Onkologiya-

B.P.Kopnin

Rus Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moscova

sursa RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.11. gene mutatoare

Violarea funcțiilor proteinelor de mai sus care controleaza / sau ciclul celular apoptoza (p53, pRb, p16INK4a, PARF și colab.), Proliferarea celulară Otmenyayutzapret cu diferite anomalii, inclusiv modificari genetice, care crește clonele de celule poyavleniyaonkogennyh de probabilitate. Acest grup de proteine ​​numite"portari" - "veghetorii". Alături de aceste componente identifitsirovanryad sisteme de recunoaștere de specialitate și a ADN-ului reparatsiipovrezhdeny, care determină, de asemenea, o disfuncție geneticheskuyunestabilnost predetermină dezvoltarea tumorilor. numele Onipoluchili "ingrijitori" - "Wardens"al doilea grup de proteine ​​.Aceasta este subiectul dannogorazdela.

În funcție de tipul de daune ADN-ului pot fi activate sisteme de reparare tritipa: a) dublu-strand sistem de reparare razryvovDNK- b) sisteme de reparare baze nepereche ("mismatchrepair") - și, c) sistemul de reparare prin excizie. Descrisă nasledstvennyeformy neoplasme asociate cu mutații ale genelor congenitale ale căror produse asigura activarea kazhdoyiz și funcționarea acestor sisteme. Mai mult, unele dintre aceste proteine ​​(ATM, CHK2, p53, BRCA1) este activat și, de asemenea, molecule responsabile pentru ciclul ostanovkukletochnogo și inducerea apoptozei prin efectuarea, astfel, simultan, să funcționeze și "administrator"și "străjer".

3.11.1. ATM, ATR, NBS1, CHK1 si CHK2 - provedeniyasignalov sisteme de componente de la ADN-ul deteriorat la diferite efectori

Un rol-cheie în integrarea semnalelor de la ADN-ul deteriorat și transmiterea ihdalneyshey la diferite efectori joc spetsificheskieproteinkinazy ATM (ataxia-telangiectasia mutantă), ATR (ATM conexe), NBS1, CHK1 și CHK2 (chekpoyntkinazy 1, 2) - Fig. 7. ATM proteina imeyuschiystrukturnoe similaritate cu fosfatidilinozitol-3-kinaza (PI3K), deteriorarea câmpului nakaplivaetsyav și dobândește activitatea kinazei svyazyvayafosforilirovannye cromatinei proteine ​​(H2AX et al.) Și structura sensorynarusheny proteine ​​ADN. Mai mult decât atât, ATM este activat ca raspuns la ADN-ul pauze Strand vozniknoveniedvunitevyh (numite g-iradiere ingibitoramitopoizomeraz etc.), în timp ce alte anomalii ale structurii ADN-ului (de exemplu, baze de reticulare cauzate de radiațiile UV sau deteriorarea indusă de compuși alchilanți) nu activează ATM . cazuri Vetih, ca și în inhibarea sintezei ADN-ului, activarea nablyudaetsyafunktsionalnaya ATM omologă, proteina ATR. ATM si ATR fosforila Aktivirovannyeformy unele dintre obiectivele sale, cum ar fi p53 (a se vedea. Secțiunea 3.3.3), Mre11, NBS1, CHK1, CHK2 și BRCA1 (Fig. 7).

Fig. 7. Circuitul de semnalizare cai care regleaza reacția celulei ADN napovrezhdeniya. Componentele izolate, mutațiile germinale kotoryhotvetstvenny pentru sindroame ereditare caracterizate predraspolozhennostyuk dezvoltarea anumitor tumori.

