St. Petersburg Institute of Technology

Saint - Petersburg Institute of Technology

(Universitatea Tehnică)

KafedraHT încetinit

departament               II

curs                      III

grup                   243

abstract

temă:   Virussindroma priobreten-

Foot immunnogodefitsita.

student :                                                       / ShubinK.M. /

profesor :                                   / StudentsovE.P. /

          Închiriat:

Saint - Petersburg

1997

Cuprins.

Cuprins........................................................................................ 2

1. Introducere......................................................................................... 3

2. Structura și ciclul de viață virusaSPIDa................................ 5

3. Celule infectate Etapele virusomSPIDa.................................. 12

4. Preparate care se confruntă SIDA ........................................... 16

literatură....................................................................................... 25

1. Introducere

          Orice altceva care de două decenii în urmă chelovechestvoprebyvalo în credința că bolile infecțioase nu mai sunt predstavlyayutopasnosti pentru lumea civilizata. Cu toate acestea, odată cu apariția în godovsindroma începutul anilor '80 imunodeficientei dobandite (SIDA) această încredere suschestvennopokolebalas. SIDA nu este o boală rară, care poate suferi sluchaynomogut puțini oameni. Experții Leading determinat nastoyascheevremya SIDA ca „o criza de sanatate la nivel mondial“, ca prima epidemie fara precedent cu adevarat vsezemnuyui a unei boli infecțioase, care este încă poproshestvii primul deceniu al epidemiei nu este controlată de medicamente și de la umiraetkazhdy infecta oameni.

SIDA prin 1991 godubyl înregistrat în toate țările, cu excepția Albaniei. În cele mai multe razvitoystrane din lume - Statele Unite ale Americii, deja în acel moment unul din fiecare 100-200 chelovekinfitsirovan, la fiecare 13 secunde un alt persoane infectate în Statele Unite și până la sfârșitul anului 1991. SIDA în această țară a intrat în locul al treilea în mortalitate, înainte rakovyezabolevaniya. Până în prezent, SIDA forțele de boală pledează cu smertelnymiskhodom în 100% din cazuri.

Pervyezabolevshie SIDA oameni identificate în 1981. In timpul ultimei dekadyrasprostranenie primul virus patogen-a merge mai ales printre anumite gruppnaseleniya care a numit grupuri de risc. Acest dependenții de droguri, prostituate, homosexuali, pacienții cu hemofilie congenitală (din ultima viață zavisitot administrat sistemic medicamente din sânge).

Cu toate acestea, pentru a kontsupervoy deceniu al epidemiei, OMS a acumulat un material, indicând faptul că chtoSPID trecut dincolo de aceste grupuri cu risc ridicat. A ieșit în populyatsiyunaseleniya principal.

          Din 1992, la începutul celui de al doilea deceniu al pandemiei. Asteptati chtoona va fi semnificativ mai greu decât prima. În Africa, de exemplu, în următorii 7-10let 25% din fermele rămân libere de muncă vymiraniyaot din cauza SIDA în monoterapie.

Boala -razrushitelnaya SIDA cauzată de un agent infecțios legat de grupperetrovirusov. Inspaimantator epidemie misterioasă a fost doar începutul, dar știința îl mgnovennootozvalas. Timp de doi ani, 1982-1984, a fost elucidat kartinabolezni totală. Izolat agentul cauzal - virusul persoana immudefitsita (HIV - otangl. Virusul Imunodeficienței Umane), analizakrovi a dezvoltat o metodă care detectează prezența unei infecții, stabilirea unor obiective specifice virusului vorganizme.

Deși yasnaobschaya deja imagine a sindromului imunodeficienței dobândite și nimzabolevany asociată, precum și identificate și investigate de virusul imunodeficienței umane, egoproiskhozhdenie rămâne un mister. Nu există date serologic puternic pentru a face comanda pe vest și est coastelor infektsiyapoyavilas Statele Unite în mijlocul anilor '70. Cazurile asociate cu SPIDomzabolevany cunoscute în Africa Centrală, indică faptul că există o infecție, probabil, a apărut chiar mai devreme (50-70 ani). Orice ar fi fost, până când udaetsyaudovletvoritelno explica în cazul în care a făcut această infecție. Cu sovremennyhmetodov cultura de celule a fost găsit mai multe retrovirusuri chelovekai maimuțe. Ca și alte virusuri ARN, ei potențial volatil, astfel încât acestea să aibă complet destul de probabil ca o astfel de schimbare în intervalul gazdă ivirulentnosti, ceea ce ar putea explica apariția unui nou agent patogen. ipoteze Suschestvuetneskolko:

1) impactul asupra factorilor de virus raneesuschestvuyuschy nefavorabile ale factorilor de mediu;

2) bakteriologicheskoeoruzhie;

3) mutația virusului din cauza expunerii la radiatii depozite de uraniu în patogen rodineinfektsionnogo prospectivă - Zambia si Zair.

