Modificări ale funcției cromatinei în timpul îmbătrânirii

Cu varsta, se poate schimba nu numai structura aparatului genomului si proteine sintetizare a celulei, dar utilitatea funcțiilor lor.

Starea actuală a problemei „vârsta de imprimare“ la capacitatea functionala a celulelor, vom încerca să ia în considerare în acest articol.

Modificări legate de vârstă ale activității șablon cromatinei

conținut

Modificări legate de vârstă ale activității șablon cromatinei
Reparația și îmbătrânirea
Înțeles sisteme reparatoare pentru boli ale îmbătrânirii

Age pessimizatsiya structura moleculara a aparatului genetic al nucleului celulei își găsește expresia în karyolysis citologic atrofie și nuclei pycnosis, aneuploidie și celule somatice poliploidie și patologice „legat“ de reproducere în fibrele musculare îmbătrânire organism.

La nivel molecular, acest lucru este exprimat într-o matrice aborda sinteza ARN asupra ADN-ului (transcriere directă), replicarea ADN-ului și repararea modificărilor cromatină în sinteza proteinelor. Cu toate acestea, până în prezent am primit departe de rezultate clare în studiile de caracteristici legate de vârstă ale activității șablon cromatinei și alte procese genetice.

In cazul in care studiul a fost efectuat în condiții in vivo, în mai multe studii (dar nu toate) au reușit să stabilească cu declinul activității șablon de vârstă a cromatinei. Astfel, încorporarea considerabil mai intensivă a ARN marcat cu tritiu baze azotate în țesuturile creierului de 10 zile la șobolani în vârstă, în comparație cu procesul de la adulți a găsit Garoff et al. (Guroff și colab., 1968).

Aproape de datele obținute pentru ADN-ul de creier de șobolan cortexul Adams (Adams, 1966). Shereshevskii (1965) a constatat o scădere semnificativă cu activitate șablon vârstă cromatină țesutului hepatic la un șobolani albi in vivo. Mai puțin pronunțată scădere legate de vârstă activitate a numărului șablonului cromatinei de corpuri găsite la șoareci Meynuoring (Mainwarring, 1968, 1969).

Potrivit Berdysheva et al. (1976), la șobolan cromatinei ficat apare foarte scădere a activității unui șablon cromatinei pronunțat. Cu toate acestea, Samis și colab. (Samis și colab., 1968) nu a stabilit legate de varsta in capacitatea cro ficat izolat șobolani albi servi ca sinteza ARN șablon. Astfel, concentrația de cromatină a variat în intervalul de 15 ori, și ARN polimerază - o de 20 de ori.

Nu a purtat „Vârsta de imprimare“ și rata de încorporare a uracil marcat cu 14C în ARN din celula liber extractelor direcționată ADN-sintetizare de proteine de E. coli în prezența ficatului DNP tineri, maturi și bătrâni șobolani albinoși (bloc 1974a, 1974b).

În același sistem proteosintezei a ribozomilor bacteriene în prezența cromatinei hepatice la șobolani în vârstă a fost mai mare decât în prezența tinerei cromatinei, care pot fi legate de sinteza unui procent mai mare de mARN trăit vârstă. Schimbarea cu îmbătrânirea spectrului ARN sintetizat la ADN-ul a fost prezentat Cutler (Cutler, 1972) și Muradian (1977).

S-a constatat că nivelul de sinteză a celulelor sobolani albe ARN izolat ficat nuclee într-un mediu cu o tărie ionică scăzută și Mg2 + (m. E. Într-o manifestare a activității polimerazei ARN ribozomal) scade cu vârsta, iar în mediu cu tărie ionică ridicată și Mn2 + (t . e. în ceea ce privește matricea afișează ARN polimerazei) reducerea maturității la bătrânețe nu a fost observată atunci când autentice activitate maximă la trei ani de animale.

