Onkologiya-

A.M.Garin, I.S.Bazin

sursa RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
15. Chimioterapia pentru cancerul de prostata diseminate ca monoterapie.

Cele mai multe studii privind eficacitatea chimioterapiei ubolnyh cancer pancreatic depune mărturie eficiență scăzută. In prezent nu exista un tratament standard suschestvuetedinogo cancer de prostata (142). Cu toate acestea, în conformitate cu Glimeliuset.al. Comparați rezultatele utilizării chimioterapiei lecheniyai simptomatice la 90 de pacienți, sa observat că tratamentul lishpodderzhivayuschee tratați au supraviețuit o medie de 2,5 luni, în timp ce în grupul cu chimioterapie, de supravietuire a fost de 6 luni, cu acesta din urmă, și calitatea vieții a fost mai bună (143 ).

Punct de vedere istoric, puteți împărți experiența de chimioterapie RPZhna 2 perioade: a) anii șaptezeci și optzeci, și b) nouăzeci.

Din perioada timpurie a timpului nostru în arsenalul de medicamente protivraka pancreasului au rămas fluorouracil, mitomicina, streptozomitsin, methylCCNU, doxorubicină, epirubicină, ifosfamidă. Din nou arsenalul periodav include Tomudex, UFT, FUDR, Campto, paclitaxel, docetaxel, gemcitabină, și alte câteva medicamente.

CATEGORY chimioterapie se va explica secvențial, cancer primul monoterapiyadisseminirovannogo, apoi o terapie combinată, terapia neoadjuvantă și zatemadyuvantnaya. Următoarele preparate din harakteristikalekarstvennyh (144145), precum și o descriere a rolului lor în terapiiRPZh:

a) Fluorouracil (FU) - un analog sintetic al natural vstrechayuschegosyapirimidina - uracil. În procesul de descompunere neskolkoego metaboliților fluorouracil avea un efect dăunător asupra sintezei ADN-ului și ARN-ului ifunktsionirovanie celulele tumorale. Principalul sintetazei enzimei mishenyuyavlyaetsya timidilat, care controlează nucleotidele sinteza normalnyhtimidinovyh. Această enzimă este inhibată metabolit ftoruratsila- 5 fluorodeoxiuridină monofosfat. Alte farmacologic aktivnyymetabolit trifosfat 5-fluor-dezoxiuridină este încorporată în celule DNKopuholevyh în loc de trifosfat timidina, ceea ce duce la minute sale razryvam.3 metabolit - 5 fluorouridină trifosfat este încorporată în ARN iserezno deteriora stabilitatea.

FU este produs în multe țări. Cea mai faimoasa companie de producție Hoffman La Roche.

Medicamentul este utilizat în diferite moduri: 500 mg / m2 vnutrivennostruyno 5 zile consecutive la fiecare 4 săptămâni-sau 500-600 mg / m2 / venno, flux de 1 ori pe săptămână, 6 nedel- sau 1000 perfuzie mg / m2 5 zile (120 ore ) la fiecare 4 săptămâni, sau 200-300 mg / m2 în perfuzie intravenoasă timp de o lună, sau 2,6 g / m2 techenie24 perfuzie în ore, 1 ori pe saptamana, 4-5 saptamani.

Când soluția perfuzii FU trebuie protejate de lumină. Bolnymrekomenduetsya nu trebuie utilizat în asociere cu aspirina și alte mijloace FU nesteroidnyeprotivovospalitelnye.

În lucrările studiilor pionier in cancerul de prostata fluorouracil Moertel subliniază faptul că efectul obiectiv la pacienții nerezektabilnyh poate atinge 26%. Acest efect a fost parțială și de scurtă durată. PrimenyalsyaFU bolus timp de 5 zile de cicluri lunare (146).

Carter și Comis cuprinse 15 studii privind FU utilizarea struynogovvedeniya in cancerul de prostata. Eficacitatea a variat de la 0% do67. O astfel de variație largă în număr se datora faptului că zarehimioterapii nu au existat criterii clare protivoopuholevogootveta, pentru efectul a fost făcut chiar și o ușoară scădere a volumului tumorii (147). Conform estimărilor actuale ale effektivnostFU reale in cancerul de prostata metastatic - 15%. (148).

După cum sa dovedit eficienta mai tarziu FU pryamoyzavisimosti stocate în durata expunerii de droguri pe opuholevuyukletku. Majoritatea cercetătorilor din 80-90-e sunt în mișcare, vom reduce perfuzie pe termen lung pentru 96-120 de ore, sau chiar mai mult, timp de 14-30 zile. Astfel Ahlgren a raportat că utilizarea sutochnyhinfuzy FU poate crește nivelul de antitumoral effektas 15% la 20%. (149).

In modul perfuzii saptamanale de FU zhelezyeffekt cancer pancreatic atins in 21% (150).

La administrat mai FU 300 mg / m2 la eficiența toxicității modul progressirovaniyaili a fost de 22,7% (151).

Sub rezerva principiilor cronobiologice - majoritatea FUvvodilas pe timp de noapte și un minim în dimineața devreme - ar putea dobitsyavyzhivaemosti pacientii diseminate de la 8 până la 12 luni. Preparatinfuzirovalsya 14 zile, cu un interval de 2 săptămâni, la o doze0,15 zilnică mg / kg (152).

Prin administrarea intraperitoneală a fost o ușoară creștere vyzhivaemostibolnyh PCa fără un răspuns obiectiv explicit (153).

Este cunoscut faptul că efectul este modulat FU leucovorin (5-formil tetrahidrofolat) .Acest metotrexat medicament este un antidot și alte antifolates (trimetrexat, edatrexat). Dar aceasta crește toxicitatea effektivnostFU și prin faptul că, în procesul de metabolism format tetrahidrofolat metabolit- 5,10-metilen, care amplifică timidilat de frânare efectuate monofosfat fluorodeoxiuridina (metabolitomFU). În legătură cu cele de mai sus, atunci când se utilizează o combinație între FU și leucovorin, prima doză este redusă cu 25-30%. Consolidarea efectului ftoruratsilaleykovorinom in cancerul de prostata nu este la fel de expresiv ca tolstoykishki de cancer. Valoarea mediana a supravietuirii a fost în studiu De Caprioet.al. doar 6,2 luni. In acest efect parțial zaregistrirovanv 7%. Cu toate acestea, 17% dintre pacienți au supraviețuit timp de mai mult de 1 an (154).

