Onkologiya-

MI Davydov, MD Ter-Ovanesov, IS Stilidi, AN Abdihakimov

Rus Cancer Research Center. NN RAMS, Moscova

sursa RosOncoWeb.Ru

În ciuda reducerii persistente incidentei cancerului zheludkav general, studii populaționale arată localizarea tumorii persistente uvelicheniechastoty si proximal esofagian-zheludochnogoperehoda. În Statele Unite, de exemplu, adenocarcinom al stomacului și frecvența proksimalnogootdela treia distală a esofagului este crescut atât de intens ca nici o altă boală malignă 1.

În Rusia, cancerul gastric este in mod constant pe locul al doilea în boli struktureonkologicheskih (15,8% bărbați și 12,4% femei) 2.

Majoritatea cercetătorilor caracterizează cancerul proximal otdelazheludka raspandit la esofag ca o tumoare extrem de maligne, predispuse la o creștere rapidă, cu o legătură directă cu infiltrarea indicelui esofagian ridicat de metastaze limfatice în limfaticheskieuzly ca cavitatea abdominală și mediastin. La momentul hirurgicheskogolecheniya metastaze nodale detectat în 80% din cazuri 3. Studiile efectuate de către diferiți autori pentru a efectua mnogofaktornogoanaliza permit remarcat faptul că cele mai importante este prezența faktoramiprognoza limfaticheskihuzlov leziuni metastazice în combinație cu natura intervenției efectuate datelor R0 4.Po Holscher et al (1995) 5, radikalnogovmeshatelstva factorul de punere în aplicare, fără a lăsa tumora reziduală R0 dostatochnoyochevidnostyu cu dovezi ale valorilor sale de prognostic ii primenitelnok rezultatelor pe termen lung. Și în cazul în care performanța radikalnogovmeshatelstva R0 cancer cardia poate atinge un termen de 5 ani vyzhivaemosti41,4%, abandonarea opuholiR1 (linia de celule de celule sau complexe rezectie), chiar microscopică reziduală nu este pozvolyaetnadeyatsya un rezultat favorabil al tratamentului: Toți pacienții pogibayutv primii doi ani. experiența acumulată în lume, vă permite să rețineți că astăzi metoda de alegere în tratamentul cancerului gastric este proksimalnogootdela chirurgical.

În ciuda experiența mondială suficientă a tratamentului chirurgical joncțiunii-rakakardio esofagian este încă sarcini mnozhestvonereshennyh. Una dintre cele mai importante este adekvatnayaklassifikatsiya măsură locală a tumorii pe baza osobennosteylimfoottoka. Până în prezent, colectorii limfatici mediastinali, chiar și localizate în treimea inferioară a esofagului (inferior periezofagealnyelimfouzly? 110), și de multe ori direct adiacente opuholevomukomponentu în esofag, sunt clasificate ca fiind pe termen lung (M1 Lym) .Acest, la rândul său, împiedică dezvoltarea acestui onkohirurgii extrem de vazhnogokomponenta adecvate cardio-esofagian rakakak extins limfadenectomia mediastinală literaturnyhdannyh 6. Analiza arată că problema domeniului de aplicare și tehnica vypolneniyamediastina Noy disecție în cancerul de proximale otdelazheludka aprins suficient și are nevoie de standardizare analogiis clasificare a ganglionilor limfatici abdominale D0-D3 7.

Studiul de față este o analiză rezultatovlecheniya pacienții cu cancer 1209 a stomacului proximal care au fost in oncologie departamentul thoracoabdominal CRCR RAMS cu yanvarya1975 anului până în decembrie 1996..

Incidența de vârf a avut loc în intervalul de vârstă de la 50 până la 70let (75,7% din cazuri). Printre pacienții au avut bărbați absolyutnoepreobladanie (79,0%). Raportul dintre bărbați și femei - 4: 1.

