Urologie și Andrologie, rolul blocadei androgeni maximă în tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastazat

Cancerul de prostată (PCa) este cele mai comune forme odnoyiz malignități conexiune muzhchin.V cu cursul clinic și diagnosticul nesovershenstvomranney la 60 la 80% dintre pacienții cu metastaze cancer de prostata primar obrascheniiimeyut. Pentru a îmbunătăți eficiența tratamentului și de a îmbunătăți calitatea vieții acestui grup de pacienți în ultimii ani razrabotanynovye medicamente hormonale, inclusiv o atenție klinitsistovprivlekayut antiandrogeni și analogi ai hormonului de eliberare a gonadotropinei, precum și o combinație a acestora, denumit "maksimalnayaandrogennaya blocadă" (MAB). Experiența în tratamentul pacienților cu disseminirovannymRPZh folosind MAB dannoykombinatsii a demonstrat o eficacitate ridicată, lipsa de evenimente adverse care MAB pozvolyaetrekomendovat ca primă linie lecheniyadannogo hormonale de pacienți.

Cancerul de prostată este unul dintre cele mai comune forme de oameni zlokachestvennyhopuholey. În fiecare an, în Europa, a înregistrat cel puțin 80.000 de cazuri noi de boala. Potrivit S.L. . Parker și colab, 1996 [9], în cancerul de prostată Statele Unite este în prezent cel mai rasprostranennoyopuholyu la bărbați, incidența - 317 000 de cazuri noi pe an, rata de mortalitate - 41 400.
În Rusia există o tendință clară spre o creștere a incidenței deceselor de cancer de prostata. Deci, dacă în 1989 incidența sostavlyala8 cancerului de prostată, 4 la 100 000 de locuitori, în 1996 această cifră ravnyalsya11 3. Rata mortalității în acești ani a fost de 6, 5 și 7, 7 la 100 000 de locuitori, respectiv. Astfel, ritmul prirostazabolevaemosti în perioada 1989-1996 sa ridicat la 34,5% și 18,5% smertnosti-. Trebuie subliniat faptul că cea mai mare creștere zabolevaemostiRPZh ocupă locul doi printre cancer, melanomul ustupayalish pielii si lasand mult in urma bolilor, cum ar fi cancerul gastric (locul 12) și cancer pulmonar (al 9-lea) (NN Trapeznikov, EM. Axel, 1997) [2].
Cancerul de prostata apare cel mai frecvent la barbatii peste 50 de ani, mai mult de 80% din toate cazurile de boala sunt bărbați mai în vârstă 65let- vârstă medie de detectare a cancerului primar acest lokalizatsiisostavlyaet 70 - 72 ani.
Datorită naturii cursului clinic și diagnosticul nesovershenstvomranney 6-80% dintre pacienții cu metastaze de cancer de prostata primar obrascheniiimeyut.

   În Rusia, rata mortalității în primul an de viață după ustanovleniyadiagnoza este de 32%, indicând etape extrem de scăzute vyyavlyaemostinachalnyh ale bolii (VV Dvoyrin și colab., 1995). [1]
Alegerea metodelor de tratament al cancerului de prostată diseminate și posledovatelnostzavisyat lor asupra stării generale a pacientului și de sensibilitatea opuholik acest lucru sau acea acțiune. Esența reducerii maxime a măsurilor terapeutice sostoitv în concentrația de testosteron endogen așa-numita blocadă androgeni. Metodele posibile dostizheniyaandrogennoy blocadă prezentate în tabelul. 1.
Începutul erei de tratament hormonal al cancerului de prostată reprezintă godytekuschego secolului al 40-lea. După o serie de lucrări bine cunoscute Huggins si Hodges (1939 -. 1941) [6] pentru o lungă perioadă de timp tratamentul cel mai rasprostranennymmetodom dintre toate stadiile de cancer de prostata a fost de estrogen si / ilibilateralnaya orhiectomie. Bun efect clinic atunci când lecheniiRPZh prin castrare și estrogen au condus la metoda rasprostranenieetogo pe scară largă. Datorita succesului altor metode de lecheniyabyli hormonale lung retrogradat la fundal. Locul principal în gormonoterapiiotvodilos analogi sintetici ai hormonilor sexuali feminini - estrogeni.