Mai multe rezultate clare atins Pozzo. Etoykombinatsii Randamentul a fost de 21,8%, iar timpul mediu până la progressirovaniya- 6 luni (155).

Efectul de potențare Pala [N- (fosfonatsetil) -L -asparaginovayakislota] asociată cu inhibarea sintezei enzimei aspartat transkarbamilazy.Tormozitsya citozină și trifosfații uridină, conducând la povysheniyuterapevticheskogo index fluorouracil cancer gastric si tolstoykishki. În cazul cancerului de pancreas, în principal, efectul otritsatelnyepo asupra supraviețuirii (doar 5% au fost in viata dupa un an). Cu toate acestea, neposredstvennyyobektivny efect expresiv in 20-35% dintre pacienți (156, 157.158).

Deoarece FU este una dintre principalele medicamente pentru colon lecheniyaraka, mult a fost luat de la această experiență și lecheniyaRPZh. În special, sa constatat că interferonul modulează farmacocinetica blagodaryaizmeneniyu FU și inhibarea timidina kinazy.Odnako ultima, reproduce consolidarea eficacității FU in cancerul de prostata ca etootmechaetsya cancerul de colon, a eșuat. Pazdur et.al. zaregistrirovalichastichnuyu remisie doar în 41% din cazuri. Supraviețuirea medie a fost de 22 de săptămâni vseygruppy. Interferon în trepte de frecvență și stepenmukozitov și neutropenie (159).

Intr-un alt studiu, în care dubla modulyatsiyaFU leucovorin și alfa interferon ar putea zaregistrirovatstabilizatsiyu PCa in 40,5% dintre pacienți și regresie a tumorilor la 12,5% .Cu toate acestea, supraviețuirea medie a fost de 5,5 luni, rata de supraviețuire depășește Chthon folosind un fluorouracil . (160).

Utilizarea consecventă a metotrexatului și apoi modul de ftoruratsilayavlyaetsya sinergică studiat în multe tumori imalootsenennom PCa. In 1999 oamenii de știință japonezi au raportat că acest regim a dus la o rată de supraviețuire de un an de 27,9% dintre pacienții sdisseminirovannym cancer de prostata, efectul imediat zaregistrirovanv 12,9% din cazuri. (161)

b) Următoarea medicație cea mai importantă după FU pentru tratamentul rakapodzheludochnoy de prostata, dar a anilor nouăzeci, a fost considerată mitomitsinS. (MMC). Medicamentul este vândut de către companiile Kyowa Hakko si Bristol-MyersSquibb.

Desi MMC este un antibiotic de origine prin mehanizmuego menționată ca agenți de alchilare, care necesită activare în vivo.Sredi efecte secundare MMC - leucopenia și în special trombotsitopenii.Redko de droguri cauzează dezvoltarea pneumoniei interstițiale, priprimenenii cu antracicline îmbunătățește kardiotoksichnostposlednih. Printre alte complicații: erupții cutanate, modificări ale unghiilor, alopecie. Emetogene nu foarte pronunțat. Medicamentul este administrat strogovnutrivenno la necroza extravazare se dezvolta. Naznachaetsyapo 10-20 mg / m2 la fiecare 6-8 săptămâni, sau 5-6 mg per m2 fiecare 4nedeli.

In 1975, Carter si materiale generalizate Comis 4 studii, pînă ce a fost marcat de eficienta MMC cancer podzheludochnoyzhelezy la 27% dintre pacienți. Este posibil ca efectul mitomicina C a fost pereotseneniz criteriilor de evaluare nestandardizate (147). Ulterior MMSv monoterapie in PCa avansat local ispolzovalsyadlya administrare intraarterială selectivă. La o doză de intervale / m2vvodimoy 25 mg ameliorare clinică la pacienți zafiksirovanou 17/22 5-6 săptămâni. Jumătate dintre pacienți au avut o scădere a nivelului C-19-9 mai mult de o treime din inițial. efect Obiectiv otmechenv 45,5%. Autorii au observat o remisie completă 2 (162). c) streptozotocină (Szt) a fost izolat ca un antibiotic, apoi sa dovedit că aceasta se referă la himicheskomustroeniyu nitrozouree cu svyazyu.Iz D-glucopiranoză deoarece rateaza ultimele celule insulita aparate și activitatea antitumorală când etimobyasnyaetsya insuloma și drugihnovoobrazovaniyah pancreasului endocrin. Conform mecanismului deystviyaSzt - alkylator ADN-ul tipic.

Medicamentul se administrează intravenos la riguros 500 mg / m2, timp de 5 zile, la fiecare 6 săptămâni.

De complicații - toxicitate renală, vărsături, presa mielosu moderată, hipoglicemie, febra, depresie, letargie (2 ultima oslozhneniyaredki).

Când adenocarcinoamele pancreatice Szt predelah8-10%. De obicei, efectele pe termen scurt. (147). Ulterior Sztshiroko incluse în combinație (așa cum mai târziu).

g) sau semustin methylnitrosourea (metil CCNU) nitrozouree clasa de asemenea otnositsyak. Este un agent de alchilare. Când RPZhsemustin eficace în 13% din cazuri, în principal remitere parțială (163).

d) doxorubicină (ADM) - un antibiotic din grupa antraciclinelor sostoyaschihiz cromofor MultiRing și aminosugars. În principal în mehanizmedeystviya ADM intercalarea cromofor DNK.Krome între spiralele inhibat enzima topoizomeraza II otvetstvennyyza topologie ADN și generează radicali liberi care tsitotoksichnydlya tumorale si normale tesuturi.

ADM este introdus în / venno sau intraarterial (posibil și în interiorul cavității) .Dacă extravazare format necroză tisulară. Assigned dozypo 25-30 mg / m2 la fiecare 2 zile timp de 3-4 săptămâni, sau 20 mg / m2 pe săptămână, sau 60-75 mg / m2 1 la fiecare 3 săptămâni. Complicații: chastye- toshnotai voma, mucozită, leykopeniya- fleboskleroz mai redkie-, trombocitopenie, creșterea acidului uric, reacții alergice. Cele mai multe sereznymoslozhneniem considerate cardiotoxicitatea (risc crescut de doză cumulativă de 450 mg priprevyshenii / m2).

