Producerea de metaboliți secundari: Prepararea diferitelor medicamente

Video: Anul Internațional al Natural Fibers

conținut

Video: anul internațional al natural fibers
Metoda semi-sintetice pentru prepararea peniciline
Obținerea de cefalosporine
Obținerea de tetracicline
Producția de antibiotice, macrolide

Metoda semi-sintetice pentru prepararea peniciline

În prezent, o mare importanță este semisintetic (biologic + chimic) așa numitul procedeu pentru producerea de analogi ai penicilinei naturale, posedă un număr de proprietăți valoroase. Materialul de pornire utilizat în sinteza 6-aminopenicilanic acidului (6-APA)

Acidul este obținut ca rezultat al biosintezei, dezvoltarea tulpinii mucegaiului Penicillium chrysogenum, în condiții specifice de cultură (în absența precursorilor în mediu) sau mai frecvent prin dezacilarea enzimatică a benzilpenicilină cu acilază penicilina. Aceasta formează un 6-APA și acid fenilacetic.

Acilarea grupării amino din 6-APA se obține o gamă de noi antibiotice semisintetice ca rezistenta la acidul gastric, nu este supus degradării în penicilinaza corp, au un spectru mai larg de activitate:

Acilarea grupării amino din 6-APA se obține o gamă de noi antibiotice semisintetice ca rezistenta la acidul gastric, nu este supus degradării în penicilinaza corp, au un spectru mai larg de activitate

Tabel. 4.1 prezintă cele mai multe peniciline semisintetice.

Sinteza chimică a penicilinei naturale a fost realizată în 1957, George. Shen și colaboratorii, dar a fost un polifazic, el a dat un randament scăzut de penicilină și, prin urmare, nu se găsesc aplicabilitate practică.

Tabelul 4.1. peniciline semisintetice

Obținerea de cefalosporine

Cefalosporinele aparțin grupei antibioticelor R-lactamice cu structură similară cu penicilină. Principalii producători de acest antibiotic - ciuperci Cepholosporium acremonium:

Principalii producători de acest antibiotic - ciuperci Cepholosporium acremonium

Cefalosporina inhiba dezvoltarea bacteriilor gram-pozitive și gram-negative, dar activitatea antibiotică este mult mai mică decât cea a penicilinei. Structura inelului P-lactamic cum este enzima cephalosporinase instabilă și hidrolizată.

analogii semisintetici cefalosporină Recent metodă mixtă (chimică și biologică), obținute prin sinteză unui număr mare de analogi de cefalosporină. Mulți dintre acești compuși sunt de o mare importanță practică.

Baza este semisinteză cefalosporina 7-amino acidului cefalosporinic, care este obținut prin clivarea reziduul acil al unei enzime cefalosporină C acilază. Modificarea nucleului de bază, poate apărea pe ambele părți ale moleculei cefalosporina:

Modificarea nucleului de bază al cefalosporina poate avea loc pe ambele părți ale moleculei

Chimice sau biotehnologic (enzimatic) scindate prin acetoxi drept (-OSOSN3) 7-aminocefalosporanic acid pentru a se obține acidul 7-aminodeatsetoksitsefalosporanovoy și sintetizat pe antibiotice baza sa de semisinteză sunt utilizate pe scară largă în practica medicală.

Formula generală a cefalosporinic semisintetic

Formula generală a cefalosporinic semisintetic

Tabel. 4.2 prezintă unele medicamente derivate din cefalosporinelor semisintetice.

Tabelul 4.2. Unele medicamente derivate cefalosporină semisintetică

molecule Modificarea cefalosporina conduce la modificări substanțiale proprietăți antimicrobiene: extinderea spectrului activității antimicrobiene, o creștere a rezistenței la antibiotice adjunct-lactamic, pentru a crește substanțele lipofile, ceea ce permite utilizarea lor în tablete.

actinomicete locuiesc în mod normal în sol - streptomicină Prepararea capacitatea de a produce substanțe antibiotice posedă, în plus față de mucegaiuri și bacterii, fungi ray și de asemenea pronunțată. moarte relativ rapidă a majorității microbi patogeni în contact cu solul este strâns legată de fenomenul actinomicete antagonism și bacterii.

Studiul acestui fenomen a condus la descoperirea în 1943 de către S. Waxman a doua după antibiotice la penicilină - streptomicină rezistente nu numai la bacteriile gram-pozitive, rezistente la acide gram-negative, dar, de asemenea, și:

În acest sens, este superior penicilina, care este aproape inactiv în ultimele două grupe de agenți patogeni. O caracteristică deosebit de importantă a streptomicinei este activitatea sa ridicat la agentul patogen tuberculoza.

