Onkologiya-

O.V.Saharova, M.I.Nechushkin

URL-
1. Morbiditatea si mortalitatea din cauza cancerului de col uterin (CC) în Rusia

Cancerul de col uterin este lider in structura incidentei cancerului si a mortalitatii in randul femeilor rămâne una dintre cele mai importante probleme meditsinskihi sociale în țările dezvoltate. CC loc zanimaetvtoroe în structura incidenței cancerului în rândul zhenschin.V rus în 1994, incidența cancerului de col uterin a fost de 10,7 la 100 tys.naseleniya. Vârsta medie a pacienților cu cancer de col uterin este de 57,4 ani

In ciuda cancerului de col uterin tendința de scădere zabolevaemostiinvazivnym datorită utilizării pe scară largă a profilakticheskihosmotrov și de screening citologic indicatori smerntosti otRShM încă rămân ridicate: totalul de cinci ani vyzhivaemostbolnyh la preinvazive, cancerul de col uterin microinvaziv și o fază dostigaet98%, cu etapa b 78,4-94,9% când a, b, etapele ab - 54,5-68%, cu pas - 18,4-53,5%, cu stadiul IV - 6,3-22,9%. Pentru posledneedesyatiletie a scăzut numărul de cazuri noi zabolevaniyapri examenele medicale preventive (38,7% în 1980 și 322,1v 1994), a crescut numărul de pacienți nou diagnosticați cu rasprostranennnymzabolevaniem și mortalitate la nivel local, în primul an după înființarea diagnozaRShM. Mortalitatea din cauza cancerului de col uterin in 1994 a fost de 5,1 la 100 mii. Populația, puțin mai mare decât în ​​aceeași perioadă (5,0 la 100 mii. Populația) în 1990 [1,2,7]. recidivele cancerului de col uterin dupa chaschevoznikayut speciale de tratament dupa 12-20 luni. după inițierea tratamentului, frecvența lor kolebletsyaot 3,3% la 40%. 78,3% din recidive este detectată în prima inițiere 2 godaposle tratamentului [2]. Aceste circumstanțe determină neobhodimostpoiska markeri suplimentari care pot fi utilizarea practicii clinice ca determinanți ai prognostic.

2.Epidemiologiya si factori de risc pentru cancerul de col uterin.

Primele studii privind epidemiologia cancerului de col uterin in secolul poyavilisesche. Rigoni-Stern în 1842 datele publicate, studiul deceselor osnovannyena înregistrare g.Verone 1760-1830, el a observat că cancerul de col uterin au fost semnificativ mai probabil a fost cauza de deces a femeilor căsătorite care nu ivdov întâlnit în virgine și călugărițe. Acesta obstoyatelstvopozvolilo om de știință la un proiskhozhdeniiRShM despre ipoteza infecțioasă. De interes sunt date publicate F.Gagnon (1950) - studiul de 13.000 de inregistrari pacient călugărițe Monrealyai Quebec cancerul de col uterin nu a fost detectat nici măcar o dată. Autor podobnyerezultaty legat cu o incidență scăzută a bolilor inflamatorii sheykimatki calugarite. Revizuirea Mogaji (1973) arată că, cancerul de col uterin scuamos gistologicheskipodtverzhdenny în virgine predstavlyaetisklyuchitelnuyu raritate, aceste date sunt confirmate issledovaniyamiKessler (1976) și Skoqg (1982). Epidemiologicheskihissledovany a publicat rezultatele în ceea ce privește rolul în apariția cancerului de col uterin viata nachalapolovoy precoce, prima sarcina timpurie, schimbarea frecventă a polovyhpartnerov și a bolilor infecțioase transmise polovymputem.

La pacienții cu cancer de col uterin observat mai devreme de debutul activității sexuale, în comparație cu grupurile de control. Adverse schimbarea valorii imeyutchastaya de parteneri sexuali, varsta frageda, la prima naștere [2,5,17] .żn un număr de issledovaniybylo epidemiologice și clinice-statistic marcate reducere a incidenței cancerului de col uterin la femei a caror muzhyapodvergalis circumcizie. Acest fapt cuplat cu posibila smegma kantserogennymdeystviem. Alți autori au sugerat despre kantserogennostisoderzhaschihsya în histone spermei și protamina poate provoca un atipii kulturetkani stratificat epiteliu scuamos de col uterin [3,4]. Unii autori, de asemenea, indică o ușoară creștere a cancerului de col uterin zabolevaemostiinvazivnym la femeile cu nivel scăzut de calificare socio-economice urovnemi educaționale [2,17], cum ar korrelyatsiyaotsutstvuet în alte studii [3,14]. Factorul de ereditate, în timp ce rakeendometrya semnificative si ovarian, cancerul de col uterin în cazul în care nu critică [2,3,8,14] .Before discutat cu rolul de naștere și avort traume svyazannoys si contraceptive, cum ar fi momente, predispunând la dezvoltarea cancerului de col uterin uter.