Conform diferitelor statisticilor, bolnyhRPZh supravietuire la 5 ani tratați cu estrogeni, în funcție de stadiul sostavlyaetot 18-62%. Cu toate acestea, estrogenul are un număr de suschestvennyhnedostatkov foarte, și anume complicațiile sosudistoysistemy cardiovascular, tractul gastrointestinal, coagularea sângelui, imunosupresia. Pacienții mor din cauza unor complicatii si anume, utilizarea preparatelor sintetice svyazannyhs acțiune estrogenică.
Literatura de specialitate sugerează un procent ridicat letalnostipri tratamentul pacientilor cu medicamente cancer de prostata estrogeni. Conform statisticilor sumare, de către complicații terapia cu estrogeni de moarte pacienti mai chemneposredstvenno PCa.
Astfel, literatura de specialitate și experiența noastră bazată pe nalechenii un număr mare de pacienți indică o chastoteoslozhneny ridicată și eficiență scăzută a estrogennoyterapii de rutină (tabelul. 2).
Tabelul 2. Complicațiile (%) de estrogen (rezumat dannyeliteratury 1960-1995).

   În legătură cu datele de mai sus, rutina de estrogen kakpervaya linie de tratament diseminate povsemestnoostavlena cancerului de prostata, practic, cu toate că valoarea sa ca a doua linie de terapie nikemne provocat.
Pentru a îmbunătăți eficiența tratamentului și de a îmbunătăți calitatea grupurilor de pacienți zhiznietoy nou gormonalnyepreparaty dezvoltat în ultimii ani, printre care a atras atentia de medici antiandrogenyi analogi ai hormonului de eliberare a gonadotropinei, precum și o combinație a acestora, denumit "blocada maximă androgeni"(MAB).
Anti-androgeni sunt asociate cu receptorii intranucleari glandei kletokpredstatelnoy, blocând astfel accesul la produktovmetabolizma androgeni endogeni stimulează creșterea a două tipuri de opuholi.Suschestvuyut anti-androgeni: un grup de medicamente antiandrogenovotnosyatsya non-steroidale, cum ar fi flyutsinom (flutamida), Casodex (bicalutamida), anandron (nilutamidă) - la antiandrogeni structurii steroid otnositsyaandrokur (acetat de ciproteron).
Analogii hormonului de eliberare a gonadotropinei (LHRH), care acționează pe axa-urovnegipotalamo pituitare, conduce la castrarea chimică.
Acest grup de medicamente includ Zoladex (goserelin), Dekapeptil, prostap (acetat de leuprolin), și altele.
După publicarea F. Labrie și colab. 1986 G. [8] soobschayuscheyo beneficii fantastic MAB (94% regresii parțiale U6 stabilizare%), interesul pentru această problemă, a devenit larg răspândită.
munca Labrie a fost nonrandomized și executat pe numărul otnositelnonebolshom de pacienți. Alți autori care au efectuat studiu similar contingent limitat de pacienți care nu au fost rezultate povtoritego capabile.
Apoi, au fost efectuate 3 studii majore, rezultatele avantaje kotoryhpodtverdili MAB peste castrare standard, depusă PFS și OS.
Intr-un studiu placebo-controlat Natsionalnogorakovogo Institute (NCI) a fost comparat effektivnostiMAB (combinație de LHRH-analogice și flutamida) kastratsieyv cu tratamentul chirurgical al cancerului de prostată avansat. Rezultatul a fost demonstrat chtoMAB prevede prelungirea semnificativă a supraviețuirii globale la 7,3mes comparativ cu castrarea chirurgicală (35,6 luni versus 28,3mes, p = 0,039) și prelungește semnificativ supraviețuirea fără boală (16,5 luni vs. 13,9 , p = 0.035).
Intr-un studiu randomizat efectuat EORTC MAB sravnenieeffektivnosti (Zoladex + flutamida) cu studii kastratsiey.Rezultaty chirurgicale au demonstrat udlinenievyzhivaemosti semnificative atunci când se utilizează MAB (luând în considerare numai onkologicheskoyletalnosti), care a fost de (43,9 luni vs. 28,8; p = 0,007) și prelungire semnificativă a timpului până la progresia bolii.