          După prima explozie de cercetare, deși neskolkomedlennee, dar constant mutat mai departe. Cu toate acestea, în unele otnosheniyahvirus depășit știință. Până în prezent, de fapt, nu există nici un mijloc de tratament ilipreduprezhdeniya SIDA, iar epidemia continuă să se răspândească între timp. probleme Namnogie legate de boala, răspunsul este nu, ci doar a cedat nekotoryevoprosy rezoluția de succes.

2. Ciclul de structură și de viață al virusului SIDA

          Infecția cu virusul imunodeficienței umane care provoacă SIDA, are multe fețe. Inițial, virusul este de obicei propagată intensiv și virioni liberi (particule de virus) apar în fluid. Umplerea capului ispinnogo cavității măduvei, precum și în fluxul sanguin. Primul val de febră HIV replicare mozhetsoprovozhdatsya, o erupție cutanată, un fenomen similar cu simptomele gripei și tulburări inogdanevrologicheskimi. Apoi, câteva săptămâni cantitatea de virus care circula in sange si lichidul cefalorahidian, în mod semnificativ umenshaetsya.Tem cel puțin virusul este încă prezent în organism. Se poate obnaruzhitne numai în limfocite T-4, care au fost luate în considerare la începutul edinstvennoymishenyu sale, dar și în alte celule ale sistemului imunitar, celulele sistemului nervos ikishechnika, precum și, după toate probabilitățile, în unele celule ale maduvei spinarii.

Imeetsmysl aici pentru a da o scurtă descriere a sistemului de corp, el va incapacitarea, adică sistemul imunitar. Acesta oferă corpul nostru sostavabelkov constanță și conduce lupta împotriva infecțiilor și a corpului tumori maligne pererozhdayuschimisyakletkami.

   Ca orice alt sistem, sistemul imunitar are celulele sale organyi. organele sale - este timus (timusul), măduva osoasă, splina, ganglionii limfatici (numite uneori incorect ganglionilor limfatici), acumularea de celule în faringe, intestin subțire, rect. Celulele Immunnoysistemy sunt tesuturi macrofage, monocite și limfocite. Acestea din urmă, la rândul lor, sunt împărțite pe limfocitele T (maturare le apare in timusul, de aici numele lor) și limfocitele B  (Celule maturare creier vkostnom).

   Macrofagele au funcții diverse, de exemplu, ei pogloschayutbakterii, virusuri și celulele deteriorate. Limfocitele B produc anticorpi specifici împotriva immunoglobuliny- bacteriene, virale și orice drugihantigenov - compuși macromoleculari străin. Macrofagele și umoral B-limfotsityobespechivayut (de umor latin -. Liquid) imunitate.

   Așa-numita imunitate mediată celular oferă T-limfocite. Ihraznovidnost - T-killer (din limba engleză.  ucigaș - Celulele killer) sunt capabile să distrugă, împotriva care au dezvoltat anticorpi sau celule ubivatchuzherodnye.

   răspunsul imun complex și divers sunt reglementate pentru schetesche două tipuri de limfocite T: celule T helper (helper) oboznachaemyhtakzhe T4 și T-supresoare (asupritorii), altfel desemnate ca T8. Pervyestimuliruyut răspunsul imun celular, inhiba doua lor. Ca urmare a proteinelor străine anticorpi iudalenie neutralizare, distrugerea pătrunde în corpul virusurilor bakteriyi precum celulele degenerate maligne ale unui organism, cu alte cuvinte, există o razvitieimmuniteta armonic.

          În general, ciclul de viață al HIV, la fel ca în drugihvirusov acest grup. Retrovirusurile au primit numele său, datorită faptului că există ihrazvitii etapă în care are loc transferul de informații în obratnomtomu direcție, care este considerată obișnuită, normală. Kletokyavlyaetsya ADN material genetic. In timpul genei de expresie are loc prima dată transcriere ADN:format prin copierea ARNm său, care apoi servește ca model pentru sintezabelkov. materialul genetic retrovirusuri este ARN si a proizoshlaekspressiya genei, trebuie să apară o copie ADN a ARN-ului viral. Acest obychnymputem ADN permite sinteza proteinelor virale.