Iar pentru CHK2 fosforilare necesită complexul fosforilirovaniebelkov înainte Mre11 / NBS1 / Rad50, care este localizată în mestahpovrezhdeny, îl recrutează într-o varietate de molecule, inclusiv chisleCHK2, BRCA1, E2F și PCNA. Dinamică cauze PCNA pereklyuchenies sinteza ADN-ului replicativ și kletochnogotsikla opri reparative în S faze- pentru a bloca intrarea și avansarea S conduce funcția supresia E2F (vezi 3.2.2.). Fosforilate chekpoyntkinazyCHK1 / 2, la rândul său, fosforilează și inactivează proteine ​​semeystvaCdc25 care cauzează supresia activității reglementate le tsiklinzavisimyhkinaz și arestarea rapidă a ciclului celular în G1 (dacă cdc25A inactivare Cdk2) sau G2 (când Cdc25C nu activează Cdc2). Krometogo, CHK1 si CHK2 semnale de la p53 și BRCA1 amplificat, că întârzierea sposobstvuetdlitelnoy în G1 sau G2 (a se vedea secțiunile 3.3.3 și 3.11.2.) Și, în plus, activează sistemul de repararea ADN-ului (a se vedea sleduyuschierazdely.) - Fig.7.

mutații germinale inactivare ale ambelor alele ale genei ATM vyzyvayutataksiyu-telangiectazii (AT) - o boală gravă, harakterizuyuscheesyaneyrodegeneratsiey, imunodeficientei si a crescut vozniknoveniyanovoobrazovany de risc. Aproximativ 10% dintre pacienții cu anticorpi la tineri tumori vozrasterazvivayutsya limfoide ale celulelor T sau B (Limfosarcoma, limfogranulomatoz, diferite forme de leucemie) precum molochnoyzhelezy cancer. mutatii somatici sunt gene homozigote ATM harakternyi pentru unele forme de leucemii limfocitare non-ereditare (T-kletochnogoprolimfotsitarnogo leucemie, cu celule B cronică limfoleykozai al.). ATM soareci knock-out gena homozigoți, de asemenea, probabilitatea znachitelnouvelichivaet de a dezvolta neoplazii limfoide. La mutatie individuumovs germinativ doar una dintre cele două alele ATMneskolko incidența crescută a zhelezy.Onkogenny de san mutatii capacitatea ATM asociate cancerului de celule, evident, narusheniyamireaktsy cu deteriorarea ADN-ului și care rezultă din instabilitatea etimgeneticheskoy. Deci, după kletkahs g-iradiere defect ATM nu există nici o activare cu drepturi depline chekpoyntovi opririi ciclului celular în G1, S sau G2. In plus, activarea sistemelor de reparații nihblokirovana razryvovDNK dublu catenar. Ca urmare, în inactivarea ATM crește dramatic veroyatnostrazmnozheniya variante de celule cu diferite boli genetice.

Efecte similare sunt observate în inactivarea unuia dintre vazhneyshihmisheney ATM - proteina NBS1. Germinal genaNBS1 mutatii homozigote provoca sindromul Nijmegen (Sindrom Rupere Nijmegen), caracterizat prin imunodeficiență, nestabilnostyui genetic a crescut sensibilitatea la dezvoltarea neoplasmul limfoid (spre deosebire de mutațiile ATM, mutațiile NBS1 nu cauzează ataxia itelangiektaziyu). mutatii somatici gena NBS1 identificat în 10-20% din cazuri, non-forme ereditare ale celulelor limfoblastice acute leykoza.V NBS1 inactivarea observată în oprirea anulării SAfter g-Iradierea și scăderea eficienței ADN-ului pauze reparatsiidvunitevyh sisteme din cauza perturbațiilor funktsionirovaniyakompleksa Rad50 / Mre11 / NBS1, oferind ambele mecanisme daune ispravleniyatakih - ADN de recombinare omoloagă și ADN-ul spart vossoedineniekontsov.

efect potențial oncogen au aparent si proteine ​​ATR narusheniyafunktsii. soareci knock-out heterozigoți ATR gena privoditk incidenței limfosarcom, fibrosarcom crescută și ovar rakovpecheni (ATR inactivarea ambelor alele ale genei in homozigota ATM gena knock-out unlikefrom, provoaca moartea fatului) .u predispoziție ereditară umană la dezvoltarea oricărei libonovoobrazovany asociate cu mutatii congenitale ATR până la nevyyavleno dar mutatii somatice ale acestei gene adesea vyyavlyayutsyav celule ale anumitor tumori, în special cancerul de stomac.

