Onkologiya-

MA Volkova

Centrul rus oncologică științific numit după NN RAMS, Moscova

sursa RosOncoWeb.Ru

leucemie limfocitară cronică (LLC) - cele mai frecvente țări leykozav de tip din Europa și America de Nord, astfel încât caracteristicile clinice kartinai cursul lung a fost bine studiat. În același vremyaotsutstvie abordările metodologice necesare pentru vara permite încercări de a descifra suschnostzabolevaniya biologic. Apariția citogenetice moderne, tehnici de biologie moleculară immunologicheskihi a provocat o explozie de interes în izucheniyuHLL, iar acum aceasta boala este dedicat cercetarii naibolsheekolichestvo in domeniul hematologiei.

În ultimii ani, abordări la tratamentul schimbărilor radicale LLC izmenilis.Eti sunt cauzate nu numai de apariția unor noi, mai eficiente decât cele, terapii, dar progrese semnificative anterioare in boala ponimaniibiologii, care a fost realizat în alocarea de noi prognosticheskihkriteriev luate în considerare în prezent în determinarea intensității necesare terapie.

În primul rând, sa demonstrat că ideea de LLC ca manifestări clinice și neobyknovennovariabelnom curs de zabolevaniine complet neadevărate și a provocat nevozmozhnostyuvo multe cazuri, nu imunologic differentsirovathronichesky cercetare leucemie limfocitară și leukemization limfom de grad mic zlokachestvennostis. Conform conceptelor moderne, nashedshimotrazhenie în clasificările recente (real, OMS), LLC boli otnositsyak ale organelor periferice ale sistemului imunitar. Morfologicheskimsubstratom LLC este o clonă a limfocitelor CD5 + B (s imunofenotipomCD5 +, CD19 +, CD20 +, CD23 +, expresie slabă a CD22 și poverhnostnyhimmunoglobulinov, FMC7-), similar cu zona normala CD5 + B-limfotsitammantiynoy de foliculi secundari ai ganglionilor limfatici implicate în răspunsul imun nezavisimomot limfocite T (1 2). Stabilit că imeetsyadva formă LLC: aproximativ jumatate din substratomzabolevaniya morfologice sunt limfocitele B, nu a îndeplinit cu antigenome, prin urmare, nu au semne de mutații somatice ale genelor variabelnoychasti lanțului greu al imunoglobulinei (gena VH), așa-numitele"naiv" limfocite, în cealaltă jumătate a cazurilor de limfocite LLC au semne patologice ale mutațiilor genei VH, au antigen vstrechaliss, sub a cărui influență în centrul lor diferențierea proshlizarodyshevy de foliculi secundari și prevratilisv nodul limfatic "celule de memorie". Numeroase lucrări au arătat că LLC, care sunt substrat morfologic "naiv"limfocite, are un curs mai agresiv si are nevoie de terapie boleeintensivnoy decât de la LLC "celule de memorie"(3, 4).