Datorită predominanței de vârstă mijlocie și vârstnici au 878patsientov (72,6%) au fost legate de diferite zabolevaniya.Iz 1,209 956 pacienți (79,1%) pacienți au suferit rezecție, în timp ce 253 (20,9%) cazuri - studiu și paliativ vmeshatelstva.Proksimalnye subtotal rezecția stomacului și sostavili54,2 esofagului% (etapa 542), în timp ce 42,4% (405 operațiuni) au fost gastrectomia vypolnenychresplevralnye cu rezecție a esofagului. În 3,4% din cazuri (etapa 32), din cauza ridicat proksimalnogootdela tranziție cancer gastric in esofag au efectuat operarea dreapta-esofagian acces transtoracică subtotalnoyrezektsii (tip Ivor-Lewis), iar într-un caz - operațiunea Toreka. In gruppebolnyh (253), care este o operație paliativă și proces primei compoziții 26,9%, acesta din urmă - 73,1%.

Analiza intramural raspandirea tumorii protsessapozvolyaet remarcat faptul că 84,4% dintre pacienții operați opuholrasprostranyalas esofag, la 8,6% - numai cardia și Lishu 7,0% dintre pacienții cu o tumoră localizată în stomac. La 53,0% infiltrare tumorală extinsă la treimea superioară a telazheludka.

examinare morfologică droguri la distanță pot fi remarcat faptul că, în marea majoritate a creșterii tumorale observații caracter harakterizovalisinfiltrativnym (Bormmann-III, IV - până la 80,3% din cazuri), care, în majoritatea cazurilor și a fost asociat cu vyrazhennymstrukturnym atipii celulare (SAT,-CAT 2 3) .

Distribuția pacienților în stadii ale bolii au aratat (UICC, 1992) că pacienții cu boala resectable III și IVstadiyami predominat - 73,3%.

Frecvența globală a ganglionilor limfatici metastazele IIetapov I și sa ridicat la 65,7%. Această cifră suschestvennootlichalsya la pacienți cu kardialnomotdele localizarea tumorii numai de cele in care raspandirea tumorii in organism - 60,9 + 2,2% și 72,3 + 2,2%, respectiv, (t = 3,4 p<0,05). Однако наибольшаячастота поражения регионарных лимфатических узлов отмечалась припереходе инфильтрации на дистальные сегменты пищевода. Так, упациентов без распространения инфильтрации на пищевод частотаметастатического поражения регионарных лимфатических узлов составила56,9+5,8%, тогда как при переходе на абдоминальный сегмент пищевода- 65,5+2,2%, а при поражении диафрагмального и нижнегрудного отделов- 67,8+2,5%. Наиболее выраженное влияние инфильтрации пищеводана частоту вовлечения регионарных лимфоколлекторов отмечаетсяв группе гастро-эзофагеальных опухолей. Так, при локализации поражениялишь на уровне верхней трети тела и проксимального отдела желудкабез вовлечения пищевода частота поражения регионарных лимфатическихколлекторов составила 31,6+11,0%, тогда как вовлечение абдоминальногосегмента пищевода сопровождается увеличением этого показателядо 61,8+3,2%, а распространение инфильтрации на диафрагмальныйи нижнегрудной сегменты увеличивают частоту лимфогенного метастазированиядо 81,6+3,8% (t=2.6- p<0,001).

Au existat, de asemenea, diferențe în frecvența leziunilor limfaticheskihuzlov regionale, în funcție de volumul de intervenție. la "standard"Ecranul D1 Limfadenectomie incidenței ganglionilor limfatici metastazovsostavlyaet 58,2 + 3,0%, iar după combinat - 62,3 + 4,1% după intervenții extinse togdakak D2-D3 figura vozrastaetdo 64,0 + 3,6%, iar după Extendedly-combinat - până la 75,3 + 2,5% (diferențe semnificative statistic în raport cu acesta din urmă gruppevmeshatelstv).

În opinia noastră, beneficiile extinse disecția ganglionilor limfatici în partea proximală a bolnyhrakom de stomac, de asemenea, se află în faptul că, indiferent de tipul de gastrectomie - gastrectomie sau rezecția subtotalnoyproksimalnoy a ratei leziunilor metastatice limfaticheskihuzlov este aproape la fel, spre deosebire de rezecții fără soprovozhdavshihsyarasshirennoy disecția ganglionilor limfatici. Egalitatea de frecventa metastaticheskogoporazheniya ganglionilor limfatici când extensia și kombinirovannyhproksimalnyh-gastrectomia și gastrectomiile martor îndepărtarea mai completă a zonelor ganglionilor limfatici regionarnogometastazirovaniya comparativ cu convenționale și combinate vmeshatelstvami.V îndeplinind în același timp extins limfadenectomie soprovozhdaetsyabolee completă și minuțioasă udalennyhpreparatov examenul histologic. Această caracteristică este mai aprofundată morfologicheskogoissledovaniya prevalența locală a procesului după rasshirennyhoperatsy cunoscut în literatura de specialitate "fenomenul migrației etapă"sau fenomenul Will Rogers. Consecința o oportunitate semnificativă stadirovaniyayavlyaetsya flux de proces de prognoză în acest gruppepatsientov și în cazul în care există indicii efectua terapie suplimentare.