Intr-un multicentric mare studiu american sravnivalaseffektivnost in cancerul de prostata cu doxorubicina si metotrexat daktinomitsinom.Pervy de droguri dovedit a fi mai activ decât celelalte 2. Cu toate acestea, effektivnostADM a fost moderată - 13% (164).

In ultimii ani, clinica de oncologie studiat pe scara larga effektivnostliposamalnogo doxorubicină. La șoarecii nuzi issledovaniyahna preclinice ca medicamentul a fost naksenograftah semnificativ eficace PCa. In conditii clinice in 30% din cazuri otmechalasstabilizatsiya bolii (165).

O altă antraciclină - epirubicina (EPI) este stereoizomeromdoksorubitsina, diferă de orientarea grupării hidroxil în poziția 4 amino zahăr.

Este utilizat în doze de 75-90 mg / m2 la fiecare 21 de zile. Vvoditsyastrogo de droguri intravenos. Doza totală nu trebuie să depășească 700 mg / m2.Sredi complicații frecvente mielosupresie, mucozită, greață și rvota.Sredi efecte secundare rare cresc acidul uric, trombocitopenie, fleboskleroz, diaree, pete negre pe piele, modificări ale unghiilor, reacții alergice. Cardiotoxicitatea este mai slabă decât otADM.

EPI a apărut în cancerul pancreatic mai eficient ADM. Protivoopuholevyyeffekt înregistrate în intervalul de 13-37% pe an vyzhivaemost- 12%. (166, 167, 168, 169).

g) Următoarea formulare care prezintă activitate la PCa - ifosfamidă (IFO). IFO se referă la muștar este ciclofosfamida sinteticheskimanalogom. microzomale hepatice activat fermentami.Ego metabolitul activ - 4-gidroksiifosfamid alchilații vyzyvayaee ADN-ului pauze, și, de asemenea, inhibă sinteza de ARN și proteine.

Cele mai frecvente moduri (intravenos): a) mg po1000 / m2, timp de 5 zile, la fiecare 3 săptămâni-b) 1,2-2,4 g / m2 3 dnyapodryad la fiecare 3 săptămâni-a) 5000 mg / m2, 1 la fiecare 3 săptămâni .

Asigurați-vă că atunci când utilizați acest medicament au nevoie de ispolzovatmesnu - uroprotektor pentru prevenirea cistitei hemoragice cauzate de acroleina - un metabolit al IFO.

Clasat Printre complicatiile IFO: mielosupresie, greață, vărsături, constipație diareyai uneori, alopecie, hepatotoxicitate, letargie rara, gallyutsinatsii- poate avea simptome de cistita - disurie, chastoemocheispuskanie.

Ifosfamida a fost intens studiat in cancerul de prostata in anii optzeci godah.Rezultaty contradictorii.

Loehrer și Williams descris de IFO in cancerul pancreatic 22% din cazuri. Un pacient a prezentat chiar si o effekt.Srednyaya de supravietuire complet a fost de 6 luni. 18% dintre pacienții vyzhili1 ani (170).

Ajani et.al. efectul este obținut numai 3 din 31 pacienți cu PCa - 9,6% .Pravda, într-un caz, efectul a fost complet (171).

Rezultate foarte negative în cooperativa issledovaniiGastrointestinalnoy Group. Este efectuat pe 30 de pacienți. (172)

Noua speranță a apărut la schimbarea metodei de introducere a IFO.Preparat infuzat la o doză de 1,75 g / m2, timp de 120 de ore. Chastichnyeremissii au fost observate la 16% dintre pacienți, chiar și la 20,6%, a fost observat sokrascheniemetastazov mai mic de 50%. (173). Dar studiile de validare Wilset.al. nu a confirmat eficacitatea acestei tehnici. etimiavtorami Cu toate acestea, o doză mai mică a fost utilizată - 1,6 g / m2 pe zi (174).

B) Tomudex (raltitrexed) antifolate chinazolina (kompaniyaZeneka). Este un inhibitor direct și specific al sintetazei timidilat. Odată ajuns în celula tumorală Tomudex (Tom) este supus acțiunii folipoliglutamatsintetazy poliglutaminirovaniyu. Piroglutamat prins în interiorul celulelor țintă și dlitelnoingibiruyut menționate mai sus.

Volumul injectat la 3 mg / m2 intravenos 1 la fiecare 3 săptămâni. Printre oslozhneniyot Administrarea tomudeksa- leucopenia (18%), diaree (10%), mucozită (3%), astenie (18%), vărsături (13%) creșterea transaminazelor (7%) (175).

Tomudex este activ ca monoterapie când PCa vdiapazone 12-14%. La 29% dintre pacienți au avut stabilizare rostaopuholi. Se pune acest nou sistem de tratare antimetabolit ns RPZhesche (176, 177, 178).

și) UFT - preparat care constă din 2 komoponentov - ftorafurai uracil. Raportul molar dintre aceste componente este de 1: 4. Ftorafurrassmatrivaetsya ca formă de depozit de fluorouracil. Metaboliții monofosfat poslednegoftordezoksiuridin (inhibarea timidilat sintetaza) dă sinteza ADN și funcția trifosfat floruridina dă RNK.Poskolku fluorouracil este rapid inactivat de enzima din concentrația dehidrogenază hepatice (DPD) dihidropirimidină în opuholevyhkletkah nesemnificativ. La aplicarea UFT uracil, care c4 ori mai mare decât ftorafura se leagă, de asemenea, DPD, in care kontsentratsiyaftoruratsila creste tumorale de 6-8 ori (179,180).

Efectul UFT in cancerul pancreatic este înregistrat în 22,7% din cazuri (5 din 22 pacienți) au avut o supravietuire medie a întregii grup- 9 luni. (181).

K) FUDR (floksouridin) analog sintetic al deoxiuridină, yavlyaetsyametabolitom FU. Substanță activă formată în timpul dezintegrării FUDR, - monofosfat 5-fluorodeoxiuridina inhibă enzima timidilat sintetezu.