Creșterea riscului de progresie a tumorii se observă atunci când vrozhdennyhmutatsiyah chekpoyntkinazy CHK2. Sa dovedit că o parte din manifestările clinice patsientovs sindromul Li-Fraumeni (a se vedea. Secțiunea 3.3.1), dar nu cu mutatii in p53 sunt revelate gena CHK2 geterozigotnyemutatsii germinale. Acest fapt dovedește rolul cheie al narusheniysignalnogo mod CHK2-p53, controlul răspunsului celular la povrezhdeniyaDNK, în cazul unei puternice predispoziție de a dezvolta tumori samyhraznyh. Somatică inactivare mutații chekpoyntkinazCHK2 și CHK1 se găsesc în cele mai multe cazuri rasprostranennyhopuholey: pulmonar, de colon, uter și altele.

3.11.2. BRCA1 și controlul BRCA2 repararea ADN-ului si razmnozheniekletok

Genele BRCA1 si BRCA2 au fost mai întâi identificate ca gene vrozhdennyemutatsii care sunt asociate cu forme ereditare de cancer molochnoyzhelezy. Femeile cu mutații germinale ale unei alele genaBRCA1 risc de durata de viata de cancer de san sostavlyaetokolo 85% (acest risc variază oarecum în funcție de mestopolozheniyai / sau tipul mutațiilor). Pentru un astfel de risc de tumori ovariene neskolkomenshe - aproximativ 50%. Purtători de mutatii BRCA1vyshe congenitale sunt, de asemenea, susceptibile de a dezvolta tumori de colon iprostaty. Când mutațiile germinale ale genei BRCA2 riscul de a dezvolta opuholeymolochnoy prostata ușor mai scăzute decât în ​​mutația BRCA1. mutatii Otlichitelnymichertami BRCA2 sunt mai frecvente apariția rakamolochnoy de prostată la bărbați și un risc mai mic de a dezvolta tumori yaichnika.Geny BRCA1 si BRCA2 sa comportat ca un supresoare tumorale clasic: de a iniția creșterea tumorii, în plus față de mutații înnăscute în alele odnomiz necesară și inactivarea celei de a doua alela care este o proiskhodituzhe de celule somatice . De obicei, mutatii in gene BRCA1i BRCA2 duce la încetarea sintezei proteinelor de lungime deplină. Osobennostyumutatsy genelor BRCA1 și BRCA2 este că acestea sunt caracterizate prin forme dlyanasledstvennyh de tumori si tumori non-ereditare semnificativ mai puțin obnaruzhivayutsyav din aceeași locație.

BRCA1 si BRCA2 gene codifica phosphoproteins nucleare (sootvetstvenno1863 și 3495 aminoacizi), care se datorează unei varietăți de proteine ​​belkovyhvzaimodeystvy implicate în reglarea și repararea ADN-ului razmnozheniyakletok. Astfel, proteina BRCA1 leaga proteinele responsabile de gomologichnuyurekombinatsiyu si repararea ADN-ului dublu-pauze Strand (Rad50, Rad51, BRCA2), componente ale bazelor nepereche ale sistemelor repararea ADN-ului (MSH2, MSH6, MLH1, ATP-MSH2 și colab.), Factori de transcripție (HDAC bazalnye- , p300 / CBP, SWI / SNF- și specifică secvenței - p53, myc, E2F, ZBRK1, ATF, receptorul de estrogen, receptorul androgen), un număr de alte proteine ​​atakzhe - pRb (vezi II.3.2), BARD1 (oposreduetubikvitinirovanie). BAP1 (responsabil pentru deubikvitinirovanie), NM23 (componente Centrozom) etc.

