kletokna reacție, iar acest efect este de obicei asociat cu supresia sintezaDNK-
al treilea rând, încălcarea unor structuri de ADN pot soprovozhdatsyauvelicheniem moartea celulelor.
Istoria tentativelor de sensibilizare chimice a fost neskolkodesyatilety. Multe idee prishlosostavit aparent foarte fructuoasă. De exemplu, cafeina este încă inhibată procesele de reparare în țesuturile normale opuholyahi. Alte vasoconstrictoare dozare (angiozin) a fost indus în vasospasm normale țesuturi, mai pronunțată decât în ​​tumori.

În țara noastră, radiobiologie lucrări experimentale predklinicheskogourovnya efectuate în principal în laborator Institutul de Cercetări Chimice fizikipod de conducere al II-lea Pelevin. Primul a fost în doktorskoydissertatsii sa constatat ca:

1) compuși chimici din diferite clase cresc radiatsionnoepovrezhdenie ADN-ului duce la creșterea eficienței radioterapiiopuholey;

2) pentru schimbări de direcție ale celulei de reacție trebuie uchityvatvremennye parametri de acțiune preparatov.Odno chimioterapici compus chimic același este o funcție a celulelor timp kontaktas atunci când sunt utilizate în aceeași scădere a concentrației mozhetvyzyvat și creșterea gradului de reacție radiație kletok.Dlya schimbări de direcție ca răspuns tumoral trebuie strogoesoblyudenie raportul dozelor de radiații, doze de medicamentul, vremennyhparametrov de droguri. Elucidarea schemelor optime vozdeystviyahimioterapevticheskih compuși necesare pentru a crea un tratament ratsionalnyhosnov tumorilor;

3) există diferențe individuale în răspunsul tumorii și dimensiunea odnogogistogeneza diferite animale la compuși de iradiere și vozdeystviehimicheskih. Aceste diferențe pot fi datorate non-celule proliferante din tumorile individuale kolebaniyamidoli.

4) și celulele tumorale non-proliferatoare Quiescent sunt mai puțin chuvstvitelnyk sensibilizator compuși chimici decât celulele proliferiruyuschie.Pokoyaschiesya pot supraviețui după iradiere și stanovitsyaistochnikom recidivelor.

Pentru preparatys radiosensibilization utilizate diverse mecanisme diferite de acțiune. Punct de vedere istoric interesant de menționat încercarea de a utiliza ca sensibilizatori inductoare sintezainterferona. In experiment, sa demonstrat că Introdusa oblucheniyainduktor sinteza interferon protivoopuholevogoeffekta duce la o creștere, în special prin îmbunătățirea snabzheniyaopuholi oxigenului, reducerea activității clonogenic a celulelor tumorale antiproliferativnogoi efect antimetastazică. Cu toate acestea, metoda primeneniyaetot clinică nu este găsit. Prima experiență clinică radiosensibilizatsiisvyazan cu oxigenul hiperbar (HBO).

Identificat în studiile clinice limita metoda luchevoyterapii sub HBO a necesitat găsirea inyhsposobov creșterea radiosensibilitatea tumorilor pe efectul ispolzovaniyakislorodnogo bază. Din moment ce caracteristica principală a oxigenului, ceea ce permite de a spori daune radiații este de electroni srodstvok logic a fost de a găsi alți compuși - aktseptorovelektronov. Această căutare a dus la descoperirea unei himicheskihsoedineny extinse de clasă, cu capacitatea de a capta un electron - elektronoaktseptornyhsoedineny (EAS).

Spre deosebire de oxigen, EAS, în plus față de mecanismul de sensibilizare rapidă, capabilă așa-numitul kotoroyneobhodimo lent sensibilizare pentru o lungă perioadă de timp datorită sulfgidrilnyhgrupp de legare (SH) reducerea și acțiune selectivă asupra gipoksicheskiekletki, indiferent de expunere.

In clinica pentru a spori gradul de leziuni tumorale in mizonidazol osnovnomizucheny si metronidazol (MH).

În țara noastră, Ministerul Sănătății și eficacitatea bazelor sale metodologice klinicheskogoprimeneniya dezvoltat ca parte a programului All-Union "modificator".

Esențial a fost în acțiunea efectului stepenzavisimosti ridicat EAS pe durata contactului și mediul de concentrare preparatav. Pana in 1982, experiența colegilor străini nablyudeniy.Nastupivshy a ajuns la 2000, la sfârșitul anilor '80 declinul interesului în EAS este asociată cu toxicitate ihvysokoy, deși majoritatea studiilor koeffitsientusileniya a ajuns la 1,5. Potrivit MNIOI acestora. PA Hertzen kriteriyuneposredstvennoy cura prin utilizarea unor condiții independente gammaterapiiv la distanță în termeni HBO crește effektivnostv de 1,87 ori, în combinație cu metronidazol - 1,77 ori și pripoliradiomodifikatsii (MH + HBO) - 2.13 ori în comparație cu modificatori oblucheniembez ( cu abordarea metodologică adecvată). Bylopokazano că gradul de efect al sensibilizator depinde de obemaopuholevogo distrugere și crește pe măsură ce crește ea.

efect toxic este determinat în mare măsură de către Ministerul Sănătății neobhodimostyuvvedeniya doze totale mari per os, pe rect, deoarece libokombinirovanno formulare de tabletă a medicamentului nu este apa rastvorimav.