Pentru o lungă perioadă de timp sa crezut ca in LLC nu exista aberații cromozomiale, și din acest motiv, unii autori boala rastsenivaloskak tumora benigna. Apariția metodelor citogenetice, făcând posibilă analiza cariotipului celulelor nondividing (FISH), a relevat modificări karyotype celulelor leucemice boleechem la 80% dintre pacienți, deși nu este încă găsit o genă sau gene modificări, care sunt responsabile pentru apariția LLC. Naiboleechasto apar și prognosticului semnificative au fost deletsiyadlinnogo brat al cromozomului 13 (13q-), trisomia cromozomului 12, deletsiyadlinnogo brat al cromozomului 11 (11q-) și ștergerea hromosomy17 braț scurt (17p-). Compararea aberațiilor cromozomiale gasite cu techeniembolezni si raspunsul la tratament in 325 de pacienti au aratat ca izmeneniyakariotipa sunt factor independent de prognostic atunci când etom13q- atunci când această anomalie este singura predveschaetstabilnoe de stat sau de a incetini cursul bolii si blagopriyatnyyotvet la tratament (mediana - 133 luni , pacienții mai chemv cu cariotip normal -.. 111 luni), în timp ce restul vremyakak aberație, în special 11q- și 17p- progresia predveschayutbystroe și rezistență la . Terapia (.. medianele Vyzhivaemostibolnyh cu trisomie 12 - 114 luni, 11q- 79mes, 17p- 32 luni) Compararea aberațiilor cromozomiale cu status mutatie IgVHgena gasit o corelatie clara: 13q- statistic znachimochasche intalnite la pacientii cu mutatii in gena IgVh in timp ce kak11q - 17p- și cu un grad ridicat de fiabilitate la mai multe otsutstviitakih mutații (5). lucrări anterioare s-au dovedit chto11q- asociate cu limfadenopatie severă, și un prognostic nefavorabil (6). Poate, 17p- este anomalia cea mai nefavorabilă, deoarece deleția cromozomului 17 locatii interesante p53 lokalizatsiigena supravegherea stării genomai de celule care inițiază apoptoza celulelor cu genom alterat. Când gena alelică nalichiimutatsii, de multe ori cu LLC, acest defect vnositsvoy contribuie la cursul bolii adverse. Atunci când studiul genei p53 chastotymutatsy la 114 pacienți cu LLC a arătat că acestea izmeneniyaimeyut loc în 14% din cazuri și mai mult de jumătate bialelic sluchaevoni. Durata remisie dupa identichnogolecheniya si supravietuirea globala au fost korocheu semnificativ pacientii cu o mutatie in gena p53 (durata remisiunii - 4mes, speranța de viață. - 29 luni în grupul cu izmeneniyamigena p53 27 luni și 67 luni, respectiv, în grupul fără modificări ...). Pacientii cu gena p53 au fost rezistente la agenti modificari terapiialkiliruyuschimi fludarabina si (7).

In ultimii ani, numeroase studii au demonstrat expresia CD38 pe suprafața limfocitelor neblagopriyatnayarol. model analizklinicheskoy detaliat și cursul bolii la 168 de pacienți cu LLC au aratat ca expresia CD38 cu grad de semnificație mai mare korrelirovalas stadiu avansat al bolii sau cu o tranziție rapidă nachalnoystadii mai nefavorabile care necesită tratament, terapia otvetomna rau (80% remiterile din grupul fludarabina tratament expresie bolnyhbez CD38 și 28,6% în prezența expresiei) și supraviețuirea znachitelnohudshey (8 ani trăiau 90,4% dintre pacienții din grupul CD38i doar 42,3% din grupul CD38 +) (8).

Deja de la mijlocul anilor '90 au început să apară pe datele neblagopriyatnoyroli nivel ridicat de lactat dehidrogenază (LDH), CD23 solubil b2-mikroglobulinai - activator imunitar al T-limfocite. Prin nastoyaschemuvremeni este confirmat de mari (peste 400 de persoane) Grupul bolnyh.Pokazano că nivelul de LDH în exces normal de 1,25, valoarea mediana a supravietuirii a fost de 4,4 ani în vremyakak la un nivel normal. - 12,6 ani - la o concentrație de b2-mikroglobulinabolee 3 mg / l - 4,6 ani, mai mică - 12,6 ani-rastvorimoyCD23 la un nivel mai mare de 10 ori rata de supraviețuire a fost de 6,4 ani, în timp ce nivele mai scăzute - aproximativ 10 ani (9) .

Studii recente arată de asemenea prognosticheskayarol niveluri crescute nefavorabile ale timidin kinazei - enzimă celulară care este activat in celula inainte de divizare și osuschestvlyaetfosforilirovanie nu numai exogene, ci și endogen timidina, accelerarea astfel procesul de construire a ADN-ului. Prin urmare, nivelul activității timidin kinazei reflectă proliferarea celulară (10). Issledovaniesoderzhaniya timidin kinazei în serul pacienților cu LLC boala nachalnoystadii a aratat ca in grupul cu nivelul de kinazymenee timidină 7 unități / l timpul mediu fara dovezi de luni progresie sostavilo49, in timp ce la pacientii cu urovnemfermenta mai mare - .. Numai 8 luni. (11).