          Ciclul de viață HIV începe cu faptul că chastitsaprisoedinyaetsya virale exteriorul celulei și intră în miezul său. Circuit Serdtsevinaviriona cuprinde două ARN identice, precum și proteine ​​structurale și enzimele necesare pentru etapele ulterioare ale ciclului de viață. Transcriptaza inversă a enzimei care are multiple activități enzimatice, efectuează etapele de transfer informatsiivirusa genetic - sinteza ADN-ului. În prima etapă se sintetizează un ADN monocatenar a ARN-ului, și apoi împărțirea acesteia din urmă. Apoi, a doua catenă este sintetizat utilizând prima Inas matrice.

          Informația genetică a virusului, de data aceasta sub forma dvuhtsepochechnoyDNK pătrunde în nucleul celulei. Activitatea integraza Utilizarea zhefermenta acest ADN este încorporată în ADN-ul cromozomial. Ca atare, ADN-ul viral, cunoscut sub numele de provirus, este reprodus împreună cu propriile lor gene celule pridelenii și transmise generațiilor viitoare.

          A doua parte a ciclului de viață HIV - novyhvirionov productie - se face sporadic și doar în unele kletkah.Ona infectate începe atunci când așa-numitul repetițiile terminale lungi (LTR,din limba engleză. repetabilita- terminală lungăAceste secvențe de nucleotide specifice la capetele genomului viral)inițiind transcrierea genelor virale- cu enzimele aparținând celulei gazdă ARN sintetiza - copii provirusuri.

          Fiecare particulă virală este asamblat dintr-o multitudine de copii dvuhrazlichnyh molecule proteice, care raportul este de aproximativ 20:1. Structura virionului este destul de simplă și este format din două cochilii:extern - sferice, iar interiorul - în formă de glonț. Acesta din urmă conține un ARN dvetsepi și enzime: revers transcriptaza, proteaza si integraza. Navneshney coajă conține proteine ​​ale căror molecule ies în afară din crampoane membranynapodobie. Fiecare vârf este format de două sau trei identichnymisubedinitsami, care, la rândul său, este format din două componente cuplate, care sunt glicoproteine. O componentă, gp120 desemnată (o glicoproteină cu o greutate moleculară de 120.000) deasupra suprafeței protrudes celulelor, iar celălalt - gp41 - ca o tijă imersat în membrană. Acestea glikoproteinnyekompleksy abilitatea HIV de a infecta celulele noi.

          organizat Ingenios regulyatoryopredelyayut genetice dacă începe ciclul de replicare a virusului, și ceea ce va fi intensivnostrazmnozheniya. In plus fata de trei gene pentru proteinele de baza si plic in genomul HIVimeetsya cel putin sase gene. Unii dintre ei, poate toate, reglementa producerea de proteine ​​virale: obespechivaetuskorenie sinteza proteinelor o gena in general, celelalte - numai anumite proteine ​​si inhibarea pachet ultima sintezei proteinelor. Ca gene de reglementare codifică ele însele proteine, fiecare dintre ele afectează nu numai genele structurale, dar, de asemenea, pe gene de reglementare, inclusiv el însuși.

          gena de reglementare TAT (Din limba engleză. Trans-octivator de Transcription) responsabil pentru vspyshkureplikatsii care se observă, de exemplu, celule T-4, când oniaktiviruyutsya când se ocupă cu un antigen (molecula străină care cauzează immunnyyotvet). Gene TAT este neobișnuit, atât în ​​structura și în acțiunea sa. El sostoitiz două secvențe de nucleotide localizate destul de departe una de cealaltă otdruga. Ca rezultat, este format din transcrierea ARN-ului (a transcript primar) care urmează să fie îmbinate (secvențe segment tăiate și codare intermediare sunt conectate), astfel încât să devină un poney sintetizat proteină și ARNm. Impactul proteină - produs genetic TAT este foarte mare: onmozhet crește nivelul de expresie a genei virale de 1000 de ori mai mare comparativ cu cea observată la mutanții VIH fara aceasta gena. Stimularea effektrasprostranyaetsya toate proteinele virale - ambele komponentuvirionov structurale și proteinele de reglementare, inclusiv proteina codificată de genomtat. Datorită genei tat odată activat acest mecanism de feedback pozitiv suchastiem, format rapid un imens particule kolichestvovirusnyh.

          In timp ce gena tat promovează sinteza tuturor virusnyhbelkov nediferențiat gene doua reglementare, rev (din limba engleză. Reglementare a expresiei virion-proteină - regulator al expresiei proteinei virionului) are o acțiune selectivă, prin care componentele liboregulyatornye produse proteine ​​sau virion. Protein - produs genetic rev ca gena vsluchae tat codificate de secvențe de nucleotide fragmentate, care sunt unite ca rezultat al splice ARN. Reglementarea acestor belkomuchastvuyut încă două secvențe. Unul dintre ei acționează ca un represor:previne traducerea transcrieri pe care îl conțin. Drugayaposledovatelnost interactioneaza cu proteine ​​si rev pervoyposledovatelnosti produce efecte.

