Reglementarea endodermului specializare în formarea tractului gastro-intestinal la făt

dezvoltare Tractul gastrointestinal are loc în trei etape. Prima etapă - endoderm specializare primară. A doua etapă constă în formarea și structurarea canalului intestinal, ceea ce determină axa antero-posterioară a embrionului și limitele dintre diferitele organe. A treia etapă începe formarea organelor care sunt în afara limitelor tubului intestinal, cum ar fi ficatul si dezvoltarea pancreatice.

In experimentele pe animale de laborator instalate grup de gene conservate evoluționar implicate in specializarea endoderm și alte câteva gene implicate în procesul de dezvoltare numai tractul digestiv vertebrat. Epiteliul căii este format din endoderm - unul dintre straturi germinale embrionare care apar în timpul gastrulation. Studiile efectuate pe aceste organisme de laborator cum ar fi nematode (nematodele din sol elegans Caenorhabdilis), muștele de fructe (genul Drosophila), africane recuperati broaște (genul Xenpus), șoareci acvariu pesti Danio rerio si de laborator, au permis stabilirea unor mecanisme moleculare de bază de reglementare a procesului de dezvoltare endodermului. Simularea pe șoareci de laborator, care a avut loc knockout de gene specifice pentru a studia functia lor, este considerată ca fiind baza pentru studiul bolilor gastrointestinale la om ca stenoza pilorica, atrezie multiple, anus imperforate.

specializare endoderm Acesta poate fi urmărite înapoi la primele etape ale dezvoltarii embrionului. In studiile experimentale clasice explantelor de embrioni de pui demonstrat capacitatea inainte de procesul gastrulation, cultura, dezvoltarea tractului digestiv, ceea ce arată o determinare clară a procesului în acest stadiu al dezvoltării embrionare. embrioni de pui endoderm, Izolate și plasat în cultură in vitro pentru a forma tractul gastrointestinal, caracterizat prin expresia markerilor moleculari care ar trebui să apară în mod normal in vivo, ceea ce sugerează că există o specializare fenomen timpuriu.

apărea evidență pentru a susține ipoteza că trăsăturile distinctive ale endoderm se datorează independenței funcționale a celulei, dar pentru dezvoltarea normala de organe necesită o strânsă interacțiune endoderm și mezoderm. În prezent, numeroase organisme de laborator instalate grupuri întregi de gene care contribuie la endodermului specializare. O clasă de gene care codifică factori de transcripție, care, la rândul lor, activează direct gene țintă. Clasa a doua gene care codifică sinteza moleculelor de semnalizare, cooperare intercelulară proces furnizând. Cel puțin unii dintre factorii de transcripție implicați în procesul de endoderm specializare, continuă să fie exprimate în țesuturi ale tractului digestiv pe parcursul dezvoltării sale ulterioare, de exemplu, o familie de gene de factori Fox și GATA (o familie de factori de transcripție caracterizate prin capacitatea de a se lega cu un fragment de acid dezoxiribonucleic (ADN) și GATA- secvența de nucleotide).

Regulamentul de dezvoltare GIT sunt implicate, acționând într-un moment fix într-o varietate de loci, cai de semnalizare, sau stimuli de reglementare mecanisme de transfer in interiorul celulelor printr-un anumit mediatori molecule cu lanț, reprezentanți ai grupului de factori de creștere - transformarea factorilor de creștere b incluzând direct transformarea factorului de creștere b (TGF-b ) și proteina morfogenetică osoasă (BMP), precum și căile de semnalizare arici (sisteme de mamifere, reprezentate în trei proteine ​​diferite de semnalizare). Aceasta a demonstrat că factorul de transcriere Sox-17 joaca un rol critic in dezvoltarea endoderm la soareci, la stadiile timpurii ale embriogenezei, dar Sox-17 rol în viitor, nu este setat. In ultimii ani, a constatat că semnalizarea Notch (factor de transcriere-receptor latent, care este localizată în citoplasmă celulei) servește, de asemenea, o funcție importantă în tractul digestiv al regulamentului.

Până acum nu a fost posibil pentru a afla dacă există o "gena majoră„Inițierea formarea endoderm și dezvoltarea ulterioară a tractului digestiv. In studiul de modele animale ale unor gene stabilite, a căror prezență este necesară și în același timp suficient pentru formarea de endoderm, de exemplu gena mixer broaștele ghiare. gena soareci Mixl1 joaca un rol major in diferentierea celulelor stem embrionare in endoderm. In alte animale de laborator a constatat gene necesare pentru acest proces, dar nu suficient pentru a forma un endodermului complet.

pe studiile efectuate pe animale de laborator stabilit etapele inițiale de inducere a formării endodermului. șoarecii endoderm format din anterior primitiv epiblast dungă. Un regulator cheie al etapelor de dezvoltare timpurie a endodermului - superfamiliei nodale-ligand de factori de creștere TGF-b. Nodal este exprimat în localizat în centrul blastoderm organizatorice sau în nodul de primar canelurilor șoarece embrion. In absenta nodale embrionilor de șoarece exprimare, incapabile să gastrulation și endoderm formarea difinitivnoy. În mod similar, embrionii Danio rerio în absența exprimării homologs nodale endoderm asemenea format. In contrast, expresia receptorilor activi funcțional pentru TGF-b promovează transformarea celulelor endoderm embrionare. Implementarea căii de semnalizare TGF realizate prin stabile intermediare proteine ​​complexe Smad.

necesare pentru dezvoltarea endoderm Este de proteine ​​Smad2 și bat această proteină duce la o perturbare a formării endoderm a hindgut și mutații diferite în gena care codifică Smad2, cauza diferite anomalii ale cancerului față / cap. FOXA2 joacă, de asemenea, un rol important în dezvoltarea endoderm, fiind ținta a căii de semnalizare, care trece prin proteina factor nodale Smad2. Smad2 și Smad3 reglementa în comun dezvoltarea endoderm la soareci, oferind un efect diferit asupra formării foregut și hindgut. Mai mult, sistemul de semnalizare Smad este necesară pentru dezvoltarea ficatului. Rolul principal în formarea ficatului joacă gene Hex a cărei expresie este absent sau redus foarte mult atunci când produsul spart proteinele Smad.