Una dintre cele mai importante probleme LLC optimalnogosroka în vedere inițierea tratamentului. Spre deosebire de leucemie acută sau hronicheskogomieloleykoza în 15-20% dintre pacienții cu LLC nu este nablyudaetsyaprogressirovaniya boala timp de mai mulți ani. Deoarece randomizirovannymiissledovaniyami mare arătat că inițierea precoce a tratamentului nu este la LLC uvelichivaetprodolzhitelnost viata, se crede tratament care mozhetbyt întârziat atâta timp cât minime manifestările kartinapri stabile ale bolii (faza A prin Binet, poRai 0-I) (12, 13). Indicația pentru inițierea terapiei este prezența "obschihsimptomov" (Slăbiciune, transpirații, scădere în greutate), infecții bacteriene podverzhennostpovtornym, anemie sau trombocitopenie rezultată din infiltrarea măduvei osoase patologice proces autoimun limfotsitamiili, limfadenopatie masiv sau splenomegalie exprimat (80% sau mai mult) infiltrarea patologicheskimilimfotsitami măduvei osoase, creșterea rapidă a numărului de limfocite din sânge (udvoeniemenee de 12 luni.), adică în timpul etapelor B și C prin Binet, II-IVpo Rai. In ultimii ani, majoritatea autorilor cred că lecheniesleduet începe în etapele anterioare ale absenței sau slaboyvyrazhennosti aceste simptome, dar în prezența unor semne de prognostic nefavorabil ukazannyhranee - aberațiilor kompleksnyehromosomnye sau detectarea 11q- sau 17p-, nemutirovavshegogena prezența IgVh, expresia CD38, un nivel ridicat de LDH , syvorotochnoytimidin kinaza, b2-microglobulina sau CD23 solubil.

De peste 40 de ani, medicamentul ales in LLC a fost clorambucil (leykeran, hlorbutin). Clorambucil ca un singur agent sau combinație c cu prednison permise în aproape toți pacienții dobitsyasnizheniya numărului de globule albe, și să-l utilizați pentru prima boala priznakahprogressirovaniya la unii pacienți timp de mai mulți ani sderzhivaloeto progresie. Deoarece numărul mare de pacienți cu ajutorul clorambucil, asocierea sa cu poyavivshihsyapozdney prednison și alți agenți de alchilare (ciclofosfamida, degranol, Dipin, fotrin) au putut să obțină numai remisie parțială (a fost obținută doar câteva studii kolichestvoneprodolzhitelnyh mici remisie completă) în 70-80 lecheniyaHLL au fost folosite pentru programul, dezvoltat pe bază alkiliruyuschihpreparatov și devin "standardul de aur" în terapiilimfom - COP, CHOP, CAP și LVPP, M-2, bracona. Terapia Primeneniekombinirovannoy, potrivit unor rapoarte, mai multe uvelichilochislo CR in LLC, cu toate acestea, randomizat issledovaniyane a demonstrat un beneficiu semnificativ in bezretsidivnogoperioda durata si supravietuirea globala folosind kombinirovannoyterapii comparativ cu tratamentul cu clorambucil și prednison: prin date ECOG, frecvența remisii complete în tratamentul dozamihlorambutsila ridicat - 23 % cu terapie combinata - supravietuirea globala de 3,9 ani, 25% i4,8, perioada prodolzhitelnostbezretsidivnogo de 1,9 și 2 ani respectiv (14). Acest lucru a dat motive să creadă că himioterapiyane a condus la o creștere a speranței de viață a pacienților cu LLC vtechenie trei decenii (60-90 ani), iar unele dintre uvelichenieza sale această perioadă, datorită mai eficiente tratamentul infecțiilor sunt cele mai frecvente și mai severe complicație și principalele LLC prichinoysmerti.