În structura streptomicină cuprinde (a) N-metil-D-glucozamină, (b) - streptozu și (c) - streptidin și o bază organică puternică. În practică, folosind o sare a acestuia cu un acid (acid clorhidric, acid sulfuric, etc.).

Când streptomicină cultivate ca sursă de energie necesită rapid zahăr metabolizabile (de exemplu, glucoza), care este introdus mai devreme în proces. Cu toate acestea, rata de asimilare trebuie să fie strict limitată de cantitatea de azot și fosfat prezentă, ceea ce conduce altfel la creșterea excesivă a miceliului și randamentul antibiotic redus.

În practică azotul injectat sub formă de compuși complecși (borhot de filtrat și reziduuri de oleaginoase), care pentru un proces de fermentație lung se descompun lent, eliberând azotul de amoniu, pH 7,0-8,0, temperatura de fermentare este de ~ 28,5 C. In streptomicină nici un efect nici pennitsilaza, nici mai mikroorganizmov- în cazul în etapele ulterioare ale infecției are loc de cultură, având ca rezultat streptomicină nu este distrusă.

mediul industrial tipic reprezintă un amestec de 2,5% glucoză -lea, 4% făină de soia, cu un conținut scăzut de ulei, 0,5% th borhot și 0,25% sodiu solitoni în unele -lea cazuri, a adăugat drojdie uscată, extracte din carne și porumb. Procesul de fermentare poate fi utilizat ulei, și acizi grași (ca nutrient sau despumanți). Procesul de fermentație este dezvoltat în același mod ca și în producția de penicilină și streptomicină formarea în timpul primelor trei zile nu au avut loc. Timp de 6 zile, concentrația de streptomicină atinge valoarea finală - 0,8%.

Deoarece miceliul este mult mai mică, ea nu poate fi colectată pe fibra de filtru, astfel încât să lumineze substratul folosind pământ de diatomee, ca urmare a cărui masă filtrată este adecvată pentru hrana pentru animale. Substratul este separat în coloana schimbătoare de ioni.

Obținerea de tetracicline

In 1948, din sol a fost alocat un nou tip de actinomicete -Streptomyces aureofaciens, formând antibiotice - clortetraciclină, tetracicline și alte substanțe:

După cum sa constatat, aceste antibiotice au o activitate antibiotică larga impotriva Gram-pozitive și Gram-negative bacterii, Rickettsia, spirochete, chlamidii și t. D. Acestea sunt utilizate în agricultură ca stimulatorilor de creștere a animalelor și păsărilor.

Chlortetracycline a fost primul dintre tetraciclinei selectat. În funcție de proprietățile de deformare la diferite carbohidrați pot fi utilizate ca sursă de energie, cu toate acestea, pentru producția industrială sunt de interes numai zaharoză, amidon și glucoză. Randamentele maxime ale antibioticelor obținute prin limitarea conținutului de azot anorganic în mediu și înlocuirea acestuia cu substanțele complexe de origine biologică (făină de semințe de ulei, arahide, copra - nucleu de nucă de cocos).

Miercuri, în multe cazuri, se adaugă făină de sânge, făină de pește și cazeină hidrolizată. În concentrații limitate utilizate de înmuiere a porumbului și stillage cu un anumit conținut de fosfați. Conținutul de fosfat este un factor important, atâta timp cât toate fosfatul anorganic va fi total transformat în acid nucleic și alte produse metabolice, nu are loc formarea de tetraciclină. De asemenea, în mediul necesită prezența cationilor de oligoelemente (Co, Cu, Zn, Mn, Fe).

compoziția aproximativă a amidonului mediu nutritiv (boabe și măcinate într-o stare umflată) 2-5% zaharoză (sub formă de zahăr sau sfeclă de zahăr melasa) 1-3%, făină de semințe oleaginoase (deșeuri cu alune sau soia conținut scăzut de grăsime) 1- 3%, deșeuri de carne (sânge sau făină de carne) 0,2-0,5%, lichior de porumb abrupte 0,2 până la 1,0%, sare de amoniu 0,1-0,5%, oxid de calciu 0,5% sare de masă 0,1-0,5%, săruri de urme.

Pentru fermentația este de dorit să se aplice fermentatoare din oțel inoxidabil sau alt material rezistent. Timp de patru zile, în timp ce procesul durează, mediul trebuie să fie aerat. Valoarea finală a randamentului produsului este apropiat de 1%. Medicamentul poate fi precipitat prin adăugarea de var la un pH de 8,8. Apoi se filtrează pe un filtru presă, se extrage cu acid diluat și purificată prin precipitare fracționată: după recristalizarea posibilă obținerea unui produs de puritate 98%.