Prin urmare, se poate concluziona că în vârstă scade sinteza ARNr și sunt conservate în mare măsură sinteza ARNm (bloc 1974a, 19746). In conditii in sinteza in vivo a diferitelor fracțiuni de ARN în țesuturile de ficat șobolani albi dezvaluie mai marcate varsta legate de declinul (Tupchienko, 1972). Această scădere inegal exprimat în diferite fracțiuni de ARN.

scade în special semnificativ cu mRNAs neoplasme viteză vârstă labile (D-ARN), m. E. Acea parte a ARN-ului mesager, care este „servit“ nevoile nucleului celulelor (cromatinei), în special, este o maturizare participant și transportul ARNm. În același studiu efectuat direcția Berthold și Lim (Berthold, Lim, 1976).

Ei au descoperit ca in creier, la puii de sobolan de 3 zile vechi nou produs o parte semnificativă a ARN marcat este transferată din nucleu în citoplasmă, în timp ce la adulți (150 zile) la șobolani a existat o actualizare intensiv intranuclear ARN. Partea principală a prelucrării precursorului ARN-ului ribozomal la animalele tinere este strâns legată de transportul de ARN în citoplasmă, în timp ce în prelucrarea șobolanilor adulți de precursor ARN ribozomal 28S și 18S nuclei desfășurat într-o mult mai intensă.

Variază cu vârsta și rata sintezei și activității A și B forme de nuclee de celule hepatice ale ARN polimerazei albinoase șobolani (Silberman, Paskievich, 1976). Sa constatat că ARN polimeraza A (nucleolar) - responsabil pentru sinteza ARNr sintetizate mai repede in nucleul celulelor hepatice la maturitate precoce (vârsta de 3 luni), urmată de o scădere a starosti- polimerazei ARN B (nucleoplasmic) responsabil pentru sinteza ARNm Se ajunge la o viteză maximă de sinteză aceleași vârsta de 3 luni, dar apoi își păstrează nivelul ridicat până la bătrânețe.

Activitatea formelor purificate de ARN polimerazele variază în funcție de vârstă neodinakovo- ARN polimeraza A atinge activitate maximă la o maturitate timpurie cu căderea ulterioară a activității starosti- a polimerazei ARN B nu se modifică odată cu vârsta. Aceasta coincide cu blocul de date în studiul et al. (1974a, 19746) scade cu sinteza ARNr vârstă, dar variază sinteza ARNm mică intensitate.

Reparația și îmbătrânirea

Contrar diferențelor aparente în teoriile moderne de imbatranire, multe dintre ele se bazează pe presupunerea că Modificarea AGE materialului genetic - un factor esențial al îmbătrânirii. Multe tipuri de modificări legate de vârstă ale aparatului genetic al structurii celulei poate fi o vârstă acumulare nerepariruyuschihsya expresie daune ADN-ului.

Potrivit Burnet (Burnet, 1978), baza îmbătrânirii este acumularea de mutații cu sisteme de reparare încălcări de vârstă și replicarea ADN-ului. Pentru prima dată ideea de rolul important al tulburărilor repararea ADN-ului în dezvoltarea procesului de îmbătrânire a fost exprimată în 1967 de Alexander (Alexander, 1967). El crede că procesul de diferențiere, în care celulele sunt post-mitotic, din cauza slăbirii sistemelor de reparații.

Cu varsta, cantitatea de daune ADN-ului se acumulează, dar la început nu afectează funcția de celule foarte specializate. La scurt timp gradul de fragmentare a ADN-ului devine palpabil, slăbește sinteza ARN, iar celulele mor. Într-un sens, acest lucru poate fi unul dintre mecanismul de moarte celulară programată. Acest concept a fost dezvoltat pe larg Vilenchik et al. (1979).

Un model interesant de imbatranire, bazat pe reparații diferențiale oferite ilding (Ielding, 1974). Potrivit Ildingu, repararea daunelor, mutatii care cauzeaza pot fi efectuate numai în acele regiuni ADN care sunt implicate în transcrierea și procesele active. fizic accesibile enzimelor, inclusiv reparații.

Acest fenomen autorul solicită repararea diferențială, care, în opinia sa, au un rol semnificativ în procesul de îmbătrânire. Datorită diferenței în regiunile ADN repararea activ diferentiate celule acumulate in mod semnificativ mai puține daune decât zonele inactive care acoperă cea mai mare parte a genomului și a blocat fizic pentru cea mai mare parte a ciclului celular.