La începutul anilor '90 a existat un eveniment în tratamentul LLC, numit"revoluție pașnică" și sensibil modifica rezultatele disponibile: există analogi ai purinei, care au permis să facă primul pas speranța de viață a pacienților cu vuvelichenii suschestvennomuuvelicheniyu LLC datorită numărului și durata de remisie completă. Din această trehpreparatov serie (fludarabina, pentostatin și cladribina) naibolshuyueffektivnost demonstrat în fludarabina LLC. Prin fludarabina nastoyaschemuvremeni este considerat cel mai eficient LLC droguri vterapii, ofera pana la 80% remisie (30% - complete) la pacienții netratați anterior, aceeași cantitate în alkiliruyuschimipreparatami tratați anterior și sensibile la acestea și 35-40% medicamente nechuvstvitelnyhk alchilanti (15 , 16). Două randomizirovannyhissledovaniyah mari (CLGB, SWOG, ECOG, NCIC-CTG), care a inclus 544 pacienți, a fost demonstrat un beneficiu foarte semnificativ statistic comparativ cu flyudarabinapo clorambucil: 70% remisie, din care 27% din durata totală a perioadei fără recurență de 32 de luni. în fludarabina tratat, 47%, 3%, și 18 luni. respectiv, în grupul care a primit clorambucil (17). Rezultate similare au fost obținute în studiul francez kooperativnoygruppoy implicat 695 de pacienți cu fludarabina sravneniieffektivnosti, CHOP și CAP: 81%, 77% și 66% remissiysootvetstvenno, din care in total 37%, 28% și 13% (p = 0,0001) (18 ) studiile .Aceste au arătat că eficiența cu eficiență fludarabina HLLprevoskhodit nu numai formulări separate, dar ivseh scheme polichimioterapeutic cunoscute, efectul flyudarabinau pacienții tratați anterior este egal cu sau mai mare decât efectul altor pacienți pacienți preparatovu primară. In plus fata de formaflyudarabina intravenoasa disponibile pentru ingestie. sravnitelnyeissledovaniya În prezent, a avut loc pentru a verifica dacă uvelichenieprodolzhitelnosti vieții la pacienții tratați cu fludarabina a primit, dar uzhepokazano că remiterea după fludarabina persistă mai mult clorambucil chemposle.

Dorința de a îmbunătăți realizat cu rezultatyprivelo fludarabină la combinații de fludarabină cu alte medicamente. Sovmestnoeprimenenie fludarabina si clorambucilul nu a demonstrat o eficacitate mai mare decât monoterapia cu fludarabina si cauze prelungite mielosupressiyu.Vysoko eficiente dovedit a fi o combinație de fludarabina cu mitoxantrona (77% remisie, din care 20% - complete) (19), epirubicin (92% remisie, 40% - totalul ) (20) și ciclofosfamidă (88-100% remisie, 35-50% -complet) (21). Adăugarea la combinarea fludarabina cu tsiklofosfanomG-CSF, ceea ce a permis prin scurtarea perioadei mielosupressiiisklyuchit stimulată alungirea intervalelor între cursuri, primesc dalovozmozhnost 100% remisie - 47% complet și 53% parțial (22).

În prezent, caracterizate printr-o biologicheskihpreparatov căutare activă pentru tratamentul LLC. Interferona studiat extensiv demonstrat doar o eficacitate slabă și scurtă nu efect și fludarabina neudliniv (23, 24) de armare.

La sfârșitul anilor '80 - începutul anilor '90 ai primelor rapoarte anticorpi monoclonali obispolzovanii in tratamentul LLC. Pentru a găsi aplicații clinice nastoyaschemuvremeni două medicamente: Rituximab (Mabthera) și Campath-1H. Rituximab - monoklonalnyeantitela umanizat antigenul CD20, care este exprimat pe poverhnostivseh limfocitelor B umane, inclusiv limfocite patologicheskihV în limfomul și LLC. Eficacitatea Rituximab în HLLokazalas semnificativ mai mici decât în ​​limfoame, care sunt susceptibile de a fi explicate printr-o densitate mai mică de CD20 de pe limfocitele bolnyhHLL. Atunci când este utilizat în limfoamele 375mg doza eficace uzuală / m2, este posibilă numai 10-15% dintre pacienții cu LLC pentru a obține parțial remissii.Odnako după 4 săptămâni de tratament la doze de 500-825 mg / m2 efect dostigaetsyau 22% dintre pacienți, 1000-1500 mg / m2 - y 43%, 2250 mg / m2 - 75% (25).