Funcția BRCA1 transcripțional este sposobnostirepressirovat unul specifice secvenței factori de transcripție (receptor estrogen Myc, E2F, și colab.) sa si a activa (r53i al.) Și astfel modula activitatea genelor factorilor reguliruemyhetimi. Atunci când stresul genotoxic (g-iradiere, și altele.) Funcția transcriptie BRCA1 vizează ciclul de inducție ostanovkikletochnogo a mai multor mecanisme. Astfel, activitatea obespechivaetusilenie p53 constitutiv duplicat, p53 independent cai de activare a anumitor exercitare receptiv gene p53 (p21WAF1 / Cip1, GADD45), respectiv, provocând o întârziere în G1 și G2 (vezi razdel3.3.3.) - activitatea de suprimare a myc, E2F etc. Simultan aktivirovannyyBRCA1 interactioneaza cu proteine ​​repararea sistemelor, stimuliruetvosstanovlenie structura normala de ADN. Recrutarea kompleksyRad50 / Mre11 / NBS1, stimulează toate protsessirovanie razorvannoyDNK, pregătindu-i pentru o libodlya reunificare recombinare omoloagă "end-to-end" - două principale puteyreparatsii pauze de ADN dublu catenar. Interactiunea cu kompleksomRad51 / BRCA2, crește eficiența procesului ADN gomologichnoyrekombinatsii. . Proteina de legare MSH2, MSH3, MSH6 etc., BRCA1 este implicat, în mod evident, precum și bazele reparatsiinesparennyh sistem (erori de replicare a ADN corecta si nepravilnuyureparatsiyu pauze Strand dublu) - a se vedea secțiunea 3.11.3 ..

Pe lângă monitorizarea deteriorarea ADN-ului și menținerea integrității genomaBRCA1 îndeplinește mai multe alte funcții. Astfel, se leaga retseptorestrogenov și reprime funcția de transcripție, care deține proliferarea celulară excesivă, astfel, de sân zhelezyi alte organe estrogen-sensibile, în special la pubertate sarcinii. In plus, BRCA1, interacționând cu komponentamitsentrosom (NM23 și colab.), In furnizarea de cromozomi participa pravilnoysegregatsii in timpul mitozei.

Bazat pe atât de multe funcții BRCA1 sunt ponyatnymiposledstviya inactivarea sa. In celulele cu instabilitate genetică defect BRCA1 nablyudaetsyasilnaya, adică crescând vozniknoveniyaspontannyh frecvență induse sau mutageni genetice izmeneniy- mutatii genetice, translocații cromozomiale, aneuploidie, etc. Mai mult, a abolit inhibarea proliferării estrogen-zavisimyhkletok, ceea ce explica aparent aparitia imennomolochnoy de prostata si tumori ovariene.

Funcția de proteine ​​BRCA2 studiat mai rău. Ca are activitati BRCA1 transcriere reparatsionnymii. Legarea Rad51 (homolog bakterialnogobelka reca), BRCA2 creste capacitatea sa katalizirovatrekombinatsii repararea ADN-ului dublu Strand oferind razryvovDNK. Funcția transcripțional BRCA2 asociată aparent cu sposobnostyurekrutirovat P / CAF (p300 / CBP Factorii asociați), atsetiliruyuschiegistony și remodelarea cromatinei. Cu toate acestea, genele fiziologice nu misheniBRCA2 încă identificate. Cu toate acestea, cu privire la importanța transkriptsionnoyaktivnosti BRCA2 funcției sale supresoare poate svidetelstvovattot fapt care a gasit in tumorile de san este domeniu mutatsiiporazhayut transcriptie. Șoarecii nokautrezko homozigoți reduce viabilitatea embrionului, iar supraviețuitorii zhivotnyhrazvivayutsya timom malign. La nivel celular inaktivatsiyaBRCA2 duce la hipersensibilitate la diferite genotoksicheskimagentam (UV și g iradiere, mutageni chimici), crește ADN nezareparirovannyh dublu-pauze Strand chastotyvstrechaemosti și razlichnyhperestroek cromozomiale. Mecanisme apariții specifice upatsientov mutații BRCA2 cu tumori germinale de san, de ovar și prostată încă nu sunt stabilite.