Nereparirovannye daune ADN regiuni cromozomiale inactive provoca tulburări ale sintezei replicativ ADN-ului și, în consecință - tulburări ale ciclului celular, diviziunea ciclului celular și elongație, precum și apariția aberațiilor cromozomiale. Aceste leziuni înainte de replicare nu poate avea loc, deoarece în procesul de porțiuni inactive ADN de transcriere nu poate fi citit.

regiunile active ale ADN-ului pot fi, de asemenea, vizate efecte dăunătoare, dar rolul relativ al acestor leziuni ușor mai puțin la început, datorită numărului relativ mic de site-uri active în genomul comparativ cu inactiv, iar în al doilea rând, din cauza repariruemosti astfel de daune. Înțeles leziuni active și inactive ale ADN-ului pot fi diferite pentru celula soarta ulterioară.

Deteriorarea diferitelor regiuni inactive fenomenologic ar trebui să prezinte o manieră similară, și populația de celule care poartă astfel de daune vor apărea omogen, deoarece toate aceste celule capacitate de replicare, cu toate efectele de mai sus vor fi deteriorate.

De-a lungul timpului, leziunile ar trebui să conducă la acumularea în țesuturile celulelor cu aberații cromozomiale, și, de asemenea, creșterea duratei medii a ciclului celular, care este situația în realitate. Deteriorarea situsurile active ale ADN (gene active) trebuie să joace un rol în procesul de îmbătrânire, dar se pare că nu, cum ar fi atunci când deteriorate gene inactive.

Celulele cu gene mutante active, se pot acumula în populațiile de celule numai dacă aceste mutații nu scad viabilitatea lor, iar apoi acestea nu pot provoca daune pentru a schimba caracteristicile funcționale țesuturi. Willer și Lett (Wheeler, Lett, 1974), în ceea ce privește cazurile în care nu există nici o reparație de celule, rețineți: există o presupunere rezonabilă că toate celulele de mamifere, în mod normal au reparat putere.

Excepția este celulele care au pierdut capacitatea de a repara daunele ADN-ului, care se manifestă numai în sluchayah- special o astfel de excepție, în primul rând, celulele pot fi îmbătrânirea prematură (progeroidnogo) organism. A doua excepție se referă la populația mitotică de celule ovariene de hamster chinezesc după expunere intensivă. A treia excepție poate fi celule in imbatranire normale.

Înțeles sisteme reparatoare pentru boli ale îmbătrânirii

Mai ales sistemele luminoase de valoare reparatoare pentru îmbătrânire se manifestă într-un număr de boli în care pacienții, deoarece nici o reparație sau deteriorare. Se arată că fibroblasti cutanate ale pacienților cu sindrom Hutchinson-Gilford neclasice (astfel de pacienți, de obicei, cresc rapid vechi) au capacitatea de a se conecta la deteriorat radiația catenei ADN.

Aceste celule diploide derivate din țesuturi de copii numai viabile timp de nouă generații. In timp ce pauze induse în celulele umane diploide de la iradiere sunt restaurate în decurs de 30 de minute după expunere, în celulele acestor pacienți, ei nu sunt restaurate deloc.

Îmbătrânirea prematură observată în această boală, cum ar fi xeroderma pigmentosum, atunci când rupt sistemul de reparare prin excizie. Fibroblaste prelevate de la acești pacienți au prezentat mai putine pasaje decat celulele normale. Acestea diferă în procesele de reparare viteza de celule de oameni normali.

Astfel, la persoanele sanatoase celule reparative proces de replicare dureaza 6 ore, celulele pacienților este întârziată până la 30 de ore, fără a ajunge la nivelul sintezei reparative normal (Zhestyannikov, 1979- Vilenchik și colab., 1980).

Există dovezi că sistemele de celule de activitate repariruemyh depinde în mod normal, de vârsta, deși există rezultate mixte. Odată cu creșterea vârstei celulelor de capacitatea lor de a recupera este mult mai slabă.

Astfel, Trecerile cel puțin o cultură de celule diploide umane (durata de incubare este de aproximativ 50 de treceri) care se încadrează în mod progresiv capacitatea de a tăia ADN-ul de la dimerii Timina formate după iradiere UV (Dubinin, Zasukhina, 1975). Este interesant de notat faptul că concentrația de enzime implicate în deteriorarea ADN-ului fibroblastele photoreactivation ultraviolete embrion semnificativ mai mare decât în fibroblaste de pui pentru adulți.

