Obstetrică și sex ginekologiya- hormoni si cancerul de san (revizuire)

Molochnaya nou-născut fier fată este organ vestigial soboybilateralny, care razvivaetsyav ulterior din cauza unor factori externi și interni, intimnosvyazannyh la sistemul de reproducere. hormoni ovarieni (estrogen, progesteron, androgeni si inhibinei) au în principal stimuliruyuscheedeystvie la nivelul glandei mamare.
vederi moderne cu privire la impactul sarcinii asupra alăptării la sân
In timpul primelor ore după implantare primitivnyytrofoblast blastocist alocă hCG, care stimulează organismul respectiv funktsiyuzheltogo sinteza progesteronului în acesta zheltomtele, 17-hidroxiprogesteron, estradiol, inhibină și relaxin [1]. După 9 săptămâni de gestație corionică devine importantă istochnikomsinteza acestor hormoni. Deoarece formarea devine funcțional edinitseyplatsenty chelovecheskoyplatsenty sincitiotrofoblast si sintetizata progesteron, HCG si trofoblast placentar laktogen.Kletki sintetizat, de asemenea, neuropeptide, cum ar fi GnRH, TRH, somatostatin, factorul de eliberare a corticotropinei, protomelanokortini inhibina. HCG sprijina functia sarcinii corpus luteum, și are efecte inhibitoare asupra proliferării glandelor epiteliyamolochnyh și sinteza inhibinei [1].
Se crede că în dezvoltarea glandei mamare prin auto-sale osuschestvlyaetsyasamoregulyatsiya și de sân effektov.V paracrin instalat ca factori locali sinteza Rostand a anumitor hormoni. Acest domeniu de cercetare în godynachala recent dezvoltat în mod activ.
Până în momentul nașterii zhelezynerazvity jurnalul fetei. fier complet razvitiyamolochnaya ajunge după primele nașteri la termen și date beremennostyu.Soglasno J.Russo I.Russo [1], în procesul de creștere și pot fi formate razvitiyamolochnoy lobi de prostată 4 tip (Tabel. 1).
Felii de tip I. Cel mai puțin differentsirovanyi cunoscut sub numele de felii virgine ca sunt piept nezreluyuzhenskuyu înainte de menarha. În lobuli de tip I de la 6 până la 11 canale.
Felii de tip II. Evolve de tip dolek1, au prezentat model morfologic mai complex, numărul de conducte - 47 per felie.
pomanălași tip III. Evolyutsioniruyutiz lobuli de tip II, au o medie de 80 sau alveolare conducte dolku.Eto glandei mamare sub influența hormonală stimulyatsiivo sarcinii.
tip Felii IV. Acest tip de reprezentare a femeilor cu felii de lactație, dar nu se găsește la femeile care nu imevshihberemennosti. Acest tip de felii reprezintă dezvoltarea maximă differentsirovkui de san de sex feminin. In tip IV lobulul aproximativ 120protokov. După felii lactatie închidere IV tiparegressiruyut în felii de tip III. Deci, la începutul sarcinii lobuli de diferențiere sposobstvuetistinnoy, care se întâmplă niciodată în nerozhavshihzhenschin [1].
Tabelul 1. Clasificarea și lobuli sân structura [1]

În zhenschinv nulipare reprezentat în principal structura nediferențiat - dolkiI și tip II rar - de tip III. La femeile nulipare glandele mamare sunt reprezentate în principal de segmentele diferențiate de tip III alcătuiesc 70-90% din total. Dupa 40 de ani de chislosnizhaetsya.
J.Russo și colab. [2] a arătat leziune de tip protokahdolek I pre-neoplazice pot fi observate, hiperplazia podobnoatipicheskoy, care poate progresa la duct cancerului (in situ) si cancerul de san invaziv. Sa constatat că, în lobuli de tip II pot dezvolta atipicheskayagiperplaziya carcinom lobular in situ, și cuișoare. În tip lobules III poate voznikatsekretornye adenom, fibroadenoame, adenoza sclerozantă și apokrinovyekisty. Analiza cineticii de lobuli tip de celule au aratat ca femeile dand nastere mai putin predispuse la cancer de san. Priprimenenii etichetat ADN a aratat ca felii Ii II tipuri sunt în creștere mai rapid decât tipul III segmente [2, 3].
Tabelul 2. Raportul concentrațiilor de estrogen în opuholevoytkani (în grame) și în plasmă (în ml), la pacienții cu cancer de sân [25]