Medicamentul se administrează intravenos sau intraarterial. Când doza FUDR vnutrivennomupotreblenii - 0,1-0,15 mg / kg pe zi - 14 zile-tsiklypovtoryayut la fiecare 4 săptămâni. Intraarterial doză FUDR -0,2-0,3mg / kg pe zi, 14 cicluri se repetă la fiecare zile-4 săptămâni. OslozhneniyFUDR- de greață, vărsături (ușoară), mucozită rar, diaree (29%), gastrită, dureri de cap, senzație de mâncărime, dermatită, valori crescute ale transaminazelor.

Specialiștii în tratamentul cancerului de prostată a atras de la locul de muncă Ardalan et.al.dobivshihsya perfuzie FUDR efect la 7/17 pacienți nerezektabilnymRPZh. Medicamentul a fost administrat timp de 24 de ore pe săptămână (182).

A) sau Campto Irinotecan (CPT-11) - se referă la inhibitori topoizomerazyI. Acesta este un analog camptotecină. Dozah350 administrat intravenos în mg / 1 m2 la fiecare 3 săptămâni (5-6 doze). Printre complicațiile - diaree, neutropenie, uneori cu febră, vărsături, reacții alergice, stomatită.

Cand cancerul pancreatic este eficient în 12% dintre pacienți. (183.184).

M) Paclitaxel (TAH) - este un diterpen complex cu taxani lanț carbohidrat koltsomi (necesar pentru activitatea anti-tumorală) are .Paklitaksel origine vegetală, izolată de la korykaliforniyskogo tisă.

Max - (preparare primul activ din grupul taxani) stimuliruethaotichnoe și formarea necorespunzătoare din microtubulilor tubulina previne apoi descompunerea lor. Aceste încălcări tumora scheletic le kletokvedut la moarte. Max este introdus în doze de 175-200 mg / m2 vnutrivennoinfuzionno în 3 ore (uneori 24) 1 la fiecare 3 săptămâni cu predvaritelnoypremedikatsiey pentru a evita reacțiile de hipersensibilitate (dexametazona, difenhidramina și cimetidină).

-mielosupressiya a efectelor secundare, anemie și trombocitopenie, scăderea de presiune (12%), neurotoxicitate (60%), anorexie, alopecie, mucozități și vărsăturile nu sunt frecvente.

În 20% din Tah marcat stabilizarea tumorii in cancerul de prostata, efectul obiectiv de 13% (185, 186).

n) O altă clasă reprezentativă taxani izuchaemyypri intensiv PCa - sau Taxotere Docetaxel (ThT).

Acest medicament este un derivat semisintetic al 10-deacetilbacatină de ace Shvydelen Tisza. Mecanismul de acțiune Tah și tht aproape zaklyuchaetsyav și distrugerea scheletului celulei datorită stimulării rejecția depolimerizarea microtubulilor. In experiment, Txt effektivneeTah. Rezistență încrucișată completă între droguri.

Txt aplicat intravenos în doze de 100 mg / m2 1 la fiecare 3 săptămâni (5-6 cicluri). Pentru a reduce hipersensibilitatea și trebuetsyapremedikatsiya difenhidramina și steroizi.

Dintre efectele secundare - neutropenie (70%), toxicitate dermatologice (60%), retenția de lichide (30-68%), diaree (31%), stomatita (20%), neurotoxicitate (12%) și alte complicații sunt rare.

Txt in cancerul de prostata a fost studiat pentru ultimii 2 ani. In issledovaniibyla japoneza a marcat stabilizarea creșterii tumorii la 30% din cazuri (187).

Rougier și colaboratorii au descoperit ca Txt eficace in 21% din adenocarcinom pancreatic cu 42bolnyh (188). După cum deja tsitirovannoyrabote Verweij a comparat efectul Tah si Txt in cancerul de prostata. al doilea medicament Effektivnost2 a fost mai pronunțat (186). Printre lucrările din 1998 otmetimissledovanie, care a declarat că controlul simptomelor dostigaetsyaot Txt 27% dintre pacienți. Timpul până la progresia bolii - 24% dintre pacienți au supraviețuit nedeli.63 9 luni. (189).

In docetaxel studiu german ca primă liniilecheniya nerezektabilnogo PCa controlul creșterii tumorii (în principal, stabilizarea și remisiune parțială) zafiksirovanou 74%. Timpul median pana la progresia bolii - 5 luni. Dotsetakselprimenyalsya 100 mg / m2 la fiecare 3 săptămâni 1 (190).

D) Cele mai mari progrese in chimioterapie asociate cu PCa preparatomkompanii Lilly Gemzar gemcitabină sau (Gem). Gem este ftorzameschennymanalogom deoxicitidin structural aproape de citarabină. Cu toate acestea, spre deosebire de acesta din urmă este mai lipofil și, prin urmare, etogobystree trece prin membrana celulelor tumorale, trebuie să vizeze bolshiyaffinitet - dezoksitsidin kinaza, trifosfat metabolitgemtsitabin activă mai mult decât CYTOSAR stocat în opuholevoykletke (191). In timpul metabolismului Gem 5 metaboliți, dintre care 4 samopotentsiruyut efect antitumoral format: a) metabolitgemtsitabin monofosfat servește ca poarta de acces sau napravlyaetpoezd spre fosforilarea ulterioară sau gemcitabina prevraschaetsyav ridin monofosfat- b) acesta din urmă poate fi istochnikomdlya citidina di și trifosfații, gemtsitabindifosfata, și c) diftordezoksiuridin- substanță inertă în timpul transformării ulterioare care resturile de vynosyatsyahimicheskie gemzara- g) gemcitabină difosfat metabolit tormozitnakoplenie fiz iologicheskih dioksinukleotidov de enzima podavleniyasootvetstvuyuschego. Această reducere a dioksitsitidina kletkesnimaet moderarea influență asupra procesului de fosforilare suplimentar-d) trifosfat gemcitabina este încorporată în porțiunile de capăt DNKnarushaya replicare și recuperarea acestuia, această celulă care cauzează gibel.Pri suprimat activitatea ADN polimeraze (192,193,194, 195)

Gemzar se administrează intravenos la 1000 mg / m2 de zile 1,8,15, săptămâna kazhdye4. Printre complicațiile Gem; leucopenia (19%), anemie (22%), astenie (12%), edem periferic (10%).

