Psihologie si predictori clinice si genetice psihoterapie de raspuns la terapia iglutamatergicheskuyu colinergică pentru boala Alzheimer

În ultimul deceniu suschestvennorasshirilis posibil tratamentul bolii Alzheimer (AD), kotoryeosnovany pe diferite metode de substituție (colinergice, glutamatergice și colab.) Și deficitele de expunere de droguri de corecție napravlenyna neurotransmițători în sistemele respective.
Prezicerea posibil otvetana terapeutice o anumită formă de impact de droguri se referă la chislunaibolee probleme urgente de medicina clinica. Atunci când lecheniiBA prognozarea efectul terapiei medicamentoase în specialimportantă, având în vedere faptul că un răspuns pozitiv la tratament, kakpravilo, vine numai după o destul de lungă (și costisitoare segodnyavesma!) terapie, chiar dacă este vyboravrachom adecvat.
Corecție deficiență colinergică yavlyaetsyaspetsificheskim abordare terapeutica pentru tratamentul poskolkuustanovleno AD ca aceasta boala este o activitate ascuțită snizhenieproduktsii acetilcolină și colină acetiltransferaza - o enzimă necesară pentru sinteza acetilcolinei. Aplicarea Amiridin, inhibitor reversibil al acetilcolinesterazei predstavlyayuschegosoboy - un razrushayuschegoatsetilholin enzimă, permițând acestuia pentru a compensa deficitul.
Corecția glutamatergic BA nedostatochnostipri reprezintă metoda zamestitelnoyterapii nespecifică. Akatinol memantin - modulator sistem- glutamatergic stimulează transmisia sinaptică, promovează eliberarea de amine biogene din presinapticheskihpuzyrkov și inhibă reabsorbția astfel, uvelichivayakolichestvo neurotransmițători în fanta sinaptică.
Scopul acestui studiu sostoyalav studia posibilitatea de a prezice ca raspuns la terapia de substituție razlichnyevidy - și pacienții astmatici glutamatergicheskuyu- colinergici bazate pe analiza unor parametrii clinici, genotipul apolipoproteinei E (ApoE), date privind disponibilitatea anumitor soputstvuyuscheypatologii sociale și de caracteristicile pacientului.
Ca posibili predictori terapevticheskogootveta studiat următorii indicatori clinici: BA klinicheskayaforma, de exemplu, demența senilă de tip Alzheimer (înmâna) și BA presenile (PBA), etapa demență (demență ușoară și moderată), vârsta pacientului în timpul terapiei, vârsta de debut a AD, vozrastpoyavleniya simptomelor inițiale și care formează tulburări korkovyhochagovyh, durata bolii înainte de începerea tratamentului, durata unei inițiale etapă și tipul, prezența tulburărilor bolnogosoputstvuyuschih (patologie vasculară cerebrală, arterialnayagipertenziya, patologie cardiacă) și în prezența simptomovdepressii structura deme TION.
Caracteristici clinice si genetice izuchavshiesyakak posibili factori predictivi ai răspunsului terapeutic inclus izuchenieAroE genotip (prezența sau absența AroE4 alele) și a prinadlezhnostzabolevaniya forma familiala de AD sau sporadic.
În plus, am analizat caracteristicile kotoryeotsenivayutsya acum ca factori de risc pentru dezvoltarea de astm, istorie leziuni traumatice cerebrale, fumat, sex si urovenobrazovaniya.
Starea funcțiilor cognitive au fost evaluate înainte de nachalai după terapia prin scări psihometrice MMSE (testotsenki stare de mini-mentale). După terminarea efectului terapeutic al scala CGI otsenivaliobschy (scala totală klinicheskogovpechatleniya). În funcție de calitatea răspunsului pacienților la terapiyuvydelili raspuns si neresponderov. Prin răspuns bolnyhs efectuate la scară îmbunătățit estimarea MMSE este de 3 sau mai mare și mingea cu terapia otsenkoyeffekta pe o scară de foarte bun ca un CGI exprimat iumerenno exprimat. Restul de pacienti au fost atribuite neresponderam.
tratamentul statistic date provodilis folosind testul c2 Pearson. Diferențele au fost considerate dostovernymipri p < 0,05.
Grupul de pacienți cu astm bronșic tratați Amiridin, vklyuchala120 oameni. Cu utilizarea terapiei glutamatergice akatinolommemantinom 106 de persoane au fost tratate.
Tabelul 1. Distribuția pacienților tratați Amiridin (1-yagruppa) și memantină Akatinol (grupa 2), de severitatea dementa, forme clinice de astm si in functie de detectare de frecventa boala-priznakovtserebralno vasculară și prezența factorului de tutun