Este semnificativ faptul că diferențele cele mai pronunțate au fost ganglionii limfatici exact vchastote raspolozhennyhvdol ramuri celiaca trunchi (etapa a doua metastaze) - 7,8,9i 11 subgrupuri de ganglioni limfatici, adică, acele subgrupuri kotoryepri operații standard D1 elimină principiul selektivnoylimfadenektomii.

Au existat de asemenea diferențe în frecvența de detectare a ganglionilor limfatici mediastinali limfokollektora metastazovv care este determinat în pervuyuochered, cantitatea și minuțiozitate operațiunilor extinse efectuate.

Utilizarea extinsă disecția ganglionilor limfatici la pacientii cu cancer gastric proksimalnogootdela asociat cu o frecvență crescută obnaruzheniyametastaticheskogo ganglionilor limfatici, inclusiv makroskopicheskine schimbat, datorită îndepărtării mai complete. Această polozhenieyavlyaetsya diferență fundamentală a extins operațiunile din standardul în care ganglionii limfatici sunt eliminate pe baza selektivnoylimfadenektomii numai pe baza datelor de cercetare comparative intraoperator revizii.Odnako revizuirea intraoperatorie a rezultatelor studiului morfologic limfaticheskihuzlov la distanță indică o fiabilitate scăzută a acestor chirurgi vypolnyaemoydazhe de audit cu experiență 8. numai la eliminarea de standardizare kletchatkis ganglionilor limfatici regionali în bloc poate, pe cea mână umenshitveroyatnost daune pe scară largă limfa conductele pe care AAC rândul său, crește probabilitatea de celule disseminatsiiopuholevyh intraoperatorii, pe de altă parte, crește radicalismul de intervenție.

Pe parcursul perioadei de douăzeci și doi ani la clinica de toracice onkologiiRONTs RAMS imbunatatit tehnica chirurgicala, a schimbat conceptul de cancer de stomac tratament chirurgical proksimalnogootdela, metode îmbunătățite de management post-operatorie de pregătire preoperatorie. Recent desyatiletieletalnost după o intervenție chirurgicală a scăzut semnificativ, în ciuda NATO, care începând cu anul 1988, majoritatea absolută a pacienților standartnovypolnyayutsya extensie și volum, combinate de intervenție operatsii.Rasshirenie necesită minerit kazhdogokomponenta detaliat, având în vedere creșterea generală a performanțelor podobnyhvmeshatelstv de risc în ceea ce privește complicațiile postoperatorii. Dlitelnoevremya anastomoze elementul cel mai dificil și perfidă oricăror organe vmeshatelstvana ale tractului gastrointestinal au fost considerate anastomoză esofagian vosobennosti a fost caracterizat prin insolvabilitate ridicată chastotoyrazvitiya și legate de complicații letalnosti.V În prezent, datorită detaliate de lucru tehnici de formirovaniyapischevodnyh fistule, sunt caracterizate de relativ prostotoyispolneniya, versatilitate și și fiabilitate ridicată, eșecul cusătura anastomoza a fost rareori cazuistic ei complicație.

În grupul de pacienți operați, care sunt produse de rezecție, 516 (53,9%) pacienți au suferit extensie și kombinirovannyerezektsii. chirurgie combinată la pacienții cu rasshirennoylimfodissektsiey sa ridicat la 60,9%, ordinare - 39,1%. Când operatsiyahso note standard de volum disecție spate proportsionalnayazavisimost: operațiunile combinate alcătuiesc doar 33,6% togdakak standard de intervenție - 66,4%. Acest raport naglyadnootrazhaet perioada de deplasare de translație de la clinici "minimizarea"volumul de intervenție, în scopul de a reduce mortalitatea oslozhneniyi imediat spre prelungire preventive și on-kombinirovannyhoperatsy "principalele motive"tselyukotoryh principal este de a îmbunătăți rezultatele pe termen lung. Aceste dannyenaglyadno arată că baza diviziunii Clinicii naperiody de muncă nu sunt temporale sau cantitative, și kachestvennyefaktory bazate pe experiența pozitivă acumulată și analizepoluchennyh rezultatelor anterioare.