După menopauză, procesele mamare involutive ale glandei, cum ar fi apar la femeile parous și nulipare. Acest lucru se manifestă printr-o creștere a tipurilor de dolekI și II. La sfârșitul celui de al cincilea deceniu de viață în rozhavshihi glandei mamare femeile nulipare sunt prezentate în principal lobuli I de tip. Kazalosby glandele mamare ale ambele sunt identice în structură. Odnakomolochnye glanda dat naștere poartă amprenta evenimentelor predshestvuyuschihfenologicheskih care ar putea afecta potențial vozniknovenieopuholey [2, 3].
Datele din studiile epidemiologice sugerează că femeile nulipare incidență mai mare de cancer de san, care dau naștere. Faptul că carcinomul duct apare în lobuli de tip I sugerează că segmentele de tip I nerozhavshihzhenschin parous și pot fi biologic sau diferiți reprezintă cancer razlichnuyupredraspolozhennost [2, 3]. Cu toate acestea, diferențele morfologice, aparent nesemnificative. D-I sân zhenschinpredstavleny nulipare foarte activ stroma intralobulare sostoyascheyiz țesut conjunctiv lax. La femeile nulipare D-I soderzhatgialinizirovannuyu stromă. Această diferență, indicând protsessyregressii observate în țesutul mamar și femeile prinimavshihgormony a doua diferență importantă este faptul că, în D-I nerozhavshihzhenschin sărbătorit proliferarea mai activă decât nerozhavshih.Bolee importantă este faptul că, în glandele mamare nerozhavshihzhenschin procent mai mic de celule în Go-fază (faza de repaus) kletochnogotsikla. În a da naștere, situația opusă, chiar WD-I. Aceste caracteristici ar putea explica structurile predraspolozhennostetih mai mari pentru carcinogeneză. J.Russo și colab. [3] a concluzionat că D-I nulipare nu trec prin procesul de diferențiere, în timp ce dau naștere felii trec de la D-I® A-II® D-III® D-IV, și vice-versa - D-I ¬A-II ¬ D-III ¬ DIV.
Astfel, sarcina (hormoni ovarieni faktoryrosta, placenta, embrion si fat), precum și de a lăsa o pistă laktatsiyapozhiznenno molochnoyzhelezy caracterizarea biologică [3].
În prezent nu există gene specifice stabilite suschestvuyutli responsabile pentru controlul acestor differentsirovok.Yasno că proliferarea celulară este o funcție importantă a celulelor, de asemenea, joacă un rol important în carcinogeneza. creșterea rosttrebuet normală în populația de celule din ciclul de dezvoltare, „rulote“ (Go-fază) și pe moarte (apoptoza). cancer proliferativă Activitatea epiteliyamolochnoy variază în funcție de gradul differentsirovkidolek. D-I are un indice de proliferare mai mare de comparisonwith D-II și D-III.
J.Russo și colab. [1-3] crede că glanda kartsinogenezmolochnoy derivată din nediferentiat - terminalnyhstruktur ea. conducte Terminal D-I sunt acasă razvitiyaraka conductă. Studiile in vitro au arătat că L-am predstavlyayutfenotipy in care cancerul se dezvoltă sub influența studiilor chimice kantserogenov.Eti au arătat că epiteliul D-1 este un dlyakantserogena țintă. Astfel, sarcina determină modificări La nivelul genomului, care rămân permanent la nivelul glandei mamare și vliyayutna funcții specifice, cum ar fi sensibilitatea la agenți cancerigeni [3, 4].
Care sunt mecanismele pentru a proteja impotriva cancerului de sanFemeile au dat naștere? S-a găsit chtochelovechesky hCG (hCG), care se formează în timpul sarcinii, efectul okazyvaetzaschitnoe asupra țesutului mamar. Se poate okazyvatpryamoe efecte inhibitoare asupra epiteliului mamar care proyavlyaetsyaingibitsiey proliferarea celulară [4].
mediată efect paracrin sinteza de activare osuschestvlyaetsyaposredstvom inhibina HCG [5, 6] pânză molochnoyzhelezy (a se vedea. Figura).
efect Inhibin asupra genei cherezaktivatsiyu proliferării celulare care controlează ciclului celular sau celule zaprogrammirovannuyugibel (apoptoza) [5, 6].
Sub influența hCG strukturnyeizmeneniya constant apar in celulele de san, destinate proceselor preodolenienachalnyh care pot apărea sub influența kantserogennyhagentov. Efectul direct al hCG asupra celulelor epiteliale este format Următoarei [6].