Pentru o lungă perioadă de timp avizul prevalat, pe baza nautverzhdenii R.Meyer (1910) cu privire la prejudiciul ca modificările momentemetaplasticheskih etiologice în epiteliul de col uterin. G.Ward (1935) a crezut că nici ei înșiși și de col uterin posleduyuschayainfektsiya lacrimi, ceea ce duce la inflamație cronică, este etiologicheskimmomentom în dezvoltarea de carcinoame. Howard (1951), în studierea colului uterin la gistologicheskihpreparatov au confirmat inflamația obnaruzhivalmetaplaziyu epiteliului în 83% din cazuri. A.I.Serebrov (1957) a scris:"... nu mai puțin important decât leziunile mecanice în patogenezeraka cervicală o infecție locală, sau mai degrabă, o combinație de condiții etihdvuh". Current issledovaniyapodtverdili epidemiologice aceste ipoteze, subliniind ca factori riskaRShM activitate sexuală timpurie, prima naștere precoce, frecvente parteneri smenupolovyh, bolile cu transmitere sexuală (inclusiv în polovyhpartnerov). Folosind metode moderne de contracepție takzheobsuzhdaetsya ca un factor de risc potențial pentru raka.Ustanovleno ginecologice că utilizarea metodelor de barieră kontratseptsiiprivodit a redus semnificativ incidența cancerului de col uterin [3,5,14,22,23], utilizarea de contraceptiv intrauterin nu are nici o incidență vliyaniyana a cancerului de col uterin [6].

Datele privind efectul pe termen lung chastotudisplazii contracepția steroizi si cancerul de col uterin sunt contradictorii. Minor uvelicheniechastoty displazie preinvazive si cancerul de col uterin la femeile care utilizează steroidnyekontratseptivy remarcat Andolsek și colab. (1983), Piper (1985) .Svan și Brown (1981), Vassey și colab. (1983) a identificat CC otnositelnyyrisk egală cu 1,5 și 2, 5, respectiv, în alte issledovaniyahne observat o corelație între utilizarea cancerului cervical kontratseptivovi hormonal [3]. Experții OMS (Geneva, 1985 YG) a concluzionat date chtotraktovka privind utilizarea contraceptivelor steroizi zatrudnitelnakak din cauza numărului mare de droguri și lipsa de control asupra stării dostovernogotsitologicheskogo donachala epiteliului cervical și în timpul utilizării contraceptivelor steroidiene cu aceeași frecvență ca urmare a relației și utilizarea contraceptivelor seksualnoyaktivnosti. În prezent, există indicii puternice povyshennomriske cancerului de col uterin la fumatori schenschin. Hellberg și colab. (1983), Greenbergs și colab. (1986), Winkelstein (1985), Brinton (1986) assotsiatsiyukureniya nota cu debut precoce al activității sexuale și schimbări frecvente polovyhpartnerov, Hoffman și colab. (1985), Sasson și colab., (1985 ) rol-dopuskayutko carcinogen conținute în fumul de tutun ikotinina nicotină [4].

În relațiile, posibilitatea de a neoplaziysheyki uterin boli cu transmitere sexuala timp de mai mulți ani. In grupul de cancer de col uterin femei stradayuschihinvazivnym, a fost o incidență mai mare a nespetsificheskoymikroflory inclusiv infecția trichomonal și gardnerellovy [3,6] Exemple de astfel de efect discutat în relație Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, virusul prostogogerpesa de tip 2, citomegalovirusul, virusul papiloma uman [3.19] studiile .Epidemiologicheskie au arătat în mod convingător că riscul neosporimymfaktorom leziunilor precanceroase si sheykimatki cancerul este infectia cu HPV, soputstvuyuschiepapillom infecțiile tractului reproductiv virale afecteaza stadiile Nara neoplaziei și nu afectează deja voznikshiyRShM [5,13,14,23].

3. asocierea CC cu infecția cu virusul papiloma

Etiologia cancerelor umane - una dintre cele mai dificile din sovremennoyonkologii, în cele mai multe cazuri, nu se poate stabili comunicarea cu factorii de mediu etihzabolevany cancerigene.