3.11.3. MSH2, MSH6, MLH1 si PMS2 - componente reparatsiinesparennyh sisteme baze ADN

Riscul tumorilor și crește semnificativ vrozhdennyhdefektah baze neîmperecheate sistem de reparare (reparații asimetrie), corectarea erorilor, în principal de replicare ADN și dublu-pauze Strand netochnostireparatsii. Ca urmare a unor astfel de erori și spiralele ADN poterikomplementarnosti având bucle care proteina raspoznayutsyakompleksami MSH2 / MSH6 sau MSH2 / MSH3 (ele diferă posposobnosti recunosc diferite tipuri de bucle formate în timpul zameneosnovany, inserții și deleții). Aceste complexe recruta kmestam cu structura tulburată de complexe de proteine ​​ADN MLH1 / PMS2ili MLH1 / MLH3, care, la rândul lor, atrași de exo- și endonucleazele, efectuarea excizia fragmentului anormale ADN și faktoryreplikatsii (PCNA, ADN polimerază) asigurarea Reglementată de recuperare Brescia structura ADN normal.

mutatii heterozigote congenitale cel puțin patru izkomponentov acest sistem - MSH2, MLH1, MSH6 si PMS2 - vyzyvayutsindrom Lynch. Caracteristica principală a acestui sindrom este dezvoltarea vârstei tinere a tumorilor de colon (numit cancer colorectal nasledstvennyynepolipozny) și / sau tumori ovariene. Tumorile intestinului Preimuschestvennoevozniknovenie, probabil din cauza vysochayshimproliferativnym potențial de celule de la baza criptelor intestinale, chtoestestvenno duce la apariția mai frecventă a erorilor de replicare, care trebuie să fie corectate este sistemele de reparații nesparennyhosnovany. Firește, polustvolovye proliferare rapidă (amplifica) celulele epiteliale intestinale acumula mutatii neobhodimyydlya dezvoltarea tumorii stabilite mai repede decât razmnozhayuschiesyakletki lent.

Tumorile cu disfuncție MSH2, MLH1, MSH3 sau PMS2svyazano, evident, cu probabilitatea crescută a mutațiilor la protoonkogenahi supresoare tumorale. Intr-adevar, mutații la gena frecventa MLH1 MSH2ili de mutații punctiforme în toate locusurile uvelichivaetsyana 1-2 ordine de mărime, și cancerele colorectale ereditare sunt detectate de obicei mutatii punctiforme in gene b-cateninei, APC, TBR-II, Smad2, Smad4, etc. ., care se pare că sunt prichinoyrazvitiya și neoplasme. Markerul oricărei inactivării baze neîmperecheate genovreparatsii este ușor secvențe ADN nestabilnostmikrosatellitnyh detectabile. Încălcarea funcției genovMSH2, MLH1, MSH3, MSH6 și PMS2, ceea ce duce la instabilitate a microsateliților, sunt, de asemenea, caracteristice unor forme de tumori sporadice (non-ereditare): acestea se găsesc în 13-15% din tumorile de colon, de stomac si de cancer endometrial, dar mult mai puțin frecvent (<2%) в другихновообразованиях.

