Perspective farmacoterapie boli reumatice

Video: Rational farmacoterapie în Pediatrie Partea 1

conținut

Video: rational farmacoterapie în pediatrie partea 1
Video: x conferința de probleme de actualitate de urologie și ginecologie, partea 2
Video: novikov pv noi perspective pentru tratamentul bolilor ereditare
Video: perspective: medicina bazata pe dovezi

În ciuda progreselor semnificative realizate în tratamentul bolilor reumatice, tratamentul medicamentos al acestor boli continuă să fie una dintre cele mai dificile secțiuni ale medicinei clinice. Acesta a fost un stimulent puternic pentru a dezvolta noi medicamente cu activitate antiinflamatoare și imunomodulatoare și un tratament mai optimă a acestor boli (W. P. Arend, J. M. Dayer, 1995- J. R. Kalden și B. Manger, 1995- C. Richardson și P. Emery, 1995).

Cel mai important grup de medicamente antireumatice sunt mecanism universal, fără îndoială, antiinflamatoare nesteroidiene de acțiune, care este sinteza blocajului COX - enzima cheie bifuncțional implicată în reglarea sintezei PG (Capitolul 2). Această enzimă este format din trei subunități domeniu independent care seamănă cu factorul de creștere epidermică, legat de membrana și domeniul enzimatic porțiunea de corp.

De un interes deosebit este descoperirea mai multor izoforme ale COX, care joacă roluri diferite în reglarea sintezei de PG. COX-1 este o enzimă structurală implicată în sinteza PG reglarea proceselor fiziologice normale, în timp ce exprimarea COX-2, amplificând influențată de stimuli pro-inflamatorii, determină sinteza PG, inițiind dezvoltarea reacțiilor inflamatorii.

Studii recente au arătat că, în prezent AINS disponibile inhibă în mare măsură COX-1 activitate decât COX-2, care ajută la explicarea natura efectelor secundare majore ale acestor medicamente (daune ulceroasă gastro-intestinală, insuficiență renală, și altele.). Toate acestea create împreună fundamentul teoretic pentru dezvoltarea unei noi clase de substanțe farmacologic active, care au capacitatea de a inhiba selectiv COX-2, care au demonstrat eficacitatea lor in diferite modele de inflamație și activitate ulcerogen scăzută.

Interesant, în contrast cu un număr de AINS, care sunt derivați ai unui acid carboxilic, mai selectivi COX-2 conțin în moleculă o grupare sulfonamidă. Una dintre aceste medicamente meloxicam (Boehringer Ingelheim, Austria), completeaza deja de faza III, studii clinice si sa dovedit a fi extrem de eficiente de droguri toxice și scăzut anti-inflamator.

În cele din urmă, rezultatele activității farmacologice a acetaminofen, care are un analgezic pronunțat și antipiretic, dar activitatea anti-inflamator minimal, sugerând existența unei alte izoforme ale ciclooxigenazei, COX-3, care regleaza sinteza PG in creier. Dezvoltarea de inhibitori selectivi ai COX-3 va crea premisele pentru crearea de noi medicamente antipiretice și analgezice eficiente.

O mare realizare în studiul mecanismelor moleculare de acțiune a AINS este transcrierea structurii spatiale tridimensionale a COX-1. (D. Picot și colab., 1994). Sa constatat ca regiune a unei molecule cu activitate ciclooxigenazei este un canal hidrofob îngust lung, partea superioară a moleculei, care conține tirozină la poziția 385 și serină la poziția 530. De asemenea, sa constatat că unele AINS (de exemplu, flurbiprofen) inhibă COX-1 prin deplasarea arachidonate din partea de sus a canalului.

Astfel, flurbiprofen datorită grupării carboxil reacționează cu arginină la poziția 120, plasându-al doilea inel fenil în Van der Waals contact tirozină la poziția 358. Inhibarea ireversibilă a COX-1 este determinat aspirina acetilarea serină la poziția 530. Se presupune că că în cadrul acestui canal îngust, există și alte site-uri de legare care pot interacționa cu diverse AINS.