Acesta a stabilit că entoderm Acesta este în contact strâns cu mesoderm de-a lungul tractului gastro-intestinal. In studiile experimentale efectuate pe culturi de țesuturi, sa demonstrat că formarea endoderm și diferențierea sa în corpuri separate este rezultatul interacțiunii dintre mezoderm și endoderm. În primul rând, sa arătat că este necesar ca efectul de semnalizare mezoderm endoderm de factor de creștere a fibroblastelor (FGF) pentru formarea endoderm soareci ax anteroposterior.

alți membri FGF familie și receptorii pentru acestea sunt necesare pentru formarea de ficat. O altă familie de trei gene sunt esențiale în procesul de interacțiune a mezoderm și endoderm - codificare pentru factorii de semnalizare cai si arici BMP, caseta de gene gene.

în nematode sol Caenorhabditis specializarea celulelor care dezvolta epiteliului intestinal, este nevoie de două gene care codifică factorii de transcripție GATA, în timp ce factorul GATA în genul de fructe zbura Drosophila este codificată printr-un singur șarpe gene, a căror prezență este necesară pentru diferențierea endodermului intestinale. In intestin de vertebrate sunt exprimate de trei factori de grup GATA. Se presupune că în procesele de proliferare și diferențiere a factorilor GATA4 epiteliale intestinale, -5 și -6 au funcții diferite, dar semnificația lor funcțională a primelor etape ale canalului intestinal la mamifere nu a fost încă stabilită. În plus față de factorii GATA, reprezentanți ai familiei factorilor legați forkhead-(codificate de gene Fox) si WNT cale de semnalizare / TCF sunt regulatori importanți ai endodermului.

în animale vertebrate un rol important în inițierea formării endoderm este jucat de reprezentanți ai superfamiliei TGF-b. citoscheletului ELF3 Molecule este implicat în calea semnalului prin factorii TGF-P, precum și necesitatea dezvoltării endoderm. In absenta unei ELF3 care codifică gena, soareci lipsit complet endodermului intestinal.

numeroși factori transcriere, considerat inițial specifice pentru formarea ficatului, și joacă un rol în dezvoltarea intestinului. In studiul embrionilor de șoarece, sa observat că unii dintre factorii de transcripție au modele de exprimare caracteristice, sugerând implicarea lor în dezvoltarea intestinului. De exemplu, factorul nuclear hepatic (HNF) 3b (cunoscut acum ca Foxa2) sa dovedit a fi un element important în stadiile timpurii de diferențiere a tractului gastrointestinal și continuă să fie exprimate în derivații endoderm la adulți. mutanți homozigoți cu HNF3b absența completă nu sunt capabile să formeze formarea prealabilă banda primară a unui tub intestinal, și o serie de alte structuri. HNF3b implicat în formarea față și centru, dar nu hindgut.

Acesta identifică mai mult factori numărul de familie Fox, dintre care unele sunt caracterizate prin expresia predominantă sau specifică în intestin. Un reprezentant al acestei familii, Foxl1, exprimată în mesoderm intestinală normală și este un mediator major al interacțiunii dintre epiteliul și mezenchimul. Lipsa acestui factor este însoțită de proliferarea anormală a celulelor epiteliale și tulburări de dezvoltare intestinale. Acest factor operează prin expresia proteoglicanului se prezintă în calitate de co-receptori pentru componentele căii WNT de semnalizare, și astfel complex activează WNT / P-catenin reglează proliferarea celulelor. Un grup de cercetatori condus de Zaret a propus un model în care Foxa2 si GATA factori dezvaluie ADN-ul din celulele endoderm, asigurându-se că acesta este disponibil pentru legarea ulterioară a factorilor de transcriere care reglează genele specifice celulei. Astfel, evoluția probabilă a intestinului de către numeroși reprezentanți ai familiei Fox factori joacă un rol important în acest proces complex, care nu este complet înțeles.

La soareci, unele gene, gene omoloage in Drosophila caudal, exprimat exclusiv în intestin. Cdx-1, este exprimat în intestin organismului adult, este de asemenea larg exprimat in tesuturi ale embrionului in curs de dezvoltare. Cealalta gena, 2 CDX-este exprimată în endoderm viscerale în primele stadii ale dezvoltării embrionare, dar ulterior modelul său de exprimare este limitată numai la intestine. Supraexpresia-2 conduce CDX la diferențierea ulterioară a populațiilor de celule ale intestinului, care în mod normal trebuie să rămână nediferențiate. În același timp, expresia ectopică-2 în CDX țesutul peretelui gastric duce la formarea intestinului analog. Cdx-2 este un important factor de diferențiere a intestinului, dar până acum rolul său în formarea tubului intestinal în primele stadii ale dezvoltării embrionare nu este sigur.