Cazuri unice descrise mutație germinală a ambelor alele genaMLH1 care a condus la dezvoltarea în vozrastelimfosarkom utero, leucemii și neurofibromatoza. Acest lucru se datorează vidimotem că inactivarea completă a sistemului de reparare erori replikatsiiDNK și reproducerea rapidă a celulelor embriogenezei a tuturor țesuturilor, neobhodimoedlya tumorale număr formarea de mutații au timp nakopitsyav unele celule mult timp înainte de naștere, în timp ce la geterozigotnyhmutatsiyah ritm de mutație mai mică și acumularea de mutații la kriticheskogourovnya continuă celule de reproducere vzroslogoorganizma intensive. Din acest punct de vedere, nu este clar de ce heterozigotă mysheykak, si knock-out homozigotă cu gena gena MSH2ili MLH1 dezvolta, de asemenea, limfoame și sarcoamele, și nu opuholikishechnika. (Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că șoarecii persoană puternic otlichayutsyaot și tipul tumorii spontan in curs de dezvoltare: la neoplasme parțiale chelovekabolshuyu reprezintă diferite tipuri de cancer care decurg din celulele epiteliale, în timp ce la soareci astfel opuholidostatochno rare și tind să apară, limfoame și sarcoame). natura acestor diferențe rămâne de văzut.

3.11.4.Komponenty sistem de reparare prin excizie a ADN-ului și a pigmentnayakseroderma

Sistemul de reparare prin excizie învață și corectează baze de reticulare (dimerii Timina etc.) sunt formate, de exemplu, după stres oxidativ-UV oblucheniyaili. Acesta include o multitudine de dimerilor Timina komponentov.Raspoznavanie transportate kompleksomXPC proteina hHR23, care determină o recrutare la site-ul povrezhdeniyafaktora TFIIH - complex complex proteic format din 9subedinits și având diferite activități, inclusiv helikaznoyi transcripțional. Atrase raskrytiepovrezhdennogo factor TFIIH catalizeaza porțiune de ADN și promovează reparatsionnogokompleksa de asamblare. Apoi, porțiunea defectă secvențial rekrutiruyutsyabelki XPG, XPA, complexul RPA și, în final, proteine, XPF-ERCC1 yavlyayuschiesyaendonukleazami. Că ei transporta povrezhdennogouchastka excizie a ADN-ului (de obicei, se taie 24-32 nucleotide) și gap initsiiruyutzastroyku pe matrice normalnoystruktury intacte si repararea ADN-ului.

mutatii heterozigote germinale componente ale sistemului ekstsizionnoyreparatsii, în particular XPA genei, XPB, XPC, XPD, XPF, XPG, xeroderma pigmentosum vedutk apariție - o boală ereditară caracterizată printr-o sensibilitate crescută la ultrafioletovomuoblucheniyu și dezvoltarea tumorilor cutanate în locații multiple podvergayuschihsyasolnechnomu iradiere. Este interesant faptul că, în ciuda ekstsizionnoyreparatsii de participare la corectarea defectelor cauzate nu numai de radiații UV, dar, de asemenea, mutageni / cancerigene, incidența altor formopuholey cu xeroderma pigmentosum aproape nu a crescut. șoarecii transgenici Prietom cu același sistem defect ekstsizionnoyreparatsii marcat creștere a frecvenței de inducție cancerigeni novoobrazovaniyhimicheskimi. ocurență preferential la patsientovs xeroderma pigmentosum tumori cutanate pot rol minor numai ukazyvatna factori chimici okruzhayuschuyusredu poluanți în dezvoltarea tumorilor de organe interne de ființe umane.

concluzie

Pana in prezent, mai multe gene identificate zeci, dintre care inactivarea conduce la dezvoltarea neoplasmelor. le Bolshinstvoiz, reglarea ciclului celular, apoptoza sau repararea ADN-ului, celulele organismului predotvraschayutnakoplenie cu drugimianomaliyami genetica si unele. Suprimarea tumorale identificate și alte funcții, în special, care controlează morfogenetic reacție iangiogenez celulelor. Genele descoperite nu epuizează lista suschestvuyuschihopuholevyh Suprimarea. Deja în cromozomii de sute de site-uri kartirovanobolee umane în mod regulat sunt șterse atunci când razlichnyhnovoobrazovaniyah și, astfel, un conținut potențial opuholevyesupressory. Identificarea lor este de natură să conducă la obnaruzheniyui alte moduri de a suprima cresterea tumorii. In apropiere de buduschemmozhno se așteaptă, de asemenea, un succes în Suprimarea tumorale utilizare znaniyob aplicate. Aici, se speră, în primul rând, pentru a dezvolta diagnosticare de mare precizie nasledstvennyhsindromov predispun la dezvoltarea tumorilor, și în al doilea rând, crearea de noi metode fundamental zlokachestvennyhnovoobrazovany terapie, bazată pe modificarea căilor de semnalizare kontroliruemyhopuholevymi Suprimarea.