Oxitetraciclina a fost produs pentru prima dată în 1950 prin cultivarea rimosus actinomicete Streptomyces. Media și fermentare condiții similare cu cele utilizate la fabricarea clortetraciclinei, cu excepția faptului că, ca sursă de azot poate fi utilizat nitrați și porumb.

Oxitetraciclina formează un complex insolubil cu săruri cuaternare de amoniu, și acest complex poate fi ușor separate de substrat, după care a fost înmuiat de acid clorhidric și apoi cristalizat ca sare a acidului acetic. Ca si alte tetracicline, medicamentul este eliberat în principal sub formă de tablete sau suspensii.

Tetracycline a fost obținut după chlortetracycline și oxitetraciclina, aproape simultan atât prin fermentarea direcționată folosind tulpini selecționate de aureofaciens Streptomyces sub un conținut scăzut de clorură în mediu, și prin clortetraciclina reducerea catalitică.

Metoda utilizează un număr de organisme de fermentație direcționale, inclusiv vicidifaciens Streptomyces, în care tulpina rezultată într-un mediu adecvat poate oferi randamente mari de tetraciclină sau cantități egale de tetraciclină și clortetraciclina proporțional cu cantitatea de ioni de clor prezenți. În cazurile în care este necesar să se evite formarea de clortetraciclinei, conținutul de clorură din mediul nu trebuie să depășească 17 ore. / Mn.

Dacă este necesar să se utilizeze ca substrat principal component substanțe biologice complexe în medii industriale pentru a controla nivelul de clorură există două moduri:
1) pentru a îndepărta majoritatea clorurii, componente lipsă, cum ar fi zahărul brut și extract de porumb prin rășină schimbătoare de ioni. Această metodă este foarte eficientă atunci când sunt aplicate soluții diluate;

2) introdusă în substanțele de mediu care întârzie clorură de reciclare, cum ar fi bromuri. Sa constatat că la concentrații de 10 pana la 350 h. / Mn., Ioni ai bromului suprima practic formarea de clortetraciclinei, chiar și în prezența ionilor de clor la concentrații de 1500 ppm. / Mn. În practică, se utilizează bromura de sodiu (5%).

Producția de antibiotice, macrolide

Un grup mare de antibiotice (eritromicină, oleandomicina, etc.) care conțin în structura sa o grupare lactonă macrociclică și produse de diferite tulpini de Streptomyces., Constitui așa numitele macrolide.

Cel mai cunoscut reprezentant al acestui grup este eritromicină, care este spectru antibacterian de acțiune similar cu penicilina si este utilizat pentru tratarea pacienților cu hipersensibilitate la penicilină și tetraciclină.

Cel mai cunoscut reprezentant al acestui grup este eritromicină, care este spectru antibacterian de acțiune similar cu penicilina si este utilizat pentru tratarea pacienților cu hipersensibilitate la penicilină și tetraciclină

Culturing eritromicină care produc durează 150 de ore la pH ~ 7 la un mediu preparat pe bază de amidon, făină de soia, unt, faină de drojdie uscată și var. Bulionul de cultură a fost filtrat prin celită și antibioticul se extrage cu acetat de amil. De obicei, filtratul de cultură și solventul a fost trecut printr-un amestecător instalat în sistem, și apoi printr-o centrifugă convențională. Antibioticul poate fi diluat cu o soluție tampon, acetonă și precipitat cu clorură de sodiu și în final se cristalizează din soluție de acetonă.

Utilizarea pe scară largă și cu succes a antibioticelor în medicina a condus la utilizarea lor în alte domenii, inclusiv:
- în medicina veterinară (pentru aceleași scopuri ca și în medicină);
- pentru a lupta împotriva anumitor boli de origine bacteriană și fungică a plantelor;
- ca aditiv pentru hrana animalelor, deoarece acestea accelerează creșterea și crește conversia hranei în carne;
- conservanți în produsele perisabile;
- pentru a suprima flora bacteriană în implementarea diverselor procese în producerea de vaccinuri.

Știința antibioticelor continua sa evolueze rapid. Pe de o parte, continuarea căutării de noi medicamente biotehnologie, mai eficiente, inclusiv imunostimulatoare, antitumorale, acțiune antivirală, pe de altă parte, de lucru extins prin sinteză chimică a derivaților acestor substanțe, precum și modificarea chimică a antibioticelor naturale.

Munca continuă să dezvolte noi și de a îmbunătăți procesele biotehnologice existente pentru stabilirea unor tehnologii ecologice, care nu produce deșeuri.

Dezvoltarea cercetării în acest domeniu și punerea în aplicare a acestora, în practică, este una dintre secțiunile de științe naturale cele mai promițătoare.

LV Timoșenko, MV Chubik

Distribuiți pe rețelele sociale:

înrudit