Conceptul de natura virala a cancerului de col uterin are o istorie lunga si nerazryvnosvyazana cu veruci de cercetare de diferite localizări. Genitalnyekondilomy descris în lucrările medicinei antice. În primul rând predpolozheniyaob natura infecțioasă a cancerului de col uterin în 1842 și-a exprimat Rigoni-Stern.V 1903 Borel și Bosc au sugerat teoria virusului cancerului-Rous, Kidd (1938) - Rous, Friedewald (1941) a primit dokazatelstvausileniya activitatea virusului oncogen în prezența kantserogennyhveschestv . Advances in un experimental pozvoliliL.A.Zilberu Virology (1945), mai târziu Horsfall (1963) Southam (1964) sformulirovatpolozheniya virusurilor oncogene ca agenți în tumoare transformarea normalnuyukletku acționând asupra acțiunii geneticheskiymaterial acestor agenți este diferit de infectioase, ive de propagare în continuare deja celulele tumorale au avut loc opuholerodnyevirusy joaca nici un rol.

Până în acest moment definiția Melnick (1952) A.D.Timofeevskim (1961), folosind tehnici de microscopie electronica postoyannogoprisutstviya virus papilllomah in celule. Barrett (1954) au stabilit faptul de transmitere a verucilor genitale la Relations geteroseksualnyhpolovyh, Dunn și Ogilvie (1968) au identificat verucile genitale chastitsyiz virale [4,9]. Ca tsitologicheskihizmeneny caracteristic în epiteliul cervical observate în papilomatoza, Aure (1949) a descris modificarile perinucleari in celulele la issledovaniimazkov cu cervixul. Pentru a descrie astfel de modificări Koss, DURFEE (1956) au intrat în practica clinică, termenul "koylotsitoticheskayaatipiya", Care se caracterizează prin celule mari, cu nucleu hipercromatici otnositelnonebolshim, înconjurat de un tsitoplazmoy.Avtory transparent, a remarcat mai întâi legătura dintre cancerul de col uterin si atipiey.displaziey koylotsitoticheskoy. Woodruff, Peterson (1958) și Pitkin, Kent (1963) a descris caracteristicile histologice ale formelor clasice papillomatoznyhkondilom- verucilor lungi papillomatous edinstvennymmorfologicheskim considerata o manifestare a polovyhputey infecției cu HPV [9,10].

Timp de mulți ani, se credea că convențional, plat (juvenil) și verucile genitale sunt cauzate de un singur tip de HPV, iar diferențele în cursul clinic din cauza diferențelor din lokalizatsii.Vzglyady patologie veruci cervicale au fost radical peresmotrenyposle cum Meisels, Fortin (1976), Purola, Savia (1976) opisaligenitalnye (endophytic) verucile plate și răsturnate, definind diferența lor fundamentală de la alte site-uri veruci si postulat caracteristici citomorfologic papillomavirusnoyinfektsii: koilotsitoz sau Celulele ballonirovanie, harakterizuyuscheesyauvelichennymi, nuclee hipercromatici înconjurată de o zonă svetloytsitoplazmy clară. Ulterior, folosind microscopie electronica, studii de hibridizare ADN immunogistohimicheskihi a fost confirmată papillomavirusnayaetiologiya lor [9,20].

Liniile de celule derivate din tumori, si biopsii de tesuturi de patologicheskiizmenennyh ramas mult timp doar materialomdlya studiul mecanismelor de infectie papilomavirus. Bezuspeshnostvosproizvedeniya papillomavirus in culturi de celule, teste serologice otsutstvieubeditelnyh pentru infecția virală, efectele citopatice mnogoobrazieproyavleny ale virusului și evaluarea subiectivă a interpretării citologice induse de virus și gistopatologicheskihizmeneny împiedicat studii suplimentare.

Pentru prima dată ipoteze serioase cu privire la rolul posibil al virusurilor papillomv de dezvoltare a cancerului de col uterin au fost exprimate la mijlocul anilor '70. Trebuie subliniat faptul că definiția "virus ca o tumoare faktorrazvitiya etiologic" bazat pe o combinație a următoarelor criterii: 1) depistarea periodică în celulele tumorale, ADN-ul viral (Kakva River integrat și în formă epizomală) - 2) gene klonirovannyevirusnye in sistemele celulare in vitro, trebuie indutsirovatzlokachestvennuyu transformarea celulelor, inclusiv celule umane-3) expresia regulată a genelor virale în tumoare kletkah- 4) existența virusurilor naturii similare capabile să inducă momentul obrazovanieopuholey animalelor-5 experimentale) datele epidemiologice care susțin legătura dintre prel tumorii Somnul și materialul virusnogogeneticheskogo în prezența celulelor tumorale. Metoda molekulyarnogoklonirovaniya posibil pentru a crea o harta fizica a virusurilor pomoschyuendonukleaz, proteinele și locația secvenței kodirovannyhvirusom [13,19]. Sa aratat ca celulele cancerului de col uterin genomvirusa transcrise activ și crucial pentru razvitiyaRShM are o persistenta a genomului viral [23]. Liniile de celule derivate din țesut cervical neoplazic, permite liniilor de analiza provoditsravnitelny si tumori persistenta virusnoyDNK, funcția și exprimarea ADN-ului genei de papilomavirus uman (HPV). In țesuturile displaziei epiteliale și carcinoamele cervicale procesului de transformare malignă transkriptsiivirusnyh perturbată reglementarea oncogene, care se manifestă prin cantitativă, care joacă un rol central în induktsiizlokachestvennogo de creștere a celulelor de expresie [22] razlichiyamiv genelor timpurii E6 și E7.