Primele informații despre Gem efect pozitiv in cancerul de prostata poyavilasv 1990 Casper si colegii au raportat că 3/9 nelechennyhbolnyh de regresie, contracția tumorii și onasoprovozhdalas ameliorarea stării clinice de peste 4 mesyatsev.Avtory numit mesajul lor marcat anterior - dovada activității Gempri PCa. (196).

În anul următor, Casper si colegii publica materiale pe 2-oyfaze studiu Gem la 43 de pacienți. 14 dintre ei au fost cu mestnorasprostranennoyboleznyu .u 26 au avut metastaze la ficat și 3 - în plămâni. La 5 pacienți a fost evaluat iz39 înregistrat răspuns parțial (13%, lungimea medie a fost mai mare de 6 luni). In plus, pacienții Y3 (7,7%) de regresie a tumorii a fost inregistrata menee50% (197).

Într-un articol mai detaliat cu privire la același articol prevede srokiremissii la 5 pacienți. Aceasta a durat o medie de 13 luni. La pacienții vseh5 constatat o îmbunătățire a stării generale. (198).

Studiul trei centru secvențial în ani diferiți, este raportat: 18 pacienți evaluați la 2 răspunsuri parțiale (11%) și 6 stabilizare. Timpul până la progresia bolii variază de la 4 săptămâni do24. (199).

Fink și colab observat un pronunțat efect simptomatic U20 / 28 pacienti. Astfel remisia tumorii partiala a fost doar B7%. La 8/28 a scăzut markerilor CEA și Ca 19-9. Un alt efect bylmenshe la 5 la 50% (200).

Toate cazurile de ameliorare clinică și supus meditsinskoyekspertize internaționale au confirmat (201).

Rothenberg si colegii observat un efect simptomatic pronunțat, 17/63 pacienți au progresat în tratamentul fluorouracil. Etouluchshenie caracterizată prin slăbirea durerii, uluchsheniemobschego starea de Karnovsky, 50% reducere a dozei de analgezice (202). Un sistem de evaluare a efectului in cancerul de prostata. Kriteriyamiuluchsheniya este ameliorarea durerii cu 50%, snizheniepotrebleniya analgezice cu 50%, 20% stare schimbare Karnovskogona și dinamica pozitivă a greutății (203).

Un studiu randomizat de 5-FU și Gem 126 bolnyhbylo simptomatice efectuate în Statele Unite și Canada, precum și rezultatele publicării în 1995. efect simptomatica a fost observata la 23,8% dintre pacienții tratați cu Gem și 4,8% - 5-FU. efect Obiectiv când naznacheniiGem la 5,4%, 5-FU - nu a observat (204).

Folosind controlul simptomelor Gem pentru evaluarea ca kriteriyeffektivnosti principal PCa publicat recent în America kooperirovannyhmaterialah afirmă că acest preparat a cauzat klinicheskoeuluchshenie la 17/63 pacienți, în zaprogressirovavshih FU (27%). Etouluchshenie a durat de la 4 la 69 de săptămâni. Mai mult de 6 luni vyzhilo31% pe parcursul a 9 luni - 15% și mai mult de 4% pe an. effektzafiksirovan Obiectiv în 10,5% (205).

Ulterior, un număr mare de studii în Europa și eficiența Gemzar Amerikepodtverzhdayuschih în intervalul de ameliorare la 8 la 24% în treimi iklinicheskoe de pacienți. Rezultatele agregate sunt publicate monoterapiigemtsitabinom Storniolo et.al .. Această lucrare de tratament obobschenyrezultaty de 3023 de pacienți cu cancer pancreatic. 80% dintre pacienți au avut boală stadiul 4 la începutul tratamentului, 84% status Karnofsky a fost mai mică decât 70. Ca rezultat al chimioterapiei odnogotsikla ameliorare clinică a fost observată la 12,9%, iar trei% dvuh15,9 - 17,2% dintre pacienți. Obiectiv autentic otvetsostavil 12,1%, din care 1,4% din totalul înregistrat (confirmat) regresia tumorii. efect de supravietuire mediana - mai 8mesyatsev. (206).

Intensificare Gemzar doze săptămânale de până la 2200 mg / m2 sravneniiso doză standard de 1500 mg / m2 dovedit a nu fi eficiente. 1 ani a supraviețuit 23% dintre pacienții care au primit o doză mai mică, și nici unul dintre pacienții care au primit doze mari (numărul de pacienți din acest studiu, -93). (207)

În Austria, pentru tratamentul 15 pacienți cu PCa neoperabilnyh primenenovnutriarterialnoe administrarea Gemzar (in artera celiaca 30 minutnayainfuziya 1200 mg / m2 1 la fiecare 4 săptămâni). In 2/15 cazuri dostignutpolny efect (13,3%) ca 4- stabilizare (26,7%). Toxicitatea rezhimabyla mici. Cercetarea continuă (208).

O procedură similară a fost utilizată în Italia. Medicamentul a fost administrat superselective artera ramura celiaca la o doză de 1500 mg / m2 1 la fiecare 4 săptămâni. Iz7 pacienți la 6 fix efect obiectiv cu îmbunătățirea kachestvazhizni și fără toxicitate. (209).

Go studiile de eficacitate in cancerul de prostata pokaesche noi medicamente cu rezultate neclare: inhibitor de marimestat de matriksmetalloproteinaz (210) seocalcitol - vitamina D analog având proprietăți antiproliferativnymii diferențiere de stimulare (211).

16. Chimioterapia combinată nerezektabilnogo cancer podzheludochnoyzhelezy.

Cele mai multe combinații de medicamente în anii optzeci stroilisna bazate pe fluorouracil, eficacitatea care, deși mici, pentru a convinge majoritatea oncologi care trateaza disseminirovannogoRPZh.

a) Cea mai cunoscută combinația de FAM, propus la inceputul dlyalecheniya cancer gastric (212).

Combinația este format din fluorouracil aplicat la 600 mg / m2vnutrivenno 1 dată pe săptămână pentru 1,2,5,6 și 9 nedel- doksorubitsina30 mg / m2 1 dată pe săptămână, timp de 1,5 și 9 nedel- mitomicina C 10 mg / m2 1 dată pe săptămână, timp de 1 și 9 săptămâni.