Prima perioadă a clinicii -. Între 1975 din 1977, a doua perioade de 1978-1987. iar a treia perioadă - 1988-1996. Obschietendentsii, care sunt reflectate în această lucrare - l snizhenieposleoperatsionnoy letalitate și frecvența "chirurgie"complicații, în ciuda extinderea domeniului de aplicare și natura intervențiilor.

Diferențele în ratele de mortalitate postoperatorie in clinica raznyeperiody statistic semnificativă și constituie 27,0 + 5,6% 12,8 + 1,9% și 5,2 ± 0,9%, respectiv. Marea majoritate a rasshirennyhi prea larg, operațiunile combinate efectuate în ultima perioadă este însoțită de mortalitate postoperatorie, nu prevyshayuschey5%.

Frecvența complicațiilor după rezecția chirurgicală în I, II și IIIperiody clinică a fost respectiv 61,9 + 6,1% 36,2 + 2,8% și 19,2 + 1,6% (diferențele sunt semnificative din punct de vedere statistic). La aceleași complicații terapeutice vremyachastota practic neschimbate: 15,9 + 4,6% 17,2 + 2,2% și 19,3 + 1,9%, respectiv.

Aceeași tendință are loc după hirurgicheskihvmeshatelstv paliativ și proces. Astfel, letalitate după operații proces periodesostavila I 7,7 + 5,3%, în timp ce în III - 2,6 + 1,8%, după paliativ - 20,0 13,3 + 6,3% și + 4,3 %, respectiv.

Introducerea larg răspândită în practica chirurgicală imersiune kulisnogopischevodnogo anastomoza, dezvoltat de profesorul MI Davydov, a ajutat la reducerea brusc cusături pischevodnyhanastomozov rata eșec. In ultimii ani, de la 9 595 rezecțiile nesostoyatelnostshvov anastomozele esofagian a fost observata la doar doi pacienți (0,34%), în timp ce în prima perioadă, a fost de 25,4%, iar al doilea - 8,1% .Letalnost din această complicație în timpul acestor perioade sootvetstvenno0,17 a fost de 0,17%, 15,9 + 4,6% și 4,4 + 1,2% (diferența în raport cu poslednemuperiodu semnificativă statistic).

Astfel, analiza rezultatelor imediate hirurgicheskogolecheniya pacientii cu cancer de stomac proximale în Clinica periodyraboty diferite de Oncology Toracica Cancer Research Center RAMS, asista la o scădere semnificativă a ratei de mortalitate și hirurgicheskihoslozhneny frecvența datorită dezvoltării tehnice a intervențiilor chirurgicale.

Din întregul grup de pacienți care au suferit vmeshatelstvoi chirurgicale evacuate de la clinica, a trasat 500 pacienți (84,2%) de 5 sau mai mulți ani fără recurență după intervenția chirurgicală și la distanță metastazovprozhili 118 pacienți, adică Rata de supraviețuire de cinci ani a fost de 23,6%.

Un factor important în determinarea prognosticul pacientilor, operirovannyhpo pentru cancerul de partea proximală a stomacului, esofagului este rasprostranenieopuholi. În acest caz, o prevalență ridicată a tumorilor gastrice intensifică efectul acestui factor.

Rata de supraviețuire de cinci ani la pacientii cu raspandirea opuholina esofag a fost de două ori mai mică decât la pacienții fără un vovlecheniyapischevoda proces tumoral: 21,9 + 1,9% și 44,7 + 8,1%, respectiv, (t = 2,7).

Același raport dintre pacienții observate după proksimalnyhrezektsy stomac. In grupul cu proliferarea tumorii pischevodpyatiletnyaya de supraviețuire a fost de 26,9 + 2,7%, fără rasprostraneniya- 54,6 + 15,8% (t = 1,7).