Evident, descifrarea mecanismelor moleculare ale interacțiunii dintre NSAID și enzimele cascada arachidonic este esențială pentru dezvoltarea activității noilor compuși chimici antiprostaglandinovoy. Un mecanism suplimentar important care determină activitatea antiinflamatorie a AINS este asociat cu efecte asupra NFkB factor de transcriere care reglează expresia genelor de citokine proinflamatorii.

Anumite avantaje față de alte AINS a nabumetona (SmithKline Beecham, Marea Britanie), care este mai puțin probabil să provoace dezvoltarea de efecte secundare. Nabumetona nu este un acid, este absorbit în intestinul subțire și în forma nativă nu afectează activitatea COX. La intrarea in fluxul sanguin medicamentul este metabolizat in ficat pentru a forma activă acid substanța metoksinaftilatsetilovoy.

Nabumetone caracteristică pozitivă este lipsa de excreție biliară și recirculare hepatică, eliminând posibilitatea de substanță activă de reflux biliar în stomac. Mai mult, în conținutul de acid gastric nabumetone rămâne sub formă ionizată, care împiedică difuzia și acumularea în celulele epiteliale gastrice. Se presupune, de asemenea, că nabumetonă inhibă în mare măsură sinteza COX-2 decât COX-1, aceasta nu afectează capacitatea de trombocite nu aggregatsionnuyu penalizate funcția renală.

O altă abordare pentru reducerea severității efectelor secundare ale AINS, și, eventual, pentru a crește activitatea lor anti-inflamator asociat cu dezvoltarea de preparate combinate care conțin prostaglandin E1 (misoprostol), care are activitate tsitoprotektinoy. In prezent, testat clinic sunt medicamente, care includ misoprostol in asociere cu diclofenac (Atrotek, Searle, USA) (VA Nasonova și colab., 1995) și misoprostolul combinate cu Naprosyn.

O metodă eficientă de impact auxiliar asupra procesului inflamator este terapia locală folosind unguente, creme și geluri care conțin AINS. Mai ales dovedit în sine o cremă "Dolgit" (PRO. MED. CS, Republica Cehă), preparate pe baza de ibuprofen (VA Nasonova și colab., 1995).

Noi medicamente imunomodulatoare acțiune pe bază care este inhibarea sintezei de citokine pro-inflamatoare și imunoregulatoare, diverse substante oligopeptide obtinute prin tehnici de inginerie genetică și anticorpi monoclonali direcționați împotriva antigenelor membranare ale celulelor imune si citokine inflamatorii sunt tot mai mult utilizate în reumatologie În ultimii ani, de studiu posibil terapia genică.

ciclosporină A (Sandimmun, Sandoz Pharma, Elveția) este cel mai studiat printre drogurile care a fost aplicat pentru tratamentul RA, LES, SSc, boala Behcet, PM / DM și chiar granulomatoza Wegener (Capitolul 10). Se presupune, de asemenea, că ciclosporina A poate fi o componentă importantă a terapiei combinate a RA și a altor boli reumatice (P. Tugwell și colab., 1994). Activitatea imun Pronunțate are leflunomidă (Behringer Ingelheim, Austria), a cărei acțiune este asociată cu inhibarea sintezei de citokine.

Studiile in faza a III studiile clinice au demonstrat o eficiență pozitivă și toxicitate scăzută a medicamentului. droguri Promițător este tenidap (Pfizer, SUA) - o nouă clasă de produse chimice - oxindoli (EL Nasonov și colab., 1994). Alături de antitsiklooksigenaznoy activitatea tenidap a inhibat sinteza de IL-1, IL-6 și TNF-a, reduce nivelul de fază acută a proteinelor, inhibă producerea metaloproteinazei de condrocite.

Există dovezi că, în unele cazuri, tenidap poate fi utilizat singur în loc de tratamentul standard RA, care implică utilizarea unei combinații de AINS și kakogolibo "de bază" antireumatice de droguri. Având în vedere mecanismul unic de actiune al tenidap-a sugerat că tratamentul cu acest medicament poate fi un prototip "de bază" terapie osteoartritei. De asemenea, sa constatat că suprimarea sintezei de citokine proinflamatorii stă la baza activității farmacologice a sărurilor de aur, MT și, eventual, sulfasalazină.