teste de diagnostic molecular moderne prodvigayutsyav rapid spre îmbunătățirea sensibilității și a specificității lor. Catalizatorii sunt în prezent folosite pentru a identifica ADN-ul viral sunt folosite razlichnyemetodiki hibridizare ADN și donare moleculară. Metoda Naiboleechuvstvitelnym recunoscută în prezent reacția polimeraznayatsepnaya cu primeri specifici de tip și specii specifice, care permite detectarea secvențelor virale în genomul kletokopuholey colului uterin în 95-100% din cazuri [5,14,18,22]. In nastoyascheevremya identificat mai mult de 100 de tipuri de tipuri de HPV sunt descrise în detaliu bolee70 ferm stabilit faptul că anumite tipuri de HPV mogutinfitsirovat strict definite tipul de epiteliu și cauza harakternyeizmeneniya. Identificarea genotipurilor HPV cu mai multe variante și acumularea identifikatsiyaspetsificheskih de date cu privire la veruci maligne transformatsiigenitalnyh permis pentru a trata papilomavirus kakvozmozhny factor etiologic in dezvoltarea cancerului de col uterin [13,15,20,23].

Dintre toate tipurile identificate de papiloma virus leziuni 34 assotsiirovanys anogenitale. papiloma virusuri infitsiruyutbazalnye straturi de epiteliu (cel mai mult "vulnerabil" zona de tranzitie uchastkomyavlyaetsya epiteliului scuamos stratificat în tsilindricheskiyepitely). clasificate ca fiind cauzate de viruși patomorfologice schimbă Kurz (1993) și Schiffman (1994): 1) dobrokachestvennayaatipiya- 2) LSIL (grad scăzut scuamoasă intraepitelială Leziuni) iliCIN-I (neoplazie cervicală intraepitelială) - displazii koilocytosis legkoystepeni cu sau fara semne koylotsitoza- 3 ) HSIL (High-gradeSquamous intraepiteliale Leziuni), CIN-II- moderata displazie-4) sau displazie severa, carcinom intraepitelial (in situ) -CIN-III. Până în prezent, discuția continuă displazie preinvazive otnositelnoklassifikatsii si cancerul de col uterin. In otechestvennoyliterature este împărțit în trei severitate displazie epiteliyasheyki uterine, cervicale intraepiteliale izolate într-un grup separat [10]. uterin Group displazie de col uterin este un geterogennoykak patologic și punctul virusologice zreniya.V În prezent, nu există nici o certitudine că diferitele grade de displaziyyavlyayutsya etape de carcinogeneză [18].

Potențialul oncogen al papilomavirusuri variază considerabil în capacitatea lor de a iniția-displazic (pre-canceroase) carcinom izmeneniyai papilomavirusuri sunt împărțite în grupuri "de înaltă"și "scăzut" riscul de transformatsiiinfitsirovannogo epiteliale maligne. HPV tipurile 6,11, 42, 43, 44 au fost tipuri klassifitsirovanykak de risc scăzut de cancer, tipurile 16, 18, 48, 56 - vysokogoriska. Astfel, HPV tipurile 6 și veruci genitale 11 cauzează adesea identificat cu usoara si moderata stepeneytyazhesti displazie si rareori asociate cu tumori cervicale. HPV tipurile 18, având în vedere o 16 prevalează asupra altor tipuri de papilomavirus cu cancer cervical, HPV tip 16 este detectat în 50-70% din cazuri, este detectată în 10-20% VPChtipa 18, alte tipuri de HPV cu risc ridicat detectat znachitelnorezhe [13,14,21]. Cele mai frecvente sunt definite tipvirusa 16, acesta este detectat în 21% din cazuri de CIN I, 57% din CIN-II-III.C. Tipuri de virus infecție 16 și 18 asociate sluchaevRShM 67-93%, cum ar fi 18 virus detectat de aproximativ 2 ori mai puțin virusatipa 16 [11,13.15,18]. Papillomavirus tip 18 adenocarcinoame srazvitiem asociat, are un potențial oncogen mai mare, cu rata asociate rapid de progresie a tumorii, urovendifferentsirovki scăzut epiteliu infectate adverse tipuri oncogene prognozdrugimi [12,14].