Cu implicarea în procesul neoplazic și corpul zheludkarazlichiya treilea superior in ratele de supravietuire de cinci ani in functie de esofag otrasprostraneniya tumorale au fost exprimate naibolsheystepeni: 13,6 + 2,7% și 40,7 + 9,6%, respectiv (t = 2,7) . Aceste dannyekorreliruyut cu frecvența leziunilor metastatice regionarnyhlimfaticheskih componente: propagare nivel infiltratsiido phrenic esofag tumora frecventa segment limfogennogometastazirovaniya este 81,6%.

Astfel, studiul rezultatelor pe termen lung hirurgicheskogolecheniya partea proximală a cancerului de stomac a constatat că pyatiletnyayavyzhivaemost ca întreg este de 23,6%. Acest indicator scăzut ostaetsyavesma comparativ cu rata de supraviețuire de cinci ani de pacienți operați pentru cancer de stomac distale. Rasprostranenieopuholi esofag, acesta este, fără îndoială, cel mai important prognosticheskimfaktorom, deoarece, după cum sa arătat mai sus, este combinat cu boleevysokoy frecventa nodulilor limfatici implicarea limfokollektorov mediastin.

Compararea ratelor de supraviețuire indică dostovernyhpreimuschestvah operațiuni extinse peste standardul: pyatiletnyayavyzhivaemost sa ridicat la 32,3 + 4,7% și 2,8% + 22,6 (t = 1,8) .Cele diferențe mai pronunțate raportate la pacienți cu al doilea (t = 2.4) și a treia (t = 1,5) stadii ale bolii. Cinci ani vyzhivaemostposle operațiuni extinse sa ridicat la 57,1 + 11,1% și 25,9 + 6,0%, în timp ce după procedurile standard - doar 27,1 + 5,8% și 15,6 + 3,7%.

Când vyzhivaemostimalo Rezecțiile proximal cinci indicatori diferă unul de altul, atunci când extins (32,8 + 6,0%) și (30,2 + 3,9%) operațiuni standard. In pyatiletneyvyzhivaemosti gastrectomie figura după utilizare prelungită a fost mai mult de trei razavyshe decât după standardul (34,3 + 8,0% și 10,1 + 3,6%, respectiv, t = 2,8). Cele mai mari diferente cinci vyzhivaemostiotmecheny dupa pacientii gastrectomie cu afectare opuholevyyprotsess esofagului și cardia, iar atunci când este implicat în procesul seroznoyobolochki (27,8 + 10,9 + 6,6% și 3,2%, respectiv, t = 2,1 ).

Astfel, gastrectomie extinse au netăgăduit standardul preimuschestvapered și însoțite de supraviețuire mai mare pokazatelyamipyatiletney.

Aceste date coincid cu materialele din OnkologicheskogoInstituta Naționale (Tokyo, Japonia) 9, potrivit căreia subtotalnayarezektsiya stomacul proximal poate fi efectuată numai la pacienții cu nebolshihrazmerah tumori (până la 4 cm în cea mai mare dimensiune), al lokalizuyuschihsyav proximal fără răspândire la a treia telazheludka superioară. O alta, proces foarte important factor de prognostic yavlyaetsyavyhod pe membrana seroasă a stomacului. Studii provedennyeyaponskimi autori, precum și experiența otdeleniyaRONTs thoracoabdominal RAMS (AB Herman, 1999) permite un grad ridicat dostovernostiutverzhdat că, atunci când procesul de ieșire de pe seroasa zheludkaneobhodimym volum minim de operații este kombinirovannayagastrektomiya cu splenectomie și D2 limfadenectomie.

Un alt factor determinant contraindicații pentru efectuarea proksimalnoysubtotalnoy gastrectomy, metastazele limfaticheskieuzly sunt dispuse de-a lungul jumătatea dreaptă curbura mare a stomacului și supranațional și subpiloricheskie. Aceste grupuri limfokollektorovsleduet considerate ca o a doua fază de metastaze limfatice care urmează să fie eliminată. Prin urmare, nodurile de detectare palparea uvelichennyhlimfaticheskih ale acestor grupuri în cadrul revizuirii intraoperatorie trebuetvypolneniya extinse gastrectomie.