Urmatoarele rezuma unele noi abordari la terapia experimentala a bolilor reumatice sunt in curs de cercetare preclinice sau experimentale (GW Duff, 1994- JR Kalden și B. Manger, 1995- WP Arend și JM Dayer, 1995- MP Vincenti și colab., 1994- C . Evans și PD Robbins, 1994).

1. "Anti-inflamator" citokine

IF-y
TGF-b
IL-4
IL-10
IL-13

Video: X Conferința de probleme de actualitate de Urologie și Ginecologie, partea 2

2. receptori de citokine solubili

IL-1
TNF
IL-8

Video: Novikov PV Noi perspective pentru tratamentul bolilor ereditare

3. antagoniști ai receptorilor de citokine

antagonist natural al IL-1
citokine recombinante mutante, receptorii blokiruyushie sootvetstvuyushaya intokinovye

4. Anticorpii monoclonali la citokine
5. Peptidele autoantigene inductoare de toleranță (colagen de tip II)
6. Alte mecanisme de inhibare

un inhibitor al interleukinei-1 al enzimei de conversie
inhibitor al eliberării de citokine
un inhibitor al transcripției genelor citokinelor
Inhibitorii post-receptor
oligonucleotide antisens complementare cu ARNm de citokine proinflamatorii
inductori ai apoptozei
inhibitori ai angiogenezei
inhibitori selectivi ai metaloproteinazelor
inhibitori ai sintetazei oxidului nitric
alți inhibitori cu greutate moleculară scăzută

Video: perspective: medicina bazata pe dovezi

In prezent, metodele sunt dezvoltate în mod activ suprimarea specifică a reacțiilor inflamatorii asociate cu utilizarea medicamentelor care inhibă selectiv sinteza de citokine sau legarea lor la receptorii celulari. De exemplu, sa demonstrat recent că IL-1 b este sintetizat în citoplasmă sub forma precursorului mare biologic inactiv, care este transformat într-o formă activă sub influența enzimei specifice extracelular, cunoscut sub numele de interleukina-1 convertaza b.

compus chimic creat (atsiloksimetilketon) inhibă activitatea acestei enzime si a demonstrat eficacitatea sa într-un model experimental de artrită. Metodele de terapie genica artritei (C. Evans, și P. D. Robbins, 1994), în care antagonistul de ADN complementar al receptorului IL-1 a fost introdus în articulația genunchiului de iepure prin intermediul unui vector adenoviral. Rezultate promițătoare au fost obținute în tratamentul pacienților cu RA cu anticorpi monoclonali față de TNF-a.

Un nou aspect al tratamentului RA este asociat cu formarea de toleranță oralnoindutsirovannoy la autoantigene potențial componente ale matricei articulare. Sa stabilit că artrita autoimună experimentală poate fi prevenită când se administrează unui animal un fragment peptidic al colagenului de tip II (G. Ku și colab., 1993) și acest efect este mediat de o imunosupresie periferică activă (H. S. G. Thompson și colab., 1993). Rezultatele studiilor clinice preliminare indică faptul că administrarea orală a RA colagenului de tip II la unii pacienți este dezvoltarea unei remisiune completă în absența efectelor secundare semnificative (D. E. Trentham și colab., 1993).

Odata cu dezvoltarea de noi medicamente, nu mai puțin important domeniu este acela de a oferi o scheme raționale de tratament folosind cunoscute medicamente anti-reumatice și terapie în special agresiv comportament combinație "de bază" medicamente in stadiile incipiente ale bolii (P. Emery, 1995).

Astfel, la sfârșitul secolului 20 în tratamentul bolilor reumatice realizat progrese evidente, precum și posibilitatea de farmacoterapie a fost în continuă expansiune. Acest lucru dă motive să sperăm că la începutul secolului 21 va fi marcat de progrese decisive în tratamentul acestor boli cronice severe comune inflamatorii la om.

EL Nasonov

Distribuiți pe rețelele sociale:

înrudit