În prima revizuire a datelor prezentate în rasprostraneniiVPCh populație mai largă și-a exprimat un potențial oncogen [20]. notă Avtoryobraschayut că numai un singur virus infectie papillomynedostatochno pentru a induce cresterea tumorii si indica rolkofaktorov in carcinogenezei dependente de HPV. Astfel, este necesară, dar nu un proces malign faktoromrazvitiya decisiv papillomavirus ifektsiyavirusom, care implică procese de imortalizare celulară a factorilor de transformare implicați în ciclul regulyatsiikletochnogo și diferențierea celulelor [5,20,22].

3.1 Structura genomului viral

viruși papiloame aparțin familiei papovavirusul (Papovaviridae) și reprezintă un grup de virusuri care infectează rogatyyskot mari, pasari si oameni, sunt capabili sa infecteze bazalnyekletki pielii și epiteliului scuamos. Papilomavirusurile - naiboleegeterogennyh unul dintre grupurile de virusuri, diferențiere grad criteriul kotoroyyavlyaetsya virusurilor înrudirii genetice conform molekulyarnoygibridizatsii: ea variaza de la 10 la 85%. Diametrul Virusnyhchastits de 55 nm. Virusul are nici un înveliș exterior. Capsidei virusului sostoitiz 72 capsomerelor. Analiza detaliată a moleculelor de ADN HPV devin dezvolta vozmozhenposle metode de clivaj ADN-ului cu analiza endonuclease acestor fragmente prin electroforeză în gel. Dannyymetod posibilă determinarea modelului caracteristic al digestiei SOCIO crea o locatie harta fizica a punctelor de clivaj în papilomavirusuri genomerazlichnyh [20].

tipuri cunoscute de papilomavirusuri umane sunt similare în geneticheskoystrukture lor. Materialul genetic al virusului conține lungimea koltsevoydvuhtsepochechnoy molecula de ADN de aproximativ 8000 de perechi de baze, ceea ce corespunde unei mase de aproximativ 5 milioane D. Una dintre catenele de ADN soderzhit9 ORF (cadre de citire deschise, ORF), kotoryepotentsialno codifică 10 proteine ​​și uchastokgenoma reglementare (regiune de reglementare din amonte , URR). ADN alt fir non-codare.

Regiunea de reglementare a genomului viral (regiunea de reglementare din amonte, URR) situată între zona de capăt și genele târzii nachalomoblasti gene timpurii. Cadrele deschise de lectură ORF genomului virusarazdeleny un timpuriu (timpuriu, E) și târzie (târziu, L) porțiuni. Ranniyfragment include gene E1-E7 codifică sinteza proteinei otvetstvennyhza diferite funcții în replicarea virală și transformatsiikletok. genele E1 și E2 sunt responsabile pentru replicarea virusului, și takzheuchastvuyut în reglarea transcrierii genomului viral. produsul genaE1 este responsabil pentru mentinerea persistenta genomului viral in episomalnoyforme. gena E2 codifică un produs care poate atât trans-activa sau inhiba expresia genelor timpurii și enhensernyh uchastkovURR. factor transactivarea identificat în izmeneniyahsheyki uterin precanceroasă, factor reprime in vivo nu a fost identificat [16]. gena E4 este implicat in maturării particulelor virale, genele E5-E7 au potențial de transformare. Genele E6 și E7vsegda determinate și exprimate în tumorile cervicale ipoluchennyh linii de celule tumorale cervicale. Biologicheskiyeffekt transformarea genelor potențiale E6 și E7 va rassmotrennizhe. fragment genomului Late este format din L1 si L2 gene kodiruyuschihstrukturnye proteine ​​virion [5,21].

3.2 Persistența ADN-ului viral și integrarea acesteia în genomul celular

ADN-ul viral este capabil să persiste în formele episomalnoyili celulare integrate. In țesuturile sheykimatki displazie epitelială gasit forme epizomale ale ADN-ului HPV. In bolshinstvesluchaev cancerului de col uterin și în liniile celulare derivate din cancerul de col uterin și soderzhaschihVPCh, secvențe virale integrirovannoyforme definite în [21].