Un alt multicentric mare, randomizat, dublu slepoeissledovanie (R. A. Janknegt și colab., 1993) [7] De asemenea, demonstriruetpreimuschestva MAB înainte de castrare. Grupul de studiu comparativ vklyuchenydve. Pacienții au primit un grup după kastratsiiantiandrogen nilutamidă (anandron) altele - placebo. obscheyvyzhivaemosti mediana a fost semnificativ mai mare în grupul MAB (comparisonwith 37 luni de 30 de luni, p = 0,071). Timpul median până la progresia bylatakzhe semnificativ mai mare în grupul MAB (20,8 luni vs 14,9 luni, p = 0,05).
De asemenea, de mare interes meta 7 klinicheskihissledovany grup efectuat C. Bertagna și colab., 1994 [3], care evaluează eficacitatea relativă a MAB (castrare + nilutamida) și combinația de castrare cu placebo. O meta-analiză avantaj prodemonstrirovaldostovernoe MAB în ceea ce privește alungirea totală și bezretsidivnoyvyzhivaemosti. Mai mult, utilizarea MAB uvelichivalochastotu semnificativ remisiune (50% vs 33%, p < 0,001) и достоверно снижалориск прогрессирования (частота риска 0,84, р = 0,05).
(. P.F. Schellhammer și colab, 1998) într-o mare, randomizat, multicentric grup severoamerikanskomissledovanii Paul Shelhammera [10] a fost efectuată o evaluare comparativă a eficacității kombinatsiirazlichnyh anti-androgeni - Casodex și flutamida în combinație colegii sLHRH. Casodex 404 pacienți au primit o doză de 50 mg 1 zi izolator în combinație cu flutamida-LHRH analogom- - 409 pacienți vdoze 250 mg de 3 ori pe zi în combinație cu un analog LHRH. Issledovanieprovodili studiu dublu-orb.
Toți pacienții incluși în studiu au fost determinate urovenprostatspetsificheskogo antigen (PSA). În 685 de 813 l urovenbyl modernizate. După 3 luni de tratament in fiecare PSA grup snizilsyana 99%. La 70% dintre pacienții raportului PSA a scazut la normalnyhznacheny. PSA nivel mijlociu din fiecare grup, după 3 luni lecheniyasostavil 0,8 ng / ml.
Mediana de urmarire de 160 de săptămâni, adică. E. Mai mult de 3 ani. pacienții Casodex Protsentumershih din grup a fost de 53%, iar în grupul flutamida- 57%. Timpul mediu până la moarte - 180 și 148 de săptămâni, respectiv, timpul median pana la progresia bolii - 97 și 77 de săptămâni, vremenilecheniya mediană - 72 și 59 de săptămâni. Cele două grupuri au diferit semnificativ doar incidenta pobochnymyavleniyam a diareei (12 și 26%), care daloavtoram baza incheie perenosimostikasodeksa oarecum mai bine comparativ cu flutamida cu o eficiență egală.
Cu toate acestea, nu toti cercetatorii considera MAB "standardul de aur"tratamentul cancerului de prostata in stadiu avansat. Potrivit US sud-vest Oncology Gruppyissledovany (SWOG 8894), MAB nu a avut combinație preimuschestvamipered de orhiectomie și flutamida (n = 687) cu kombinatsieyorhidektomiya plus placebo (n = 700), la pacienții cu rasprostranennymRPZh metastatic. Rezultatele acestui studiu au aratat ca chtoesli component MAB a fost efectuat orhiectomie, nu toflyutamid a crescut semnificativ eficacitatea tratamentului. Deși urovenPSA normalizat într-un număr mai mare de pacienți din grupul MAB (74% I62, respectiv, p = 0,0002), nu a avut nici un impact asupra vyzhivaemost.Rezultaty meta-analiza a 22 studii randomizate au inclus 571 whichwere0 pacienți, publicat în 1995, a arătat o supraviețuire nesemnificativă statistic, lungirea după MAB comparativ cu effektivnostyukastratsii. Cu toate acestea, o meta-analiza recenta a 9 avantajele issledovaniypodtverzhdaet MAB folosirii antiandrogenovv non-steroidiene, comparativ cu orhiectomie.
Tratamentul OSC RAMS diferitelor tipuri de provedenobolee anti-androgeni mult de 200 de pacienti cu cancer de prostata metastazat.
