Patogeneza bolii Hirschsprung embriogenezei, morfogenezei

Aspectul cel mai intens studiat al colonului - mecanismul de apariție boala Hirschsprung, care se caracterizează prin absența celulelor interne ganglionul parasimpatic, care sunt situate în submucoasă plexus (Meissner) și în plexul intramusculare (Auerbach) metenteron. Dezvoltarea bolii este asociată cu eșecul celulelor neuronale creasta migreaza spre tubul intestinal distal, și punct de vedere clinic a bolii este cea mai comună formă de ocluzie intestinală congenitale.

Un studiu efectuat pe soareci mutante modelul, este posibil pentru a explica cauza bolii. In studiul șoarecilor cu prezența mutațiilor letale finale, tubul intestinal distal caracterizat prin absenta congenitala separate ganglionul. Absența ganglionul în peretele colonului este rezultatul inabilității celule migratoare creasta neuronale pentru a penetra placa bazală anormal îngroșat și în curs de dezvoltare, în mod normal colonizează tubul intestinal. Laminina interacționează cu receptorii de placă bazală celulelor neuronale creasta și oprește migrația timpurie.

pe diferite tulpini mutante de șoarece Aceasta a demonstrat că megacolon congenital la șoarecii transgenici care supraexprimă HOXA-4, apare probabil datorită interacțiunii anormale printre precursorii neuronilor enterici si a celulelor musculare netede.

Genetice și moleculare mașini, care stau la baza bolii, fac obiectul de studiu intens, așa cum se reflectă în numărul mare de publicații, numărul de care este în continuă creștere. A identificat numeroase mutații, prezența care se datorează dezvoltării bolii Hirschsprung. S-au găsit mutații ale regiunilor de codificare, inclusiv așa-numitul punct missense și mutații nonsens și ștergerile, ceea ce implică o violare a funcțiilor proteinelor produse ca urmare a genelor. mutații genetice au fost studiate mai intens, care codifică receptorul tirozin kinazei pentru (gena ret) receptorilor si endotelina-B.

gena Ret este protooncogen, codifică un receptor kinază transmembranar tirozinei. Ligand pentru receptorul este etichetat factor neurotrofic produs de celule gliale (GDNF), exprimate în tubul intestinal în curs de dezvoltare. Este stabilit acum că GDNF se leagă, de asemenea, la un alt receptor - GDNFRa - și ambele molecule formează împreună un complex de semnalizare cu proteina Ret. șoarecii homozigoți cu produse Ret de proteine ​​anormale caracterizate printr-o kinază deficiență, necesare pentru formarea ganglionul enteric. La pacienții cu boala Hirschsprung relevat prezența mai multor mutații în gena ret. O analiză detaliată a structurii și funcției receptorului Ret publicat Manie et al ..

daune îndreptate genă, care codifică un receptor pentru un endotelina-B, însoțită de crearea șoarecilor cu lipsa de megacolon și ganglionul, sugerând un rol important al acestui receptor, inclusiv procesele de migrație și diferențierea celulelor neuronale creasta care sunt formate și ganglionul enteric. In plus, defectele Ret-receptori și receptori pentru deficiență endotelina-B liganzi GDNF și endotelina-3, precum și deficiența enzimei de conversie a endotelinei, ca rezultat fenotipul formarea la soareci similare cu boala Hirschsprung. Indiferent de complexele descrise receptor / ligand la pacientii cu mutatie boala Hirschsprung este detectat factor Sox-10 - un factor de transcriere exprimat în celulele neuronale creasta in timpul dezvoltarii timpurii.

Spre deosebire de modelele de laborator utilizate anterior studiilor experimentale recente efectuate pe șoareci cărora le lipsește Ret receptorilor datorită mutațiilor care au un efect negativ dominant. Ca rezultat, aceste soareci sunt o copie fenotipic a bolii Hirschsprung corespunzătoare la om. În momentul în care persoana a identificat 11 gene boala Hirschsprung, ceea ce este important in dezvoltarea bolii nu este același lucru, și alte câteva gene identificate la soareci, in care mutatii sunt insotite de dezvoltarea bolii, boala Hirschsprung identice.

Factorul principal care duce la dezvoltarea bolii Hirschsprung, - mutația genei ret. Această mutație se găsește la o frecvență de până la 50% în cazul formei ereditare a bolii și doar 20% - în varianta sporadic. Recent, sa demonstrat ca o mutatie in gena ret fragment de reglementare influențează susceptibilitatea la boala respectivă.

Video: fetele uita până la sfârșitul anului!

analiza ret gena secventa locus este posibil să se stabilească existența polimorfismului, cuplate cu dezvoltarea bolii și localizate în regiunea conservatoare responsabile pentru legarea la un factor de transcripție și este probabil implicată în reglarea transcrierii. O descriere detaliată a stadiului actual al cercetării pe baze genetice ale bolii Hirschsprung pot fi găsite în baza de date online Mendel moștenire în baza de date cu Man (moștenire Mendel în om).

Determinarea valorii proceselor intercorelate proliferare, migrarea si functia de celule creasta neuronale a fost unul dintre pașii în înțelegerea mecanismelor de dezvoltare a bolii Hirschsprung. Studiul celulelor stem creasta neuronale izolate folosind un șoarece model de laborator a fost punctul de pornire în explicarea unora dintre procesele. Iwashita și colab. izolate celule stem neuronale creasta din intestin embrionare de șobolan și investigate expresia genelor folosind tehnologia microarray. Oamenii de știință au descoperit că genele identificate anterior asociate cu dezvoltarea bolii Hirschsprung au fost in celulele stem ale crestei neuronale activate.

Metodele rezultate confirmate reacție în lanț a polimerazei transcrierea inversă de citometrie în flux și analiza funcțională. Experimentele in vitro au demonstrat că ea GDNF promovează migrația celulară, dar nu are nici un efect asupra proliferării celulare și viabilității celulare. Datele indica, de asemenea, interacțiunea dintre cai de semnalizare GDNF și endotelinei în reglarea migrației celulelor stem creasta neuronale. Capacitatea celulelor stem in terapia neuronale creasta a fost studiată în experimente în care a fost demonstrat de integrare eficientă a celulelor transplantate în intestinul șoarecilor cu defecte receptorilor endotelinei si Ret-receptori.

În prezent, instalat principalele reglementare ale tractului digestiv, precum și unele gene necesare pentru interacțiunile-epiteliale mezenchimale - mecanismele fundamentale ale dezvoltării embrionare. Analiza genei box modele de exprimare sugerează participarea lor la formarea tractului digestiv. Familie arici proteine ​​influențează mai multe aspecte ale formării tractului digestiv in timpul dezvoltarii embrionare timpurii. Deleția țintită a genelor individuale implicate în formarea ulcerului, datorită creării animale mutante a relevat un rol important de reglementare a BMP în procesele de producție ale proliferării celulare, morfologie caracteristică vilozităților aspectul și poziționarea cripte. Studiu in continuare a genelor implicate în reglarea mecanismelor de dezvoltare gastro-intestinale ar trebui să faciliteze o mai bună înțelegere a proceselor patogeneza și noi abordări pentru tratamentul bolilor gastro-intestinale.