Bibliografie

1. Kopnin BP Ținta de acțiune a oncogenelor și Suprimarea tumorale: cheia pentru înțelegerea mecanismelor de bază ale carcinogenezei. Biochimie, 2000.65, 5-33.

2. Chumakov PM Funcția de p53: alegerea între viață și smertyu.Biohimiya, 2000, 65, 34-47.

3. Baza genetică de cancer uman. Eds Vogelstein B., Kinzler, K.W. McGraw Hill, New York, 1998.

4. Gray, J. W. & Collins, modificari C. Genome si gena expressionin tumori solide umane. Carcinogeneza, 2000, 21, 443-452.

5. Hanahan D., Weinberg R.A. Semnele distinctive ale cancerului. Cell, 2000.100, 57-70.

6. Levine A. J. Genele supresoare tumorale. Annu. Rev. Biochem., 1993, 62, 623-651.

7. Weinberg R.A. Baza moleculară a oncogenelor și suppressorgenes tumorale. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1995, 758, 331-338.

8. Hooper M.L. Mutații ale genei supresoare la om andmice: paralele și contraste. EMBO J., 1998, 17, 6783 - 6789.

9. Ghebranious N., Donehower L.A. modele de șoarece în tumoare suppression.Oncogene, 1998, 17, 3385-3400.

10. Knudson, A. G. Mutația si cancer: studiu statistic ofretinoblastoma. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii, 1971, 68, 820-823.

11. Grana X., Garriga J., Mayol X. Rolul familiei retinoblastomaprotein, pRb, p107 și p130 în controlul negativ ofcell creșterii. Oncogene, 1998, 17, 3365-3383.

12. Lipinski M.M., Jacks T. indifferentiation de familie de gene retinoblastomul și dezvoltare. Oncogene, 1999, 18, 7873-7882.

13. Harbor J.W., Dean D.C. Calea Rb / E2F: extinderea rolesand paradigme în curs de dezvoltare. Genes Dev., 2000, 14, 2393-2409.

14. Paggi M.G., Giordano A. Cine este șeful în retinoblastomafamily? Punctul de vedere al Rb2 / p130, fratele mai mic. CancerRes., 2001, 61, 4651-4654.

15. B. Vogelstein, Lane D., Levine A. Navigarea pe network.Nature p53, 2000, 408, 307-310.

16. Levine A.J. p53, gatekeeper pentru creștere și celular division.Cell, 1997, 88, p.323 - 331.

17. Woods, D. B. & Voudsen, Regulamentul K. H. de function.Exp p53. Cell Res., 2001, 264, 56-66.

18. Prives, C. și Hall, P.A. Calea p53. J. Path., 1999.187, 112-126.

19. Sionov R.V., Haupt, Y. Răspunsul celular la p53: thedecision între viață și moarte. Oncogene, 1999, 18, 6145 - 6157.

20. Yang A, McKeon F. p63 și p73 p53: mimică, menaces si more.Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2000, 1, 199-207.

21. Sherr C. J. & Weber, J. D. ARF / p53 cale. Curr.Opin. Genet. Dev., 2000, 10, 94-99.

22. Ruas M., Peters G. p16INK4a / CDKN2A supresoare tumorale andits rude. Biochem. Biophys. Acta, 1998, 1378, F115-F177.

23. Sherr C. J. Parsing INK4a / ARF: "pur" p16-nullmice. Cell, 2001, 106, 531-534.

24. Maehama, T. & Dixon, J. E. PTEN: o funcții suppressorthat tumorale ca o fosfataza fosfolipidic. Trends Cell Biol., 1999, 9, 125-128.