Foarte eficientă a dovedit o combinație de anticorp anti-CD20 cu flyudarabinomi ciclofosfamida: remisie obținută la 93% dintre pacienții netratați anterior, inclusiv 60% - complete (26). La pacienții netratați anterior, tomchisle rezistente la agenți și / sau fludarabina, effektdostignut alchilare în 70%, au fost obținute 14% dintre pacienții cu remisie completă (27). Pe un mic, dar primul din experiența țării noastre, putem podtverditvysokuyu eficacitatea acestei combinații - efectul de 85% (57% polnyhi 28% raspunsuri partiale), la pacienții cu prognostic saraci refractar priznakamilibo la terapia anterioara. Eficiență ridicată se datorează probabil acțiunii sinergice flyudarabinai Rituximab: efect final de acțiune Rituximab este liza vkomplement dependentă de celule care completează fludarabina suprimă ekspressiyuingibitorov CD55 și CD46, contribuind astfel boleeaktivnomu acțiunea anticorpilor (28). In studiile recente byloobnaruzheno care interferon in LLC crește mnogihantigenov expresie pe suprafata celulelor B, incluzând CD20. Etoobuslovlivaet mai mare de legare cu ea (29) antigen antitelamik. Poate că o combinație de Rituximab cu interferon okazhetsyaperspektivnym.

Campath-1 H - anticorp umanizat la antigenul CD52, kotoryyekspressirovan în toate limfocite B și T, ambele sănătoși și bolnyhHLL. Studiile clinice au demonstrat eficacitatea medicamentului, chiar și pacienții care sunt refractari la toate terapia anterioară, fludarabina chislek (33% remisiuni parțiale luni medii prodolzhitelnostyu12,4.) (30). Primele rezultate ale utilizării unei combinații de Campath-1Hi fludarabina pentru tratamentul pacientilor refractari au aratat vysokuyueffektivnost: remisie obținută la aproape toți pacienții, inclusiv complet (31). Din păcate, tratamentul cu antitelamisopryazheno monoclonal cu un număr de efecte secundare includ febra, frisoane, adesea dificultăți de respirație și scăderea tensiunii arteriale, kotoryechasto însoțește prima administrare de medicamente, în special în bolnyhs leucocitoza mare, din cauza eliberării de citokine, în special interleukina 6 (IL-6 ) și factorul de necroză opuholialfa (TNFa) în timpul dezintegrării limfocitelor (32). yavlyaetsyarezkoe La fel de gravă a imunosupresie și dezvoltarea infecțiilor grave în svyazis efectul anticorpilor asupra limfocitelor normale. De aceea, tratamentul cu anticorpi, in special Campath-1 H, să fie combinate cu antibacteriene și protivovirusnoyterapiey.

Transplantul de măduvă osoasă sau periferic stem kletokpri LLC nu este la fel de răspândită ca în drugihleykozah, din cauza vârstei înaintate de majoritatea pacienților lipsesc ichastym potrivire frate. Cu toate acestea, pentru a nastoyaschemuvremeni a făcut mai mult de 400 de transplanturi. Alogenic transplantatsiyaschitaetsya aratat pacientii de pana la 55 de ani, cu caracteristicile de mai sus neblagopriyatnymiprognosticheskimi, pacientii pana la vechi cu previziunile priznakovplohogo 65 ani prezintă transplant autolog și bolnymdo 75 ani - un regim de transplant non-mieloablative konditsionirovaniya.Polnye remisie dupa transplant, tind să fie PCR negativ și rămâne astfel în timpul mnogihlet (33).

Tratamente noi împreună cu succesul antibiotice, antifungice si terapia antivirala au dus la chtoesli in 80 de ani 10 ani sau mai trăiesc doar 30% dintre pacienții cu LLC, B90 a - 50%, în prezent, acest procent a crescut la 60 .