Tabelul 2. Semnele clinice se corelează cu un răspuns pozitiv la tratament Amiridin (1-yagruppa) și memantină Akatinol (Grupul 2)

Ambele cohortele nerazlichalis bolnyhv de distribuție statistic în funcție de severitatea demenței, forma clinică de astm bronșic sau boală cerebrovasculară chastotevyyavleniya concomitente (Tabelul 1).
Analiza statistica a aratat ca la terapiiamiridinom cu un răspuns pozitiv (adică, numărul de terapie responderovna vizualizare activă) klinicheskieparametry corelat semnificativ dupa: pas dementa usoara in timpul tratamentului, sa se predea vozrastnachala bolii de peste 65 de ani, o durată inițială de 5 ani și etapamenee lipsesc Factor tutun (tabelul. 2).
Tabelul 3. Răspunsul terapeutic la amiridin zavisimostiot genotip ApoE

Tabelul 4. Răspunsul terapeutic în funcție de Akatinol memantină de genotipul ApoE

In terapia akatinolommemantinom precum și în tratamentul Amiridin cu polozhitelnymotvetom stadiu corelat semnificativ dementa usoara si predare. Krometogo, cu răspunsul pozitiv a fost corelat semnificativ mai pozhiloyvozrast în timpul terapiei (peste 70 de ani). Durata initsialnogoetapa mai mică de 5 ani și un factor de fumat, în contrast otterapii Amiridin cu un răspuns pozitiv la tratament akatinolommemantinom nu sunt corelate.
tip amnezică unei etape inițiale, tulburări amnezice harakterizuyuschiysyapreobladaniem corelează cu Akatinol luchshimotvetom la terapia cu memantină comparativ cu ochagovymtipom o etapă inițială, însă diferențele între spus parametramiokazalis nefiabile (p < 0,1).
corelații semnificative statistic între parametrii ostalnymiissledovannymi și calitatea răspunsului la terapia cu Akatinol memantină amiridinomi nu a dezvăluit.
Separat analizate korrelyatsiyumezhdu posibil genotip ApoE și răspuns la calitatea terapeutică lechenieamiridinom akatinom și memantină.
Sa constatat că gena ApoE este un risc znachimymfaktorom pentru cazurile familiale și sporadice ale AD și takzhedlya timpurii și forme târzii ale bolii. Dintre pacienții cu astm AroE4-allelvstrechaetsya, cu o frecvență de 35-45%. Cu toate acestea, spre deosebire de presenilinelor (PSN-1 și PSN-2) și proteina precursoare a amiloidului (APP), prezența alelei AroE4 patologice nu determină dezvoltarea Ula toți purtătorii săi. alela Prevalența AroE4 în populația vzrosloyneboleyuschey astm este la date diferite, de la 8% do20.
Se crede că rolul patologic AroE4-allelyav patogeneza astmului datorită efectului său stimulator asupra fibrile obrazovanieamiloidnyh și depunerea de beta-amiloid placi in tau de proteine ​​protsessgiperfosforilirovaniya, ceea ce duce la degenerarea neuronilor, precum și efectul său inhibitor asupra creșterii neuritului.
În plus, se arată că creșterea numărului kopiyAroE4 alela în astm corelează cu o scădere în hipocampus implicate aktivnostiholinatsetiltransferazy în sinteza acetilcolinei. Takzheustanovleno că pacienții cu astm bronșic, în prezența unui genotip pacienți AroE4 / 4 unlikefrom nu au alela AroE4, a redus numărul de holinergicheskihneyronov în zona Broca și în basalis nucleu Meynert.
Pentru a determina dacă există assotsiatsiyamezhdu transport AroE4 alele și ca răspuns la expunerea la medicament, numărul de respondenți în grupul de pacienți tratați cu memantină Amiridin iakatinolom comparativ cu numărul pacienților sootvetstvuyuschihgruppah având e4 alele și pacienți în care genotip e4 alela este absent.