• reducerea carcinogen - svyazyvaniya- ADN
• creșterea nivelului de recuperare ADN
• activarea apoptoza-
• Stimularea kletochnogorosta se oprește.

Aceste influențe mogutosuschestvlyatsya și paracrin prin inhibina secretat molochnoyzhelezoy. Într-un experiment pe animale au demonstrat protectie vliyanieHG la nivelul glandei mamare la încercarea de a provoca cancer prin himicheskihkantserogenov [6]. Prin urmare, potențialul de utilizare clinica chHGv poate contribui la chimioprofilaxia și terapia rakamolochnoy glandei. Cu toate acestea, acest lucru trebuie să fie precedată de studii clinice dlitelnyyperiod.
Efectul hormonilor sexuali asupra lactica zhelezuRegulyatsiya creșterea și dezvoltarea normală molochnoyzhelezy este influențată de interacțiuni hormoni mezhdurazlichnymi complexe.
homeostazia tisulară în mamare rezultatul glandei obespechivaetsyav unui echilibru între proliferarea celulară, diferențierea iapoptozom. Apoptoza, sau gibelkletok spontan programat joacă un rol major în creșterea și reglarea atât a țesutului normal și tumoral [7].
Reglementarea apoptozei în slozhnai de sân continuă cu participarea unui număr de proteine ​​diferite, dar este cunoscut chtoprotoonkogen Bcl-2 joacă un rol special. S-a demonstrat previne chtoon intrarea în celulă în apoptoza și lungește vyzhivaniyakletok. În ceea ce privește apoptoza, sa observat, faza ciclică kolebanieekspressii bcl-2 în celulele epiteliale mamare maxim ekspressiyadostigaet tardiv foliculară și umenshaetsyav fazei luteale. Această expresie fluctuație ciclică bcl-2, care sa corelat cu ciclul menstrual, reglarea acestuia prezintă ogormonalnoy [8].
Glanda mamara este un organ țintă dlyapolovyh hormoni, dar cunoștințe de bază de effektahkrayne hormonale rare și adesea contradictorii. Ciclul de viață nu molochnyhzhelez pe deplin clarificat. Pe fondul acestor evenimente fiziologice, cum ar fi ciclul menstrual, sarcina, alaptare si menopauza, molochnyezhelezy sunt influențate de hormonii sexuali dat variatsiisekretsii. În vârstă reproductivă în glanda femeile nulipare epiteliymolochnoy suferă proliferarea ciclică a apoptozei celulare, care sunt secundare tsiklicheskoyfunktsii ovarian. În faza foliculară a ciclului menstrual proliferarea proiskhoditkletochnaya la strukture.Progesteron finală ductal lobular joacă un rol esențial în stimularea lobular-alveolyarnogorazvitiya și diferențiere.
În prezent, oferă trei ravnovozmozhnyhi nu se exclud reciproc mecanism deystviyaestrogenov proliferativă asupra glandei mamare:
- stimularea directă a cheltuielilor proliferării celulare a interacțiunii de estradiol cu ​​retseptoroms estrogenice asociate ADN-ului nuclear;
- mecanism indirect - prin inducerea creșterii sintezafaktorov care acționează asupra epiteliului mamar autokrinnoili paracrin;
- stimularea creșterii celulare prin conexiune otritsatelnoyobratnoy prin care estrogenii nega factori de creștere effektyingibiruyuschih.
Auto-, factorii para- și endocrine stimuliruyuti / sau inhibă creșterea celulelor.
Din practica clinică este cunoscut faptul că molochnayazheleza răspunde la eliberarea ciclică a hormonilor sexuali. sân Maksimalnyyrazmer se observă la sfârșitul Iuțealăfază a ciclului. secreție, activitatea mitotică și produsele ADN proenteron epiteliu note fluid vârf ikletkami tisulară (in vitro), în faza Iuțeală [9,10]. mitoză Peak la sfarsitul fazei luteale apoptozom.Itak înlocuit, rolul principal este de a stimula progesteron razvitiyaalveol. În funcție de doză și durata răspunsului vozdeystviyaprogesteron poate modifica potential atat celulele normale si canceroase de san la diferite niveluri:

• stimularea producției de 17b-gidroksisteroidegidrogenazyi sulfotransferazei estronă, care oxidează rapid E2aE1 Izata, legarea estrona, transformarea acesteia într-estrona sulfat inactiv,
• maturarea și differentsirovkaepiteliya alveolelor, care este în continuare kletochnomudeleniyu-
• down-reglarea epiteliului mamar estrogen retseptorovv manifestat scădere proliferatsiikletok stimulate estrogenami-
• modularea apoptozei prin p53 molochnoyzhelezy de supresoare tumorale
• modularea mitogene protooncogenelor, cum ar fi C-myc șiC-foc.

Numerele Estrogenovyhretseptorov în epiteliul glandelor mamare din fazetsikla luteale a redus, în timp ce numărul ostaetsyavysokim receptorilor de progesteron pe tot parcursul ciclului [11]. issledovaniiaspirata imunocitochimica obținute de la sân „normal“, exprimat de asemenea proliferarea ustanovlenabolee în faza Iuțeală a ciclului decât în ​​foliculară [12]. În același timp, a remarcat nivelul de progesteron din sânge o activitate corelație directă proliferatsiis. Dovezi ale vliyaniyaestrogenov sinergice și progesteron în studiile in vitro prezentate în țesutul „normal“ de san obtinut la biopsie aproape de cancer fibroadenomoyili. La femeile cu ciclu regulat ca set de celule epiteliale mamare maksimumproliferatsii in lyuteinovuyufazu impotriva nivelurilor ridicate de progesteron [13, 14].
Aceste rezultate arată că proliferarea ciclică progesteronpodderzhivaet a glandelor mamare la ciclul normalnommenstrualnom și în timpul sarcinii. Prin urmare, a fost în general acceptat că progesteronul inhibă creșterea endometrului, dar rostepiteliya stimuleaza glandele mamare. În acest sens, unii autori consideră că proliferarea ciclică estrogen-progesteron poate sposobstvovatakkumulyatsii erori genetice care pot duce la glanda razvitiyuraka mamare [15].
Cultura epiteliale mamare (in vitro) celulele raspund cum ar fi endometru, și anume influența proliferatsiyapod de estrogen și inhibarea acesteia prin adăugarea de progesteron [16]. Prin urmare, efectul antagonistă a două polovyhsteroidov principale au părut logic și în concordanță cu cunoștințele despre nashimitraditsionnymi efectului antagonist al progestogen estrogen.
Cum putem explica o astfel de influență rezultatyo contradictorii de hormoni sexuali in vivo și in vitro?
Deoarece celulele de cultură ale habitatului izolirovanaiz de san in mod normal de celule funcționale, acestea lishenymoduliruyuschego influența substanțelor active care urmează să fie livrate cu un curent de sânge și stromale adipos celulele din jur. Prin urmare, se pare că, reacția hormonilor sexuali lor in vitro, poate fi diferită de vivo reaktsiiin. Totuși, această situație nu este confirmată de studii (in vivo) după influențe exogene mamare gormonov.Issledovaniya glandei mamare probe de tesuturi sexuale obținute după lecheniyazhenschin estradiol și progesteron, au arătat că proliferarea progesterontormozit exogene in vivo indusă de estradiolul [16].
În ultimii ani, un număr tot mai mare de date care exogenă progesteronmozhet influență asupra proliferării epiteliului mamar, similar cu cel al endometrului, și anume frâne estrogennyyeffekt. Administrarea locală a gelului de progesteron în doze mari sposobstvovalosnizheniyu proliferarea celulelor epiteliale normale molochnoyzhelezy [17]. Progestinele poate da efect proapoptotic posredstvomvozdeystviya asupra antiapoptotic proteina bcl-2 pentru a reduce expresia sa, chiar și în prezența estradiolului [18].
Durata de expunere este extrem de importantă glanda mamara progestagenana. Astfel, scopul combinației de estrogen și progesteronav timp de 14 zile a dus la o reducere a proliferării epiteliului [19] Combinația .Naznachenie de estrogeni conjugați și MPA obezyanamv postmenopauzal promovat proliferarea epitelialămai mare decât monoterapiiestrogenami fundal [20]. Cu toate acestea, în timp sposobstvovalosnizheniyu tratamentul combinat al celulelor cu receptori de estrogen si progesteron.
Intr-un grup de 1150 de femei in premenopauzes franceze bolile benigne de sân tratate proizvodnymi19-norsteroidov, reducerea marcată a riscului de cancer de san na52% (risc relativ 0,40) [21].
Efectul estrogenului asupra proliferatsiyumozhet de celule efectuate în mod indirect - prin factori proliferarea rosta.Stimuliruyut și diferențierea glandei kletokmolochnoy epiteliale și inhibă apoptoza următorii factori de creștere și proto-oncogenelor:

• factorul de creștere epidermal (EGF) -
• insulina-rostatipov factorii I și II (IGF-1 și IGF-II) -
• o-transformiruyuschiyfaktor creștere (TFRo) și proto-oncogene: c-fos, c-myc,c-jun.

inhibitor de creștere apoptozai stimulant celulele epiteliale mamare esteb-factor de creștere transformator (TGFb).
Datele de mai sus cu privire la impactul gormonovne sexuale sunt justificarea fiziologice pentru rolul de progesteron si ekzogennyhprogestagenov in patogeneza cancerului de san, pe baza activității lor mitotice proliferativnoyi în faza Iuțeală a ciclului. Klinicheskienablyudeniya arată că (nu ciclică) naznachenieprogestinov lung oferă un efect inhibitor asupra lor de san.
Astfel, sunt necesare cercetari suplimentare vliyaniyaekzogennyh si hormoni sexuali endogeni de pe piept, takkak este supus efectului special al estrogenilor și progesteronului în următoarele perioade ale vieții unei femei:

• după naștere, atunci când postupayuschies laptele matern și, eventual, estrogeni contraceptive mogutvyzyvat cresc devochki- de san
• vârstă reproductivă, kogdazhenschina folosesc metode contraceptive orale, care au ca efect fier namolochnuyu spornym-
• la femeile aflate la menopauza cu ispolzovaniizamestitelnoy hormon.

Se crede că estrogenii joacă un rol important în dezvoltarea și creșterea molochnoyzhelezy cancerului. Aproximativ 2/3 din cazurile de cancer de san de receptori hormonali zavisimye.Poetomu definiție hormoni sexuali din țesături udalennoyrakovoy sunt foarte importante pentru alegerea tratamentului și prognosticului tactici suzhdeniyao. Extrem de date insuficiente cu privire la posibilele estrogeni differentsirovannomvliyanii și progesteronului asupra cancerului de san. Poskolkuestradiol este unul dintre cei mai importanți factori de creștere și de sân razvitiyaraka, estradiol acțiunea odnuiz blocarea principalelor obiective ale tratamentului cancerului de san in ultimul deceniu.
In cancerul de san, spune un estrogen special lokalnyysteroidogenez. În formarea de estradiol in tkanimolochnoy cancerului mamar implica trei mecanisme principale:

• sulfatază, atunci când sunt convertite în sulfat kotoromestrona estron-
• aromataza, in care transformate in androgeni, estrogeni;
• 17b-gidroksisteroiddegidrogenazny (17b-HSD), în care prevraschaetsyav estradiol estrona [E1-E2].