Pentru a depăși această situație cu novoobrazovaniyahbylo vizuală a sugerat zdrobit MZ furnizate exophytic opuholyamna tampon muiat DMSO. Metoda a fost testat cu succes in cervix bolnyhrakom in St. Petersburg (Zharikov GA).

În prezent, soluția metragila este utilizat pe scară largă pentru paratumoralnogovvedeniya (cancer al colului uterin, rect, limba). În Belorussiiprohodit testat noi EAS sanazole propusă în Japonia.

Având în vedere caracterul eterogen al populației tumorii nu numai în saturație otnosheniikislorodnogo, dar și de alți parametri, a fost predlozhenoesche mai multe opțiuni radiomodification de droguri.

Este cunoscut faptul că într-un anumit merezavisit radiosensibilitate celulă a fazei ciclului celular. Pe această bază acolo ideyasinhronizatsii. Aspecte teoretice și experimentale pozvolyayutotnesti agenți sincronizeze pe 5-fluoro-uracil.

In anii 80 a fost dezvoltat metode sofisticate de administrare dozirovannogovnutrivennogo picurare a medicamentului timp de 3-5 zile donachala radioterapie. Consolidarea efectului antitumoral okazalosochevidnym, dar din cauza complexității metodelor de cercetare au fost abandonate.

În prezent, sa dovedit că un efect similar poate dostignutpri o singură administrare a medicamentului pe zi, timp de mai multe date dney.Eti stimulat reluarea studiilor clinice.

Sub influența celulelor 5-fluorouracil în alt ciclu fazahkletochnogo decelerat înainte de intrarea în faza S și predpolozhitelnovmeste se alăture împreună și să ajungă la naiboleechuvstvitelnoy faza mitozei la iradiere.

In afara de aceasta este cunoscut faptul că celulele tumorale in faza de sinteza ADN rezistente la radiatii, sensibilitate expune la 5-ftoruratsilu.Poetomu utilizarea combinată a radiațiilor ionizante anticanceroase lekarstvai poate fi de așteptat pentru a spori povrezhdeniyaopuholi.

Un alt mecanism universal este repararea subletalnyhi potențial letală daune de radiații, astfel încât repararea primenenieingibitorov face posibilă speranță pentru iradiere uvelichenieeffekta.

Pe măsură ce studiul a relevat diversitatea de medicamente platină acțiune mehanizmovih: ei nu numai că au un tsitostaticheskievliyanie direct asupra celulelor tumorale, dar, de asemenea, inhiba repararea potential letale subletalnyhi daune post-radiație și resorbția astfel povyshayutstepen a tumorii, iar acest lucru necesită o znachitelnomenshie doză decât cea terapeutică.

Pe lângă aceasta reduce cantitatea de derivați de platină mezhkletochnogometionina. Rezultatul este creșterea ftordezoksiuridinamonofosfata de legare cu timidilat sintetaza. Nu se poate, dar ia în considerare sinergia tuturor celor trei factori.

Pe baza acestor date, am dezvoltat himioluchevogolecheniya scheme, care includ atât droguri 5- fluorouracil vvodilido începutul tratamentului cu radiatii, medicamente de platină - în asociere cu ea.

Raportul va prezenta rezultatele acestui exemplu de realizare himiosensibiliz? AIY ?? ? ? ?

Raportul va prezenta rezultatele acestei himiosensibilizatsiibolee exemplu de realizare decât cele 600 de pacienți (cancer orofaringian, nazofaringian, de col uterin, pulmonar, etc. Pe scurt despre ele, putem spune că efectul este atât de pronunțat că un număr de original, "incurabil"atunci când se utilizează metode tradiționale de tratament a pacienților cu un tratament udalosdobitsya rezistent.

Printre medicamentele sensibilizantele ar trebui să menționeze, probabil, hiperglicemie. tumori maligne pitaetsyaza seama de glicolizei anaerobe energetic. De aici - numele "lovushkaglyukozy" (VS Shapot). Membranele de suprafață opuholevyhkletok sunt enzime cu o mare afinitate pentru glucoză, astfel încât aceste celule sunt capabile să-l metabolizeze din ambient, chiar și la concentrații scăzute. Cerințe kletokv tumora de glucoză nu este îndeplinită, astfel încât acestea sunt ușor, ca un fel de"pompă" absorbi glucoza, cu hiperglicemie artificială, devenind astfel mai vulnerabili la orice influențe dăunătoare, inclusiv - la radiații ionizante. Perekislenie ingibiruetopuholevuyu microcirculației, reduce pH-ul, care afectează, de asemenea, celulele zhiznedeyatelnostopuholevyh. Nu poți ignora faptul că chtopri hipoxie îmbunătățită.

Metoda este studiat cu succes și bine și continuă să fie studiat vBelorusskom Institutul de Cercetare de Radiologie si Oncologie (NN Alexandrov). Protivorechivostrezultatov, cunoașterea insuficientă a mecanismelor de acțiune letalnogoi radiomodifying de glucoză, complexitatea riscului de modelare pe termen scurt la clinica până la iskusstvennoygiperglikemii preveni utilizarea pe scară largă a acestei clinici radiomodifikatorav oncologie. Cu toate acestea, faptul că giperglikemiyausilivaet efectul radiațiilor de prioritate "batere"Celulele tumorale hipoxice radioresistant vydvigaetee piscina printre radioterapie adjuvant promițător.