Impactul posibil asupra terapevticheskiyotvet Grupului eterogenitatea genotipică a grupurilor studiate bolnyhudalos eliminat, deoarece grupul de pacienți tratați amiridinomi memantină Akatinol nu diferă în mod semnificativ în frecvență purtătoare zavisimostiot e4 alele. Dintre pacienții lechennyhamiridinom, numărul de pacienți cu e4 alele și fără ea a fost de 76 și 44, respectiv, și în grupul de pacienți tratați cu Akatinol memantina - 63 i43 respectiv.
Se arată că într-un grup de pacienti poluchavshihamiridin negativ răspuns terapeutic (numărul neresponderov) este statistic semnificativ corelat cu prezența e4 alela (Tabel. 3).
In contrast, in terapia Akatinol memantinomdostoverno semnificativă asociație AroE4 calitate alela terapevticheskogootveta nu a fost găsită (Tabelul 4)..
Așa cum reiese din analiza, printre klinicheskihparametrov corelate cu o polozhitelnogootveta frecventa semnificativ mai mare la terapia cu medicamente, neyromediatornyydefitsit complementare (indiferent de tipul de tratament) (demență ușoară) includ precoce stadiyarazvitiya proces neurodegenerative cerebrale și bolile care aparțin formeBA mai puțin malign - predare. În plus, frecvența mare a terapevticheskogootveta pozitiv este asociat cu varsta mai tarziu boala harakteristikamitecheniya (vârstă debutul AD și vârsta tratamentului), precum și un tip progresiv otnositelnomenee o etapă inițială - amnesticheskim.Posledny semn, precum și mai târziu harakteristikibolnyh de vârstă se numără printre parametrii care caracterizează BA pozdnyuyuformu (de exemplu, predare).
Instalat influență faktoratabakokureniya negativ asupra frecvenței otvetana terapeutic pozitiv amiridin asociat probabil cu receptorii giperstimulyatsieynikotinovyh cronice cauzate de dependența de nicotină, care limitează aparent posibilitatea de a influența Amiridin realizatsiyutsentralnoy activitatea colinomimetică.
Instalat în răspunsul terapeutic pozitiv studiu de curent de frecvență dostovernomenshaya la pacienții cu Amiridin AroE4 alela poate fi sistemul bolsheydefitsitarnostyu colinergică din cauza la astfel de pacienți de comparisonwith pacienți care au e4-allelotsutstvuet.
Faptul că pozitiv memantina effektakatinola terapeutic nu este asociat cu genotipul ApoE poate obyasnitotsutstviem acțiunea selectivă a acestui drog asupra sistemului holinergicheskuyuneyromediatornuyu, activitate funcțională care opredelyaetsyav diferite grade de genotipul ApoE.
prognosticului Astfel, prezenta issledovaniidannye permit îmbunătățirea terapiei de substituție terapeutică specii effektivnostirazlichnyh la pacienții cu AD, imeyuschihrazlichnye caracteristicile clinice si genetice si de a consilia pacientul vidterapii etihpozitsy cel mai potrivit pentru el. De exemplu, pacienții care suferă de predare și sunt pe dementa etapemyagkoy, a caror boala a inceput la anii posle65 de varsta, nefumatori, show-uri mai lungi Amiridin terapie, apoi kakbolnym fumat - Akatinol memantina. În aceleași condiții bolnyms prezența AroE4 alele mai puțin amiridin arătat, și când se intenționează otsutstviipokazaniya Amiridin memantina Akatinol sau egal.
Literatura de modul Selezneva
1. Goedert M, Strittmatter WJ și trandafiri AD Natura 1994- 372: 45-6.
2. Corbo RM și Scacchhi R Ann Hum Genet 1999- 63: 301-10.
3 Namba Y, TomonagaM, Kawasaki H și colab. Brain Res 1994-541: 163-4.
4. mA J, YecA, Brewer HJR și colab. Natura 1994- 372: 92-4.
5. Schtrittmatter WJ, Weisgrabber KH, Goedert M și colab. Exp Neurol1994- 125: 163-71.
6. Nathan BP și colab. Stiinta 1994- 264: 850-2.
7. Poirier J, Aubert I, Quirion R și colab. Proc Natl Acad Sci 1995-1992: 11264-2260.
8. Poirier J și Sevigny P. J Neural Transm 1998- Suppl.53: 199-207.