Există rapoarte de detectare a ADN-ului viral in celulele cancerului de col uterin integrate Kakva River, și în formele epizomale. Suschestvennyerazlichiya dezvăluit în caracterul integrării tipurilor de HPV 16 și 18. Formele osnovaniidannyh de integrare a ADN-ului viral este exprimat predpolozheniyao posibila semnificație a ambelor forme de persistenta ADN-ului a tipurilor de HPV 18 dat un 16, iar integrarea nu este un element determinant în tumorigeneza mehanizmeinduktsii [23].

Procesul de integrare este însoțit de un virus pierdere geneticheskogomateriala parțială, în care genomul viral deletsiyteryaet, indiferent de capacitatea de a finaliza replicarea in celule soderzhaschihintegrirovanny produselor genetice celulare virusnyhchastits offline. Se crede că integrarea este o progresie neoplazie aktivatsionnyymehanizm de displazie de grad inalt de cancer-este inițial caracterul policlonal. Cel mai frecvent cervical carcinogeneza anumite soarta implicate hromosom5,6,10,11 și 17. Integrarea genomului ADN-ului viral induce nestabilnostkletochnogo si ca rezultat inducerea încălcări razlichnyhhromosomah, testate pentru pierderea heterozygosity. Site preimuschestvennoyintegratsii ADN viral nu este definit, este adesea raspolagaetsyavblizi oncogenelor celulare [4].

decalaj Inelară molecule ADN viral se poate produce lyubommeste, dar cel mai des - în regiunea E1 / E2 cu excepția yavlyaetsyaoblast URR-E6-E7, care sunt morfologic intacte în neizmenennomepitelii și dysplasias și în celulele tumorale. Ischeznoveniesupressornoy funcția proteinei E2 viral determină oncogene E6-E7 superekspressiyuvirusnyh acțiune transformatoare care sposobstvuetprogressii neoplazii. Se presupune că gena E1 este implicată în promotorul podavleniivirusnogo consecință mutațiile genei E1 sunt genomului viral aktivatsiyatranskriptsii și creșterea aktivnostivirusnyh oncogenele [16,23] transformatoare.

3.3.Vozmozhnye transformarea mecanismelor de acțiune ale oncogenelor virale.

În procesul de transformare malignă a rolului cheie jucat virusnyegeny E6 și E7, care este controlată de activitatea uchastkomURR de reglementare. Această porțiune a genomului cuprinde o regiune promotor a elementelor de replicare locus enhensernye virale secvențe necesare pentru replicarea ADN-ului viral de activare, dlyabelka situsuri de legare a E2, factori de transcripție celulare progesteronai receptori ai hormonilor glucocorticoizi [16]. Promotorul p97 regiune reglatoare genomaraspolagaetsya (HPV tip 16), p105 (HPV tip 18), reglează expresia activității virale a proteinelor genei promotorareguliruetsya virale și celulare. E6 igraetrol Oncoprotein coactivator care interacționează cu factorul de transcriere transcriere elemente complexe de bază.

Direcția de acțiune a proteinei E6 (supresivă sau transactivarea) determinate de natura, poziția și numărul de locuri în factorii promotorii svyazyvaniyatranskriptsionnyh. promotorul p97 (HPV tipa16) poate juca un rol în menținerea virusnoyinfektsii latență. Deoarece E6 oncoprotein HPV tipurile 16 și 18 INTERACT kakminimum 7 proteine ​​celulare au acum proteină celulară identifitsirovano3: p53, E6-AP, E6-BP. Gena p53 este asociat un control KAKS al creșterii celulare, precum și cu transformarea neoplazică, deleții sau mutații în unele cazuri, rândul său p53 aktivnyyonkogen. Nu toate tumorile maligne au un p53 odnakodokazan mecanism alternativ de inactivare p53 prin mutația svyazyvaniyas oncoprotein E6 de HPV tipurile 16 și 18, având ca rezultat o proliferare a celulelor kontrolyaza pierdere. proteină celulară E6-AP (E6 associatedprotein) într-un complex cu E6 implicat oncoprotein în degradarea p53, și poate scurta timpul de înjumătățire și scade urovenr53 în celulele imortalizate-HPV. Protein E6-BP (proteina E6 de legare) interacționează cu gena E6 de HPV tipurile 16 si 18 care rezultateprivodit la inhibarea procesului de diferențiere celulară și, eventual, creează condiții pentru replicarea ADN-ului viral.