S-a arătat că șoarecii de linii lungi au un cromozomi mai stabile, în timp ce cromozomul șoarecilor cu o scurtă Speranța de viață (RV) mai puțin stabil (Curtis, 1964). La câinii care trăiesc mult mai mult decât șoarecii, intensitatea dezvoltării aberațiilor cromozomiale sunt mult mai mici decât la șoareci. Potrivit Cutler (Cutler, 1972), leziuni la nivelul celulelor pancreatice este determinată de viteza proceselor si repararea ADN-ului.

Rezultatele datelor lor de cercetare și literatură permis Vilenchik (1970) sugerează că eficiența daunelor genetice repararea scade odată cu îmbătrânirea și diverse celule în procesul morții programate tulpini de fibroblaste diploide. Hart și Setlou (Hart, Setlow, 1974) a găsit o corelație între mărimea repararea excizia și longevitatea.

Ei au aratat ca in niveluri normale de sinteza ADN reparative la mai multe specii de mamifere, după iradiere crescută a pancreasului, respectiv. Șoarece, hamster, vacă și umană a fost detectată relație cu magnitudinea între sinteza de celule repararea și repararea excizia moleculelor de ADN pe unitatea de lungime.

Corelația dintre activitatea de reparare prin excizie și longevitate Hart și Setlou a fost stabilit pentru 7 specii de mamifere. Formarea tumorilor maligne în organism vechi se poate datora faptului că îmbătrânirea este asociată cu slăbirea proceselor de reparare activitatea celulelor (Vilenchik, 1970).

Cu toate acestea, în literatura de specialitate există dovezi care pune în discuție însăși faptul relaxării sistemelor de celule de reparatii cu varsta (Zhestyannikov, 1979). Astfel, în celulele fibroblaste diploide umane mai târziu pasaje repararea ADN-ului daune cauzate de radiații și greutatea moleculară aceleași ca și cele ale celulelor tinere.

Niveluri reduse de sinteza ADN-ului repararea daunelor sub UV pot fi observate doar la ultimul pasaj înainte de încetarea completă a creșterii culturii celulare. Această reducere nu a avut loc pentru 2 treceri înainte ca, sa ajuns la concluzia că, pe baza că repararea reducerea excizia nu este principala cauză a îmbătrânirii fibroblastele umane diploide (pictor et al., 1973- Clarkson, pictor, 1974).

Liniile culturi de fibroblaști pielii umane cu sensibilitate normală la lumina solară ratei sintezei ADN neprogramate în celulele donatori mai in varsta a fost identic cu cel al tinerilor donatori în același stadiu de Trecerile. Evident, repararea ADN-ului sub iradiere UV nu are nici o legătură cu procesul de îmbătrânire în celule (Kawakita, 1972).

profilurile de sedimentare ADN Comparația a arătat că, deși dimensiunile ADN extras din neuroni strat granular intern al câinelui cerebelului scade odată cu vârsta, efect asociat vârstei asupra cineticii pauze strand compus induse prin iradiere, nu este revelat (Wheeler, Lett, 1974). Acest lucru este în concordanță cu Price et al. (Price et al., 1971).

Cu toate acestea, autorii au folosit în experiment animalele nu sunt mai vechi de 10 de ani, în timp ce câinii din aceasta rasa copoi trăiesc o medie de 14 ani. Prin urmare, nu este clar dacă există o capacitate de repararea ADN-ului, pierderea în etapele finale ale îmbătrânirii. Nu se poate detecta diferențele în gradul de deteriorare sau repararea daunelor la șoareci tineri și bătrâni.

Bazat pe acest lucru, Curtis (Curtis, 1964) consideră că mecanismele de reparare cromozomiale sunt active chiar și într-un corp foarte vechi. culturi de fibroblaste si persoanele cu boala progeria sindrom Rotmunda-Thomson (asociate îmbătrânirii premature) au o supraviețuire mai scurtă, deși au repararea ADN-ului este aceeași cu cea a fibroblastelor normale (Yukas, 1971).

Distribuiți pe rețelele sociale:

înrudit