Direcții terapeutice suplimentare noi căutări în primul rând să fie menționate radioimmunotherapy - prepararea Zevalin (IDEC-Y2B8), care este un compus murin anti-CD20 anticorp ittriem.Prodolzhaetsya găsi cele mai eficiente combinații de medicamente care implica fludarabina, in special pentru LLC varianta dificil-standartnoyterapii - și celule T-prolimfocitică. Rezultatele Pervyeobnadezhivayuschie au fost obținute cu o combinație de fludarabina sguanin-arabinozidă (Ara-G, 506U78). Studiul a început effektivnostiingibitorov protein kinaza dependentă de ciclină (Bryostatin, flavopiridol, UCN-01), farnesil transferaze, medicamente care vizeaza podavlenieangiogeneza (talidomidă, SU5416). În stadiul lucrărilor de laborator izucheniyanahodyatsya privind crearea vaccinurilor anti-idiotip protivHLL si lucru foarte interesant pe terapia genica - stimularea immunnoyfunktsii limfocitelor T sănătoase împotriva limfocitelor leykemicheskihV prin sporirea capacității transductie-celulă prezentatoare de antigen prin ligandul CD40 CD154 c adenovirusnymvektorom. Aceste studii indică posibilitatea terapiei nașterii blizhayshembuduschem patogenetic LLC.

Referințe:

1. F. Caligaris-Cappio și colab. Către o mai bună understandingof biologia leucemiei limfocitare cronice-B. A șasea Meetingof Asociației Europene de Hematologie, Frankfurt, Germania, 21-24June 2001, cartea Educațională, pp. 102-106.

2. P. Youinou și colab. Expresia CD5 în celule B umane population.Immunol Today. 1999.20, 312-316.

3. T.J. Hamblin și colab. Nemutantă IGV (H) gene sunt forma mai agresiva asociata leucemiei limfoide cronice. Blood1999, 94, 1848-1854.

4. R. N. Damle și colab. IGV stare de mutație genetică și CD38 expressionas noi indicatori de prognostic în limfoidă cronică leukemia.Blood 1999, 94, 1840-1847.

5. H. Döhner și colab. Clasificarea riscurilor de lymphocyticleukemia cronice pe baza genetica. A șasea reuniune a HematologyAssociation Europene, Frankfurt, Germania, perioada 21-24 iunie 2001, a Educationalbook, pp. 107-109.

6. H. Döhner și colab. 11q deleții identifica un nou subset de leucemie limfocitară B-cellchronic caracterizate prin nodalinvolvement extensivă și prognosticul inferior. Blood 1997, 89, 2516-2522.

7. A. Roeber și colab. aberații P53 în LLC-B prezice survivaland sunt asociate cu rezistenta in vivo la terapie. Sânge 2000,96, 175b, abstr. 4463.

8. G. Del Poeta și colab. Expresia CD38 identifică două subseturi distinctprognostic în leucemia limfatică cronică-B, Blood 2000,96, 366a, abstr. 1584.

9. B. Desablens și colab. Factori prognostici între 477 A B stadiul de pacienti cu-LLC. Leucemie 2000 spre vindecare, Programul andabstract carte, p. 62, Abstr. P068.

10. A. B. Pardee. evenimente G1 și reglarea proliferation.Science celule 1989 246,603-608.

11. M. Hallek și colab. nivelele serice ale timidin kinazei crescute identifya subgrupă cu risc crescut de progresie a bolii in leucemia limfocitară precoce, non-smoulderingchronic. Blood 1999, 93,1732-1737.

12. G. Digiero at al. Clorambucil în lymphocyticleukemia cronică indolent. N Engl J Med 1998, 338, 1506-1514.

13. opțiuni chimioterapeutici în lymphocyticleukemia cronică indolent: o meta-analiză a studiilor randomizate. J Natl Cancerlnst 1999, 91, 861-868.

14. B. Raphael et al. Compararea chlorambucil si ciclofosfamida prednisoneversus, vincristină și prednison ca initialtreatment pentru leucemie limfocitară cronică: Pe termen lung follow-upof un Cooperative Oncology Group Eastern randomizat clinic trial.J Clin Oncol 1991, 9, 770-776.