Astfel, gena E6 este o proteină multifuncțională, care implică transaktiviruyuschayaaktivnost în reglarea transcripției și interacțiunea cu gena p53 si degradarea acestuia, în creșterea celulară încălcare mehanizmakontrolya și procesul de diferențiere celulară. Odnakodo încă lipsește este înțelegerea subțire a mecanismului de vzaimodeystviyavirusnogo proteine ​​E6 cu proteinele celulare in vivo. Viral belokE7 interacționează cu o proteină celulară, Rb105, Rb legate Byelkamit H1 kinazei. Aceste interacțiuni sunt procese independente necesare pentru transformarea eficientă a celulelor proteice. BelokpRb (p105) este produsul de creștere al genei retinoblastomului supressorakletochnogo.

proteină virală E7 capabilă să interfereze kletochogotsikla controlul reglarea, formând un complex stabil inactiv cu ciclul seria reguliruyuschihkletochny belkov- stimulează evoluția fazei S de kletochnogotsikla originea tulburărilor de replicare și gena virală regulyatsiiproliferatsii celulele transformate. Vozmozhnostnekontroliruemogo permis sinteza ADN celular sub proteina E7.Takim influenta, proteina E7 este un multifuncțional pentru schetvzaimodeystviya cu proteină celulară belkami- E7 capabil otmenyatostanovku celule în ciclul celular G1-fază și stimulează furniza mitogennoevliyanie sinteza ADN-ului necontrolat [12,13,16,22 ].

În concluzie, trebuie remarcat faptul că cancerul de col uterin este unic modelyuassotsiirovannogo infecție virală carcinogeneza. identifică prezența constantă în celulele tumorale informații ekzogennoygeneticheskoy având potențial de transformare, prezența experimental rol de confirmare transformiruyuschihvirusnyh a genelor în fenotipul transformat și inducerea nakopleniembolshogo numărul podtverzhdayuschihsvyaz date epidemiologice între procesele tumorale sau prezența geneticheskogomateriala virale.

3.4. markeri moleculari, in special clinici si prognosticul cancerului de col uterin

asocieri semnificative cu stabilirea neoplaziilor papillomavirusuri razvitiemgenitalnoy permis să se apropie de vozmozhnostianalizirovat probleme complexe și controversate de corelare vyzyvaemyhVPCh modificari genetice moleculare cu prognostic osobennostyamii clinic al cancerului de col uterin. Cursul clinic al cancerului de col uterin au tip vliyaniegistologichesky și gradul de diferențiere a tumorii razmerpervichnoy adâncimea invaziei tumorale a țesuturilor subiacente și procesul de implicare a tumorii adiacente tesutului colului uterin, limfososudistogoprostranstva și ganglionii limfatici regionali. Predicție CC degradează bolshierazmery tumori primare, tumori slab diferentiate, prezența leziunilor regionale metastatice ganglionilor limfatici, pacientii molodoyvozrast [2,14]. Mesajele care sunt în legătură cu infecția cu HPV geneticheskiedeterminanty moleculare in cancerul de col uterin cu klinicheskimiosobennostyami histopatologică și prognosticul tumorilor și a cancerului de col uterin, contin protivorechivyerezultaty. HPV tip 16 vysokodifferentsirovannyhploskokletochnyh mai frecvent in tumorile, in timp ce HPV 18 tip de tumori scuamoase assotsiirovans grad iadenokartsinomami scăzut [13,14].

Infecția cu HPV tip 18 este asociat cu un prognostic mai rau Walker (1989) și Burnett (1992), Riou (1990) și Higgins (1991) ukazyvayutna rate mai mari de mortalitate în cazurile de HPV-otritsatelnyhopuholey în studiile Howeey (1991), Sebbelov (1991) Chen (1993), Ikenberg (1994), un astfel de model nu a fost detectat [op. 14]. Cu toate acestea, rezultatele acestor studii stavyatsyapod chestionați date recente privind genomul posledovatelnosteyvirusnogo identificarea prin reacția în lanț a polimerazei în 95-100% din cazuri de carcinom cu celule scuamoase si adenocarcinom al colului uterin [18,23] .Vozrast pacienți, potrivit unor date, nu sunt legate de infecția geneticheskimideterminantami HPV molecular, în timp ce alți autori indică faptul că tipul de HPV 18 si HPV tip 16 adesea detectate în mai multe molodyhpatsientok. Pasul FIGO, rezultatele unor studii nebyla asociate cu molecular determinanților genetic infektsiiVPCh [14,18].