În prima publicare a acestei combinații a permis pereotsenkaeffekta evidentă. Astfel, în Smith et.al. au raportat 37% chastichnyhregressy din FAM (10 pacienți). Un total de 27 au fost otsenennyhpatsientov, durata medie a efectului de 9 luni, medianavyzhivaemosti tratate cu o ameliorare - 12 luni, bezeffekta tratate - 3,5 luni, 1 an, a supraviețuit 20% dintre pacienți (213). Blizkierezultaty au fost obținute în studiul Bitran et.al. (214). serie de publicații Zatemposledovala negative. issledovateleyne cea mai expresivă în măsură să confirme eficacitatea primelor articole. 2 studii de cooperare americane au plasat okonchatelnyeitogi. In ambele studii, efectul FAM a fost de 14%, iar medianavyzhivaemosti - 11,6 săptămâni (215, 216). Când a adăugat la kombinatsiiFAM activității imediate streptozotocin nu sa schimbat, cu toate că o rată de supraviețuire la un an a ajuns la 28% (217). Cu toate acestea, aceiași autori au raportat că vyzhivaemostpri FAM și Fams nu diferă în studiul boleepozdnem. (218). Nu este inclus un rezultat al structurii îmbunătățit combinații de FAM - cemustina (219).

b) În al doilea rând, în popularitate în anii optzeci SMF stoyalakombinatsiya. Din combinația FAM noi de diferite streptozotocină doksorubitsinana de înlocuire. 2 soiuri utilizate SMF:

SMF1 (streptozotocin 1 g / m2 / g, o dată pe săptămână, 9 săptămâni-1,2,5,6i mitomicina C 10 mg / m2 / o dată într-o săptămână 1, săptămâna 9 6U, fluorouracil 600 mg / m2, o dată pe săptămână, în săptămâna 1,2,5,6 U9).

SMF2 (ctreptozototsin 350 mg / m2 1 ori pe săptămână, 1-5 și a noua săptămâni mitomicina-C 10 mg / m2, o dată pe săptămână 1 mg și 9 săptămâni-ftoruratsil600 / m2, o dată pe săptămână 1- 5 și săptămâna a 9).

După cum se vede în varianta SMF1 semnificativ, comparativ cu FAM povyshenasummarnaya doza mitomicina C, în plus, este utilizat în streptozotocin nestandartnyhdozah. In SMF2 varianta osobennostyuyavlyaetsya administrarea săptămânală continuă de doze standard streptozototsinai fluorouracil (5 săptămâni).

În prima publicație Wiggans et.al. SMF1 condus efect la 43% dintre pacienți. Un total de 23 de pacienți. Valoarea mediana a supravietuirii otvetivshihna tratament a fost de 7,5 luni. Mai mulți pacienți au prezentat 1 ani (220).

Lucrarea Bukowski K. et.al.- SMF1i a comparat eficacitatea mitomicina si Fluorouracil (la aceleași doze în combinație whichhe incluse în SMF1). Sa constatat că efectul SMF1byl 34%, iar de la MF - 8%. Cu toate acestea, valoarea mediană a supraviețuirii obeihgruppah a fost de 18 și 17 săptămâni, respectiv. Byloochen studiu reprezentativ - 70 pacienți (221).

In studiile de co-operative deja citate (215216) sravnivalaseffektivnost FAM și FAM SMF.V dovedit eficace primul SMF (efectul respectiv, 14% și 4, în al doilea - efectul FAM -14% SMF1-14% SMF2 - 15% și valoarea mediană a supraviețuirii 11 , 6- nedelsootvetstvenno 17,7 și 13,3.

c) Un alt exemplu de nerecunoscută "victorii" yavlyaetsyapublikatsiya Mallinson et.al. în 1980, utilizând o combinație de (F-MVC) fluorouracil, metotrexat, vincristină, si ciclofosfamida in cancerul de prostata nerezektabilnyhbolnyh in termen de 10 zile de la laporatomii, acești autori dobilismediany supraviețuire la 44 de săptămâni, în timp ce pacienții fără poluchavshiehimioterapii, a trăit o medie de 9 săptămâni . Pe lângă terapiipatsienty inducție obținută în decurs de 2 ani înainte de a trece fiecare fluorouracil si mitomicina 6nedel C (222). În issledovaniyahetot regimul de verificare nu a condus la prelungirea vieții pacienților. Vyzhivaemostisostavlyala mediană 4,5 luni. Un efect obiectiv este observat la 21% (223).

D) nitrozouree incluse frecvent în vosmidesyatyhgodov combinație. Un caz special îl constituie studiul Kovach et.al., în care sravnivalasaktivnost FU, carmustină (BCNU) și combinații ale acestora preparatov.Chastichnye remisie fără prelungire semnificativă a vieții a fost atins 16%, 0% și respectiv 33% (224).

O comparație a combinației fluorouracil + mitomicina C și fluorouracil + semustinokazalos nu în favoarea celor din urmă. Dintr-o combinație între FU și MMC a fost obektivnyyeffekt la 10/45 pacienți - 22%, din combinație și MeCCNU-FU la 2/43 - 5% (225).

Adăugarea la combinația FU + metil CCNU nu uluchshilorezultatov streptozocină (226).

D) bazat pe o combinație de fluorouracil cu leykovorinomizuchalis modulare în mai multe clinici. Astfel, modul de MFL utilizat kazhdye4 săptămâni (mitomicina C 12 mg / m2 în ziua 1, fluorouracil 400 mg / m2 1-5dni si leucovorin 200 mg / m2 1-5 zile) au condus la efectul la 33% sluchaev.Prichem, timpul pana la progresia bolii efectul tratamentului a fost 14mesyatsev tratat fără efect - 4 luni (227).

combinație EVFL constat epirubicin (60 mg / m2 în ziua 1), etoposid (80 mg / m2 IV în zilele 1-3), fluorouracil (340 mg / m2 în zilele 1-3) și leucovorin (100 mg / m2 IV zile 1 -3 ). Protivoopuholevyyeffekt înregistrat la 15% dintre pacienți. Valoarea mediana a supravietuirii a fost vseygruppy scăzută - 4 luni (228).