15. M. Keating. Fludarabină fosfat în tratamentul leucemiei chroniclymphocytic. Semin Oncol 1990, 17, 49-62.

16. M. Keating și colab. Fludarabina: Un nou agent cu cytoreductiveactivity marcat în leucemie limfocitară cronică netratată. J Clin Oncol1991, 9,44-49.

17. K. Rai și colab. O comparație randomizat de andchlorambucil fludarabina pentru pacient cu lymphocyticleukemia cronic netratat anterior. Blood 1996, 88, p141a, abstr. 552.

18. M. Leporrier at al. comparație Randomized de fludarabina, PAC și CHOP în 695 etapă netratată anterior B și C LLC. HematolCell Ther 1997, 39, S58-59.

19. S. O`Brien, provocări clinice în limfatică cronică leukemia.Semin Oncol 1998, 35, suppl. 3, 22-26.

20. M. Rummel at al. Fludarabină și epirubicin în treatmentof leucemia limfocitară cronică, un multicentric, de faza german IIstudy. Ann Oncol 1999,10,183-188.

21. I. Flinn și colab. Fludarabina si ciclofosfamida: Un regim highlyactive si bine tolerat la pacientii cu previouslyuntreated leucemie limfocitară cronică. Blood 1998, 92, Supl.1, p. 104a, Abstr. 424.

22. I. Flinn și colab. Fludarabina si ciclofosfamida cu filgrastimsupport la pacienții cu lymphoidmalignancies indolente netratați anterior. Blood 2000, 96, 71-75.

23. M. O`Connel și colab. studiu clinic de interferon leukocyteA recombinant ca terapie inițială pentru limfoidă cronică leukemia.ECOG studiu pilot. J Clin Oncol 1986,4,128-136.

24. S. O`Brien și colab. Terapia cu interferon de intretinere pentru pacienti cu leucemie limfocitara cronica in remisie dupa fludarabine.Blood 1995, 86, 1296-1300.

25. S. O`Brien. Rolul emergent al anticorpilor monoclonali inCLL. Leucemie 2000 spre vindecarea, program și cartea abstractă, p. 28, Abstr. S31.

26. M. Keating și colab. Terapia combinată în LLC. Leucemie 2000towards vindecarea, program și cartea abstractă, p. 26, abstr. S25.

27. G. Garcia-Manero și colab. Combinație fludarabina, cyclophosphamideand Rituximab pentru pacienții tratați anterior cu lymphocyticleukemia cronică. Blood 2000, 96, p. 757a, Abstr. 3275.

28. Y.M. Xiao și colab. sinergii cu Fludarabin anti CD20 monoclonalantibody Rituximabul în liza celulară mediată de complement. HematologyJournal 2000, v1, suppl1, Abstracts pentru al 5-lea anual Meetingof Asociației Europene de Hematologie, Birmingham, Marea Britanie, 24-28June 2000, p. 63, Abstr. 240.

29. P. Venugopal și colab. Interferon-alfa poate mări multipleantigens pe suprafața tulburări limfoproliferative thatcan fi direcționate utilizând anticorpi monoclonali. Blood 2000, 96, p.279a, Abstr. 1281.

30. K. Rai și colab. Campath-1 H este o salvare eficientă therapyfor fludarabină lipsa pacientii cu LLC. Rezultatele unui trial.Blood faza II 2000, 96, p.163a, Abstr. 703.

31. B. Kennedy și colab. Campath-1 H cu fludarabina: un roman, combinatie highlyactive in LLC refractare. Blood 2000, 96, p. 289b, Abstr. 4991.

32. U. Winkler și colab. sindromul de eliberare de citokine la pacientii cu celule withB leucemia limfocitară cronică și tratamentul countsafter ridicat de limfocite cu un anticorp monoclonal anti-CD20. Sânge 1999,94, 2217-2224.

33. M. Michallet și colab. HLA-identice de măduvă osoasă frate transplantationin pacienții mai tineri cu leucemie limfocitară cronică. EuropeanGroup pentru sangelui si al maduvei Transplant si grefa Transplant InternationalBone Marrow, Ann Intern Med 1996, 124, 311-315.