In tkanitakzhe cancerului prezent enzima sulfotransferazei care sulfații în prevraschaetestrogeny lor (sulfat de estradiol, estrona sulfat).
Există o cantitate mare de informații care indică faptul că țesutul de cancer de san includ toate enzimele de formare neobhodimyedlya de estradiol în sânge precursori, inclusiv sulfatază și aromataza 17 circulanteb-HSD [22-24]. cancer de san sposobnostyuobrazovyvat tesut poseda, de asemenea, estrogenilor sulfați de estrogen nelegat. estrogen Priopredelenii (estronă, estradiol și sulfații lor) vtkani cancer de san la pacientii cu cancer de san gasit in periodpostmenopauzy conținutul lor ridicat (in special estronasulfata), care este de 15-25 de ori mai mare decât în ​​plasmă (tabelul. 2) [24,25] .
Rolul enzimelor in tesutul mamar canceroase schimbul local de estrogenovv este extrem de important. In consecinta, un tesut mamar canceros are capacitatea avtonomnonakaplivat diferiți metaboliți de steroizi sexuali și / sau drugihveschestv, in ciuda faptului ca nivelul de estrogen in sange de post-menopauză zhenschinv mică, adică modificări locale apar progestativi steroidogeneza.Potentsialnye capacitatea de a controla mitoze iaktivnost celulele cancerului de san neskolkimimehanizmami explicat că rezumate B.Wren [26]:

• a crescut activitatea fermentov17b-HSD și estronă sulfotransferaza de conversie favorabil constantă E₂®E₁ și legarea estronă într-un relativ inactiv E₁S;
• inducerea reducerii celulei sozrevaniyai mitozei celulare in vivo-
• estrogennyhretseptorov scăderea numărului și, astfel, a redus capacitatea estrogenovvyzyvat mitozy-
• reducerea produselor proto oncogenelor, cum ar fi C-myc șiC-fos;
• declinul katepsinaD în producție - activitatea factorului de creștere a celulelor canceroase.

Efectul progesteronului asupra estrogenului celular tsiklDo încă dezbateri despre ceea ce gormonyigrayut rol în carcinogeneza de conducere: un estrogen sau progesteron, sau o combinație a acestora. Se crede că în mod excesiv delenieyavlyaetsya celulare pentru dezvoltarea fenotipului malign. Kartsinogennyemutatsii apar in oncogene, gene care inhibă cresterea tumorii, si in genele implicate in plus restaurare DNK.Krome, mai multe gene care controleaza raspuns cresterea celulelor la vliyaniefaktora codifica, de asemenea receptori pentru factorii de creștere și dlyaproteinov implicate în conversia semnalului în factorii citoplasmatici și transcriere nucleară.
Sunt ciclul cu 4 faze de celule: G, sintezDNK și fază S, G₂-mitoza (M). Celulele pot părăsi ciclul celular și intră într-o fază de repaus-G_o, de kotoroymogut re-intra în ciclul celular. Celulele pot, de asemenea, ciclul proytikletochny, urmat de intrarea în programmudifferentsiatsii ireversibilă.
sân progestagenyvliyayut ciclului celular diferit in celulele canceroase. Progestative poate ostavitkletochny ciclu și să intre într-o fază de repaus sau G_o-fază, din care se poate apoi din nou, intră în ciclul celular. In poryadkealternativy celule pot părăsi ciclul celular cu programul de diferențiere celulară ireversibilă obiectiv vhozhdeniyav. effektestrogenov mitogen efectuate la începutul G₁-fazu.Progestiny inhiba ciclul celular la începutul G₁-accelerarea ciclului fazei celular la sfârșitul G₁-faza. Astfel, efectul progestinelor osuschestvlyaetsyavnutri G₁ - faza.
ZaklyuchenieStepen în curs de dezvoltare de san si differentsiatsiyakrayne importante pentru evaluarea sensibilității la carcinogeneza. Beremennosts diferențierea glandelor mamare duce la protejarea progresia zhelezyot lactic la fenotip malign. Character morfologie spetsificheskoydolchatoy servește ca indicator al nivelului de diferențiere în consecință, este posibil de conversie a riscului molochnoyzhelezy epiteliului în cazul efectelor genotoxice ale mai multor factori. Regulyatsiyarosta și diferențierea glandei mamare este sub vliyaniemdvuh hormoni sexuali feminin majore - estradiol și dovezi progesterona.Imeyutsya că estrogenii nu sunt mitogeni kartsinogenami.Kak ele pot acționa ca promotori de creștere, eslizlokachestvennaya transformare a avut loc deja, ca urmare a factorilor vliyaniyadrugih. Estrogenii afectează prin legarea specificăo- și b- receptori. In studiul cineticii vârfului identificat normalnogoepiteliya sân proliferative în proliferarea II fază menstrualnogotsikla.
Implicarea în progestogen carcinogenezei molochnoyzhelezy este mai cuprinzătoare și oferă un efect ingibitornyymehanizm asupra proliferării celulelor prin faze tormozheniyaG1 și diferențierea finală. Impactul progestine proyavlyaetsyav genomica sprijin si stabilitate ADN vzaimodeystviyavnutri G1 / S - punctul de control al ciclului celular.
Capacitatea regulyatsiymozhet celulelor specifice implica vliyaniya.Dlya înțelegere aprofundată reglementare imutageneza atât stimulatorie și inhibitor al proliferării celulare cauzate de steroizi sexuali și tumora capacitatea lor blokirovatmnogostupenchaty necesita studia in continuare cascada acea direcție.