25. Bonneau, D. & Longy, M. Mutațiile umane PTEN gene.Hum. Mutat., 2000, 16, 109-122.

26. Polakis P. adenomatoasă polipoza coli (APC) suppressor.Biochim.Biophys tumorale. Acta, 1997, 1332, F127-F147.

27. Polakis P. Activarea oncogenice a b-catenin. Curr. Opin.Genet. Dev., 1999, 9, 15-21.

28. Polakis P. Wnt de semnalizare și de cancer. Genes Dev., 2000, 14,1837-1851.

29. Polakis P. Mai mult de un mod de a pielii o catenin. Cell, 2001.105, 563-566.

30. Taipale J., Beachy P.A. Ariciul si Wnt de semnalizare pathwaysin de cancer. Natura, 2001, 411, 3503-354.

31. Bienz M., Clevers H. Legarea cancerului colorectal la Wnt signaling.Cell, 2000, 103, 311-320.

32. Massague J., Blain S.W., Lo R.S. TGFb de semnalizare în growthcontrol, cancer și tulburări ereditare. Cell, 2000, 103, 295-309.

33. Massague J. Cum celulele citit TGF- semnale. Natura Rev. Mol.Cell Biol., 2000, 1, 169-178.

34. Blagosklonny M.V. Do VHL și HIF-1 oglinda p53 și Mdm-2? Bucle Degradare-transactivarea oncoproteins și tumori suppressors.Oncogene, 2001, 20, 395-398.

35. Gutmann D.H., Hirbe A. C., Haipek C.A. 2 Functiomal analysisof neurofibromatoza (NF2) mutatii missense. Hum. Mol.Genet., 2001, 10, 1519-1529.

36. Kinzler, K. W. & Vogelstein, B. Portarii și caretakers.Nature 386, 1997, 761-763.

37. Zhou B.-B.S., Elledge S.J. Răspunsul deteriorarea ADN-ului: puttingcheckpoints în perspectivă. Natura, 2000, 408, 433-439.

38. Lengauer C., Kinzler K.W., B. Vogelstein genetice instabilitiesin cancerele umane. Natura, 1998, 396, 643-649.

39. Ponder B.A.J. Genetica cancerului. Natura, 2001, 411, 336-341.

40. Shiloh, Y. Ataxie-telangiectazie și breakagesyndrome Nijmegen: tulburări legate de gene, dar în afară. Annu. Rev. Gen. Genet., 1997, 31, 635-662.

41. Kastan M.B., Lim D.S. Cele mai multe substraturi și funcțiile ofATM. Natura Rev. Mol. Cell. Biol., 2000, 1, 179-186.

42. Walworth NC punct de control al ciclului celular kinazelor: verificarea Inon a ciclului celular. Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 697-704.

43. P.A. Welsh, regele M.-C. BRCA1 si BRCA2 si genetica ofbreast si cancerul ovarian. Hum. Mol.Genet., 2001, 10, 705-713.

44. Zheng L., Li S., Boyer T.G., Lee W.-H. Lecții învățate fromBRCA1 și BRCA2. Oncogene, 2000, 19, 6159-6175.

45. Wang Q., Zhang H., Fishel R., Greene M.I. BRCA1 si cellsignaling. Oncogene, 2000, 19, 6152-6158.

46. ​​Kolodner R.D., Marsischky G.T. Eucariota repair.Curr ADN nepotrivire. Opin.Genet. Dev, 1999. 9: 89-96.

47. de Laat W. L., Jaspers N.G.J., Hoeijmakers J.H.J. Molecularmechanism de reparare prin excizie de nucleotide. Gen. Dev., 1999, 13,768-785.

48. Lehman A.R. Grupul xeroderma pigmentosum D (XPD) gena: o gena, două funcții, trei boli. Gen. Dev., 2001, 15,15-23.