La 53 pacienți antiandrogeni (flutamida într-o doză zilnică de 750 mg, anandron (nilutamidă) 150 - 300 mg, niftalid 750 mg) au fost monoterapie. Din experiența noastră, în 37, 7% dintre ei byladostignuta regresie parțială a tumorilor și a metastazelor în astfel de cazuri zheprotsente stabilizarea procesului marcat, iar la 24, 6% progresie imelomesto. În grupul de pacienți tratați cu flutamida, rezultatele tratamentului au fost ceva mai bune: regressiybylo deci parțial mai mult de 12,5%.
La 120 de pacienți cu un mod de androgennoyblokady maxim a fost utilizat. Ca și componente utilizate pentru chirurgie (bilateralnayaorhidektomiya) sau castrarea chimică (Zoladex 3, 6 mg podkozhno1 o dată la fiecare 28 de zile), combinate cu diverse antiandrogeni (flyutsinomv doză zilnică de 750 mg, sau 50 mg Casodex anandron 150 - 300mg).
Pacienții din această regresie parțială grup a fost observat la 48,7% din cazuri, stabilizare - la 43, 4%, și progresia - lishv 7, 9%. Astfel, acest mod de aplicare antiandrogenovyavlyaetsya mai eficace decât în ​​monoterapie.
O atenție deosebită trebuie acordată faptului că uluchsheniekachestva viață, t. Reducerea E. în intensitatea durerii, reducerea disurie, îmbunătățirea apetitului și așa mai departe. E., otmechenou a fost de 97% dintre pacienți.
Experiența de utilizare a acestor medicamente a arătat că posedă prakticheskine orice efecte secundare grave care le vygodnootlichaet de estrogeni.
Cele mai frecvente efecte secundare ale antiandrogeni otnosyatsyaginekomastiya (25 - 40%), care vin dispepsie (5 - În 13%). Tulburări ale coagulării sistemyi cardiovasculare au fost observate numai în 1 -7.7% din cazuri.
În concluzie, datele noastre că issledovaniysootvetstvuyut rezultate internaționale majore și obosnovannopozvolyayut recomanda MAB ca tratament de prima linie disseminirovannogoRPZh.

Referințe:

   1. Dvoyrin VV, Aksel EM, NN Trapeznikov // statistici zlokachestvennyhnovoobrazovany în Rusia și alte țări din CSI în 1994. - M., 1995.
2. Trapeznikov NN, Aksel EM // Incidența neoplasmelor maligne și le smertnostot în țările CSI în 1996 - Moscova, 1997.
3. Bertagna C, De Gery A, Hucher M, și colab. Eficacitatea thecombination de nilutamidă orhiectomie plus la pacienții cu cancer metastaticprostatic. O meta-Analisis a șapte dublu-blindtrials randomizate (1056 pacienți). Br J Urol 1994-1973: 396-402.
4. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. Un controlledtrial leuprolidei cu capăt fără flutamida în prostată carcinoma.N Engl J Med 1989-321: 419-24.   
5. Denis LJ, Whelan P, Carnerio de Moura JL, și colab. Goserelinacetate și flutamida versus orchiectomi bilaterale: Un studiu de faza 111EORTC (30,853). Urologie 1993-1942: 119-30.
6. Huggins C, Hodges CV. Studii privind cancerul de prostată. -I. CancerResearch 1. 1941-293-7.
7. Janknegt RA, Abbou CC, Bartoletti R, și colab. Orchiectomyand nilutamidă sau placebo ca de prostaticcancer metastatic Tratament de intr-un studiu randomizat, dublu-orb multinațional. J Urol1993-149: 77-83.
8. Labrie F, Dupont A, Giguere M, și colab. Avantajele combinationtherapy la pacienții netratați și tratați anterior cu cancer advancedprostatic. J Steroid Biochem 1986-1925 (5): 877-83.
9. Parker SL, și colab. Statistica de Cancer, 1996. Ca J Cancer Clin1996-46: 5-27.
10. Schellhammer HF, Sharif R, Block NL, și colab. Bicalutamideor flutamida, fiecare combinat cu luteinzing analog hormon releasinghormone (LHRH-A) terapie, la pacientii cu prostatecancer stadiul D2: Rezultatele finale ale unui multicentric, randomizat. Abstr.From XIII-lea Congres al UAE, Barselona, ​​1998-184.