Referințe:
1. Russo IH, Russo J Environ. Sănătate Perpect1996- 104: 938-69.
2. Russo J, Gusterson BA, Rogers AE, Russo IHet al. Lab Invest 1990- 62: 1-32.
3. Russo J, Russo IH. În Progresul în themanagement menopauzei, BG Wren (td-r), Partenon Publist1996- 184-93.
4. Russo IH, Russo J. IV Europ Congres menopause.Eds M Birkhauser, H Rosenbaum, Viena, ESKA 1998- 133-42.
5. Alvarado MV, Russo IH, Russo JJ. HistochemAnd Cytochem 1992- 41: 29-34.
6. Stivastava P, Russo IH, Russo JJ. Carcinogenesis1997- 18: 1799-808.
7. Ellis RE, Juan J, Horwits HR. Ann Rev Cellbiol 1991- 7: 663-98.
8. Sabourin JC, Martin A, Baruch JB, et al.Int J Cancer 1994- 59: 1-6.
9. Ferguson DP, Anderson TJ. Br J Cancer 1988-1944: 177.
10. Mergând JJ, Anderson TJ, Battersby S, MacintyreCC. Am J Pathol 1988- 130: 193.
11. Soderqvist G, Von Schoultz B, tani E, SkoogL. Am J Obstet Gynecol 1993- 168: 874-9.
12. Soderqvist G, Isaksson E, Schoultz B, et al. Am J Obstet Gynecol 1997- 176: 123-8.
13. Clarke CL, Sutherland RL. Endocr Rev 1990-1911: 266.
14. Graham JD, Clarke CL. Endocr Rev 1997- 18: 502-19.
15. Spicer DV, Krecker EA, stiuca M. Cancer Invest1995- 13: 495-504.
16. Gombel A, Malet C, sprit P, și colab. JClinEndocrinol Metab 63 1986: 1174-1180.
17. Chang K-J, Lee TTY Linarez-Cruz G, et al.Fertil Ster 1995- 63: 785-91.
18. Gompel A, Chaoudt M, Lery D, și colab. Maturitas, 2000- 35 (supl 1.): 343.
19. Foidart J-M, Colin C, Denoo X, și colab. FertilSteril 1998- 69: 963-9.
20. Cline JM, Soderqvist G, Von Schoultz E, et al. Am J Ostet Gynecol 1996- 174: 93-100.
21. Plu-Burean G, Le MG, Situk-Ware r. et al.Br J Cancer 1994- 70: 270-7.
22. Pasqualini JR, Schatz B, C Varin, nguyenB-L J Sterid Biochem Molec Biol 1992- 41: 323-9.
23. Pasqualini JR, Chetrite G J.Gynec Endocrin1996- 11 (supl 1.): 69-75.
24. Nguen B-L, Chetrite G, Pasqualini JR. res Tratati 1995- 34 cancer mamar: 139-46.
25. Pasqualini JR, Chetrite G, Nguyen B-L, et al. J Steroid Biochem Molec Biol 1995- 53: 407-12.
26. Wren BG. Europ Menopauza J 1995- 2: 13-9.