Comparând eficacitatea unei combinații de fluorouracil și leykovorinas combinație IFL (ifosfamida 5 g / m2 d.1 intravenos, ftoruratsil200 mg / m2 1-5 zile și leucovorin 200 mg / m2 IV zile 1-5) sa constatat că efectul la combinația dublă a fost de 3% și când IFL- 13%. In plus, alte 13% în acest grup a fost stabilizatsiya.Mediana de supraviețuire a fost de 16 săptămâni (229).

Combinația cu includerea mitomicina C, cisplatina și infuzionnogovvedeniya fluorouracil (MCF) a fost studiat britanic issledovatelyamipri PCa. Efectul este înregistrat în 19% din cazuri. Dozele de Cisplatin primenyalsyav 60 mg / m2 pe săptămână 3 doze și mitomicina C 7 mg / m2 pe zi etizhe, fluorouracil 300 mg / m2 perfuzie continuă. Prodolzhitelnosteffekta - 9 luni. a fost observată toxicitate IV (230).

E) alocate separat, pe baza unei combinații de cisplatină.

In 1986 a fost propus pentru tratamentul unei combinații a FAP, fluorouracil sostoyaschayaiz, doxorubicină și cisplatină. Dintre cei 29 de pacienți din 21% in remisiune partiala. Cu toate acestea, calendarul vieții pacienților bylikorotkimi - 4 luni. (231). Ulterior FAP regim a fost evaluat kakmaloeffektivny. Remisia a apărut la 15% dintre pacienți, prodolzhitelnostsostavila lor 15 săptămâni. (223).

Asocierea FP inclus fluorouracil (1 g / m2 intravenos ziua 1-5) și cisplatină (100 mg / m2 Ziua 2). Cicluri au fost repetate la fiecare 4nedeli. Efectul a fost înregistrat la 26% dintre pacienți, au trăit în srednem11 luni de tratament fără effekta- 5,4 luni. (232).

Cisplatina aplicat săptămânal, combinat cu fluorouracil, infuzie timp de o lună introdusă la o doză de 300 mg / m2. Deși obektivnyyeffekt înregistrat la 16%, 25% dintre pacienți (din 56) au trăit 1 an (233).

In 1999 a fost raportat materiale de cisplatină (75 mg / m2), cu doze mari de fluorouracil perfuzie (4,5 g / m2 pentru 72chasov). Efectul este înregistrat în 20%, supravietuire mediana - 11mesyatsev. (234).

Într-un studiu randomizat, care a implicat 18 Amestec frantsuzskihtsentrov FP (fluorouracil 1 g / m2 24 oră de perfuzie, cisplatină 1-5dni 100 mg / m2 zi 2), comparativ cu monoterapiiftoruratsilom modul (500 mg / m2 / jet 1-5 zile). 1 ani a supraviețuit 17% dintre pacienții care au primit combinații, și 9% - în monoterapie. Stabilizarea parțială remisie observată prin asociere la 29/94 pacienți (30%) de monoterapie 13/97 pacienți (14%). (235)

a dezvoltat o combinatie de intens cisplatina, epirubicina ftoruratsilai. Există mai multe studii. Munzone et.al.kombinatsiyu FEP făcut după cum urmează: 200 mg FU / m2 infuziya120 ore, epirubicin - 50 mg / m2 pe zi 1, cisplatină - 60 mg / m2d.1. Medicamentul se administrează la fiecare 3 săptămâni. Din cele 17 bolnyhu evaluate 4 remisie partiala a fost - 27%, chiar și la pacienții 7 - Stabilizarea (41%). 1 ani a supraviețuit 30% dintre pacienti, supravietuirea mediana - 8,5 luni (236) .. Rezultate similare au fost raportate Underhill et.al. (237).

În modul FLEP adaugă eficiență modificator ftoruratsila- leucovorin. Mai mult, cisplatină a fost administrat vnutriarterialno.Effekt evaluată la 47 de pacienți cu nerezektabilnym deoarece rasprostraneniyaRPZh locale. Dintre cei 47 de pacienți au menționat efectul obiectiv de 30%. La 50% dintre pacienții cu markeri scăzut. În 63% din klinicheskoeuluchshenie înregistrate. Pacienții cu etapa 3 a trait o medie de 13,5 luni. (238).

În plus combinație de creștere FLEP efectuată Lin et.al.Krome fluorouracil, leucovorin, etoposid și cisplatin în rezhimbyli administrat epirubicină și acetat de megestrol. Efectul PCa otmechenv 20%, boala stabila la 70%. Modul este folosit ca un pervayaliniya. Valoarea mediana a supravietuirii a fost de doar 6,2 luni. (239).

Noi trebuie să fie, de asemenea, testat în asociere cisplatină Sloane KetteringTsentre în New York. SAS Combinația constând din cisplatină, tsitozarai cafeină. Efectul este atins în 39% din cazuri, în 7 din 18 pacienți cu PCa sizmeryaemym. Valoarea mediana a supravietuirii a fost de 26 de săptămâni (240).

F), pe baza unor combinații de medicamente ale anilor nouăzeci.

Confruntarea cu terapie de primă linie PCa Gemzar (1000 mg / m2 1,8,15dni), combinate cu fluorouracil perfuzie (200 mg / m2 1-5 zile). 16bolnyh cu cancer avansat local sau metastatic a studiilor incluse, 13 evaluate. In 3 remisie (inclusiv un full 2) - 23%, chiar și la 6 - stabilizare - 46%. Ameliorarea clinica la 66% dintre pacienții cu viață nu a raportat .Prodolzhitelnost (241).

Aceasta a efectuat combinația primei faze Gemzar + fluorouracil + Mod leykovorin.Rekomendovanny Gem 1000 mg / m2 / w 1,8,15 dni- FU 500 mg / m21-5 dni- FA 20 mg / m2 1-5 zile. Jumătate dintre pacienți au atins stabilizatsiyarosta tumorii. Valoarea mediana a supravietuirii - 8,5 luni (242).

Intr-un alt studiu, fluorouracil a fost aplicat într-o doză de 400 mg / zi M2V bolus 1 și infuzie de 2-3 g / m2, timp de 48 de ore (zilele 1 și 2) - Ziua 3 și leucovorin Gemzar 1000 mg / m2, 400 mg / m2do fluorouracil. Efectul general a fost înregistrat în 19% din cazuri, simptomaticheskiyeffekt - în 59% din cazuri. 1 ani, 38% dintre pacienți au supraviețuit. (243).