Profunzimea invaziei tumorale, ganglioni limfatici si vasele, infiltrarea vaginală și parametrial nu depinde de infecția cu HPV geneticheskihdeterminant moleculara [14]. Rege (1989) a găsit nici o tumoare detectabila svyazimezhdu tip HPV și frecvența metastazelor regionarnyelimfouzly, Girardi (1992) a observat afecțiune mai frecventă parametrievi ganglionilor limfatici în cazuri pozitive pentru tipul HPV 16. Rezultatyissledovany Sebbelov (1991), Kentner (1993), Ikenberg ( 1994) a aratat nici o asociere intre HPV determinantamiinfektsii genetica moleculara si perspectivele, în lucrările lui Walker (1989) și Burnett (1992) au raportat un prognostic semnificativ mai rau in cazurile pozitivnyhpo HPV tip 18 [op. 14]. Cu toate acestea, cele mai multe studii vklyuchaetne mai mult de 100 de cazuri, determinarea prezenței posledovatelnosteyproizvodilos virale blot tehnica de hibridizare Southern, fragmente HPV genomului pozvolyayuschimvyyavlyat de cel mult 75% din cancerul de col uterin [14].

Pentru a confirma o serie de dispoziții trebuie să-și continue studiile citogenetice molekulyarnyei pe toate tumorile anogenitalnoyzony asociate cu HPV. In acest moment, după acumularea bolshogokolichestva a datelor experimentale și epidemiologice RShMpredstavlyaetsya model unic pentru studiul kantserogenezai virale determina asocierile dintre virus cauzate geneticheskimiizmeneniyami și caracteristicile moleculare ale evoluției clinice și prognosticul.

literatură

1.Dvoyrin VV Axel ME, Trapeznikov NN Statistica zlokachestvennyhnovoobrazovany în Rusia și unele țări din CSI în 1990-1994 g.g.-M., 1995.

2.Bohman YV, Lutry WK De col uterin matki.-Chișinău 1991.

3.Iglesias Court L., Hugh J. Iglesias. // Sănătatea Reproducerii, în 2 volume, Volumul 2. infectie Rare: Per. din limba engleză. / Ed. L.Keyta, Berger, D. Edelmana.-M, 1998 -. S.390-402.

4.Kiselev FL, Pavlish OA Tatosyan AG Moleculara osnovykantserogeneza cheloveka.- la Moscova, 1990.

5.Kiselev FL / Probleme. virusol.-1997-? 6 s.248-251.

6.Krasnopolsky VI et al. Patologia vaginului si colului uterin matki- Moscova 1997.

7.Sagaydak VN Komarov LE Cancerul de col uterin si tsitologicheskiyskrining - Moscova, 1994.

8.Serebrov AI Cancerul de col uterin - L. 1957.

9.Siryonen K. // sănătății reproducerii, în 2 volume, Volumul 2. Redkieinfektsii Hardcover. din limba engleză. / Ed. L.Keyta, Berger, D. Edelmana.-M., 1998- s.169-189.

10.Hmelnitsky DC Diagnosticul ginekologicheskihzabolevany Patologica - S.-Pb. 1994.

11.Barnes W., Delgado G., Kurman R. și colab. / Gynecol. vol Oncol.-1988.-. 29.- p. 267-273.

12.Chen T., Chen A., Hsieh C. și colab. /Oncogene.-1993.-? 8.-p. 1511-1518.

13.De Villiers E.-M. Umane Tipuri de papilomavirusul patogene: anupdate / Ed. H. zur Hausen // Papilomavirusuri umane patogene, Topics in Microbiologie si Imunologie, Berlin, 1994.- vol.186.-p.1-13.

14.Ikenberg H. / Int.J.Cancer.-1994.- vol. 59.- p.322-326.

15.Lorincz A., Reid R., Jenson A. et al./Obstet. Gynecol. -1992.-vol.79.- p. 328-337.

16.Matlashewski G. / Anticancer Res. -1989.-? 9.- p.1447-1456.

17.Mukherjee B., S. Sengupta, Shaudhuri S. et al./Int.J.Cancer.-1994.-vol.59.- p.476-482.

18.Van den Brule A., Snijders P., Meier C.et al. // Papillomavirusreport - 1993.- vol.4, 4 ?. - p.95-99.

19.Zur Hausen H. / Cur. Subiecte Microbiol.Immunol.- 1977.-? 78.-p.1.

20.Zur Hausen H., Gissman L. // Viral Oncology / Ed. G.Klein.- NewYork, 1980.- p.433.

21.Zur Hausen H., Schneider A. / Ed. P.M.Howley, N.P.Salzman // papovaviride. Vol.2. The papilomavirusuri. Plenum.- New York, 1987.

22.Zur Hausen H. /Virology.-1991.-Vol.184.- p.9-13.

23.Zur Hausen H.//Ed. H.zur Hausen // papilomavirusuri umane patogene, subiecte în microbiologie și imunologie, Berlin, 1994.- vol.186.-p.131-157.