Astfel, limfadenectomia extinsă permite uluchshitotdalennye duce la pacientii cu cancer partea proximală zheludka.Preimuschestva extins limfadenectomie identificate numai la acei pacienți care, pentru indicatiile de cancer facute gastrectomie. Datele prezentate mai sus permit să se concluzioneze că onkologicheskimkriteriyam în cancerul de partea proximală a stomacului la dimensiunea opuholibolee 4 cm și procesul de ieșire de pe gastrectomie operare serosa vyborayavlyaetsya D2, și convenabil crește limfodissektsiido D3 în leziunile limfă uzlovvtorogo stadiul metastazelor, cu îndepărtarea opțională a feței limfaticheskihuzlov paraaortic (16a1).

Evaluarea semnificației extinse ganglionilor limfatici disectia la pacienții rakomproksimalnogo a stomacului în ansamblu, trebuie remarcat următoarele:

atunci când dezvoltarea și standardizarea metodelor de limfodissektsiyapo extins asupra cancerului de stomac proximale nu este soprovozhdaetsyauvelicheniem letalnosti- postoperatorie
Extended disecția ganglionilor limfatici poate imbunatati tratamentul pe termen lung al pacienților cu cancer la stomac rezultatyhirurgicheskogo proximale, care, pentru indicații oncologice făcut gastrektomii-
pentru pacienții cu indicații oncologici privind rezecție vypolnyayutsyaproksimalnye, volum standard de disecție sleduetschitat D2-uroven-
atunci când efectuează gastrectomiile pentru cancerul de proximale otdelazheludka volum adecvat de disectie a ganglionilor limfatici este un D3-urovens îndepărtarea obligatorie a ganglionilor limfatici-para aortic (16a2?) -
utilizarea extins ganglionilor limfatici disecție în operații pentru povoduraka creșteri ale stomacului proximal kolichestvakombinirovannyh operații și gastrektomiy-
propagarea tumorii infiltrare in esofag neobhodimovypolnyat extins limfadenectomie mediastinală de dostupa--kombinirovannogoabdomino toracice
la pacienții cu cancer de partea proximală a stomacului sleduetschitat de standardizare și introducerea adecvată în practică a largă rasshirennoyabdomino toracice limfadenectomie.
Referințe:

1 C. Wright, Mathisen D., Wain J., Grillo H. și colab. strategii de tratament // Evolutionof pentru adeno-carcinom al esofagului andGE junction.// Ann Thorac Surg 1994- 58: 1574-1579.

2 Dvoyrin VV, Aksel EM, NN Trapeznikov Tumorile Zabolevaemostzlokachestvennymi și mortalitatea din aceste CSI naseleniyastran. Moscova, 1996;

3 Lerut T., Coosemans W., DE Leyn P., Deneffe G., Topal B., Vande Ven C., Van Raemdonc D. // Reflecții trei Lymphadenectomyin Carcinom Domeniul Esofag și gastroesofagian Junction.// Hepato-Gastroenterologie 1999- 46: 717-725.

4 Siewert JR, Roder JD // limfadenectomie in cancersurgery.// esofagian Dis Esofag 1992- 64: 45-60.

5 Holscher AH, Schuler M, Siewert JR. // Tratamentul chirurgical ofadenocarcinomas al junction.// gastroesofagian Dis de Esophagus1989- 1: 35-50.

6 Steup WH De Leyn P., Deneffe G., Van Raemdonck D., CoosemansW., Lerut T. // Tumorile joncțiunii esophago gastric. Lung termsurvival în raport cu modelul metastazelor nodul limfatic și acritical analiza acuratețea sau inexactitatea pTNM classification.//J Thorac Cardiovasc Surg, 1996- 111: 85-95.

7 Lerut T., De Leyn P., Coosemans W., Van Raemdonck D. // Whatis măsura optimă a limfadenectomie în tumori ale rolului GE-junction.The a lymphadenectomy.// cervicale doilea Congres Internațional GastricCancer, Munchen, Germania , Apr 1997 perioada 27-30 Manduzzi Editore, pp 1223-1227.

8 Davidov MI, Ter-Ovanesov MD // strategie hirurgicheskogolecheniya de cancer de stomac moderne .// Modern onkologiya- 2000- Volumul 2, 1: p. 4-12.

9 K Maruyama, Sasako M, Kinoshita T, Okajima K Effectivenessof sistemic ganglioni limfatici Disectia in chirurgia cancerului gastric. InNishi M., Ichikawa H., Nakajima T., Maruyama K., Tahara E. Gastriccancer. Springer-Verlag- 1993: 293-306;