Doză FU 750 mg / m2 (24 ore) cu leucovorin (200 mg / m2) și Gemzar 1000 mg / m2 pe zi 1,8,15 și 22 a fost aplicat la 17 pacienți cu nelechennyhranee metastatic PCa. Tratamentul a durat doprogressirovaniya, o medie de 7,5 luni. 13/17 pacienți zhivybolee 10,5 luni. Regimen a fost bine tolerat (244).

In studiul italian in fluorouracil asociere si de droguri gemzarapervy a fost administrat intraarterial bolnyms perfuzie metastaze hepatice de cancer de prostată la o doză de 15 mg / kg pe zi techenie15 zile Gemzar administrate intravenos în zilele 1 și 8, la o doză de 1000 mg / m2. Efectele complete și parțiale sunt realizate în 33% din cazuri și stabilizatsiyaesche 35% dintre pacienți (245).

Rezultate satisfăcătoare au fost obținute prin issledovatelyamiot spaniol Fluorouracil - 3 g / m2 infuziyav picurare săptămânal timp de 48 de ore, 4 săptămâni și Gemzar 800-1200 mg / m2 v1,8,15 zile. Ameliorarea clinica a fost observat la 57% din cazuri, obschiyeffekt 19% (inclusiv aproximativ 1 din 21 pacienți polnayaremissiya fixă), mediana - 22 de săptămâni. (246)

Combinația dintre PEF-G este compus din cisplatină și epirubicin (ambele medicamente sunt administrate în prima zi a ciclului). Fluorouracil 200 mg / m2 a fost aplicat 14 zile de perfuzie de Gemzar și 600 mg / m2 în ziua 1 și 8. Cursuri repetate la fiecare 4 săptămâni (în total 4). In 18 / 26bolnyh PCa observat ca răspuns obiectiv (69%), chiar și la 6 a fost stabilizatsiya.T.O., Efectul imediat al combinației este foarte expresiv. Cu toate acestea, valoarea mediana a supravietuirii este suficient de scurt - 7 luni (247).

Grupul german a raportat la ASCO 1996 materiale primeneniyutsisplatina 50 mg / m2 până la 1 și 5 zile și Gemzar 1000 mg / m2 1,8i 15 zile (medie de 4 cicluri). Parțial remisiune zaregistrirovanau 17%, stabilizare - 52%. Efectul a fost observat după 4-6 cicluri. (248). Aceiași autori pe un număr mai mare de pacienți (37) realizat klinicheskogouluchsheniya în 56,7% din cazuri. Valoarea mediana a supravietuirii in aceasta luna sostavlyala8,6. (249).

În 1999, în legătură cu acumularea ulterioară a grupului etoyzhe materialului, răspunsul obiectiv a fost observat la 11,5% și 57,1% stabilizatsiyav. 1 ani, 28% au supraviețuit. Remisiunii la pacientii a durat de la 8,5 luni do26 stabilizat la o treime din pacienții cu mai mult de 1 an, medianavyzhivaemosti -8.3 luni. (250).

Amestec de cercetare Gemzar și cisplatină razvivayutsyav intensiv 1999. Deci, Philip și angajații efect obiectiv asupra bolnyhgeneralizovannym cancerului de prostata inregistrate in 36,4% din cazuri. La 60% reducere marker de bolnyhotmecheno 19-9 mai mult de 50% (251).

Acesta a efectuat un studiu randomizat de monoterapie eficacitate gemzarav cu o combinație de Gemzar și cisplatină. Obektivnyyeffekt înregistrate respectiv 10% și 30%, simptomaticheskoeuluchshenie 45% și 38% (din cauza deteriorării cisplatinei de sănătate) (252).

Combinația de Gemzar (1000 mg / m2 de zile 1,8,15) și docetaxel (100 mg / m2 Ziua 8) protejată koloniestimuliruyuschegofaktora granulocite (150 mg / m2 n / k 9-16 zile) a fost evaluată la 27 de pacienți disseminirovannymRPZh. Stabilizarea și parțială remisia a fost realizată în anul patsientov.1 40,7% au supraviețuit 22% dintre pacienti, supravietuirea mediana - 7 luni (253).

Intr-un alt studiu american Gemzar (800 mg / m2 de zile 1,8,15) și docetaxel (75mg / m2) au fost aplicate la 12 pacienți cu nerezektabilnymRPZh. Efectul a fost observat la 33% din cazuri (toți pacienții din pervichnoyopuholi adiție au avut metastaze în ficat (efectul durata de 6 luni) .Acest raportat ca fiind provizorii (254).

Noi spunem că chiar și o combinație de deșeuri în clinica noastră, - mitomitsinS 5 mg D.1, Gemzar 1000 mg / m2 intravenos 1,8 și 15 din 16 pacienți dni.Iz efect obiectiv a fost înregistrat la 28,5% dintre pacienți, stabilizare în 50% ameliorare clinică la 46,6%.

Au fost făcute încercări de a combina cu alte taxani preparatami.Tak Muller et.al. combinație utilizată cu includerea suramin, tamoxifen, taxol, cisplatină și fluorouracil. Pe langa preparatovzarekomendovavshih in tratamentul cancerului de prostata in asociere cu tamoxifen includ speranță suraminei pentru a inhiba angiogeneza. efect Udalospoluchit la 36% dintre pacienți, dar rata de supravietuire a fost pacientii takoyzhe ca o combinatie de fluorouracil si leucovorin (255).

Combinația unui nou derivat de metotrexat - sftoruratsilom trimetrexat si leucovorin a condus la snizheniyamarkera semnificativă 19-9 la 6/11 pacienți cu cancer de prostata in stadiu avansat, remisie otmechenau 3, un pacient a durat mai mult de 11 luni. întregul grup Srednyayavyzhivaemost - 26 săptămâni (256).

Cinci-o combinatie de ciclofosfamida, leucovorin, fluorouracil și gemcitabină, tamoxifen a fost folosit la 17 pacienți cu cancer de prostata. In 6bolnyh marcat de efectul antitumoral direct (257).