          Secvența - represor numit CRS (din secvența de represiune care acționează cis-engleză.), acolo în ARNm, care sunt sintetizate proteinele, formiruyuschieviriony - proteine ​​medulare și replicarea proteinenzimelor plic- Proteinele mRNKregulyatornyh - produse de gene ale TAT si rev - nu conțin SIR. produsul genei rev - - proteină Votsutstvie secvență SIR nu daetnakaplivatsya mRNAs lungi care sunt sintetizate proteine ​​pentru virionov.Naprotiv scurte de codificare a ARNm pentru proteinele de reglementare  fără SIR, stabil și de difuzare.

          În prezența proteinei - produsul genei rev este o „comutare“. Această proteină acționează asupra CAR secvenței (din limba engleză. Acțiune cis- secvență de rev-receptiv), care este, de asemenea, conținută în ARNm-lung. Când etomneytralizuetsya SIR și începe să se acumuleze proteine ​​sintetizate ARNm cu lungime întreagă și proteina vmestoregulyatornyh care se întâmplă mecanism viriony.Takim nou mod care implica gena rev poate defini o tranziție la reproducerea activă a virusului infecție otskrytoy.

          Cu toate acestea, interacțiunea dintre mehanizmamirev replicarea si tat poate inhiba replicarea virusului, neutralizând reciproc. Produktgena tat stimulează sinteza însăși rev gene și proteine, în timp ce produsul genarev incetineste gena proprie sinteza sinteza și proteină codificată de tat. In rezultateustanavlivaetsya fel de homeostaziei se caracterizează prin urovnyamibelkov constant codificate de gene tat si rev, precum și producția moderată de replicare a virusului permite virusului chastits.Ogranichennaya jucat de ani de zile fara ubivayazarazhennye celule, astfel încât acest tip de reglementare genetic poate bytadaptivnym caracteristică a retrovirusurilor, proprietarii cărora sunt specii cu viață dolgimvremenem cum ar fi o persoană.

          În plus față de activator (tat) iizbiratelnogo Controler (rev) la HIV este un regulator negativ. transcriere Kotoryyzamedlyaet a genomului viral. factor negativ gena de reglementare nef desemnat (din limba engleză. factor negativ-reglementare), poate opri opredelyaetsposobnost reproducerea HIV și du-te într-o stare de repaus.

          Secvență fiind o proteină țintă - produktagena nef, situat la începutul genomului viral în repetarea terminală lungă. Onanazyvaetsya element de reglementare negativ (NRE, din limba engleză. negative- element de reglementare). NRE inhibă transcripția chiar ea însăși- dacă virusnyyLTR lipsește această secvență introdusă în celula neinfectată onobespechivaet a crescut nivelul de transcriere a genelor celulare. produsul genei efect nefusilivaet NRE. dar cum se realizează acest lucru - un mister.

          mecanisme complexe care reglementează reproducerea HIV nu sunt vizolyatsii: acestea sunt strâns legate de metabolismul celulelor hozyaina.Nachat cu faptul ca virusul foloseste masini celulare pentru sinteza svoihgenov transcriere si proteine. In particular, factorii celulari joacă în mod clar un rol de replicare HIV vovspyshke are loc cu participarea unei gene atunci când tat zarazhennayaT-celula este stimulata de un antigen. Caracteristici ale „climei“ moleculare ale celulei gazdă, este de asemenea de natură să afecteze cumva rata de reproducere a virusului, care variază în diferite tipuri de celule.

          Posibil din cauza proceselor celulare și virale imeetznachenie leagă proteinele celulare cu LTR virale in genoma.Posledovatelnosti timpurii in LTR definesc situsul de inițiere a transcripției genei punct de pornire viral la care să înceapă sinteza ARNm. Cel puțin vosembelkov, care sunt în mod normal implicate în transcriere celulare, skletochnoy leagă ADN în situsul de inițiere a transcripției sau în apropierea nim.Oni juca un proces de transcriere Rolv. Una dintre proteine ​​care recunosc initsiatornyeposledovatelnosti, joaca un rol specific în celulele T și alte limfotsitah.Etot proteină activată atunci când sunt stimulate de antigene de limfocite și nachinaetrazmnozhatsya. Se crede că promovează creșterea celulelor, usilivayatranskriptsiyu. După cum sa dovedit, infectate cu stimularea celulelor T cu provirus genomul proteină usilivaetsyasvyazyvanie. Astfel, activarea acestei belkamozhet fi o modalitate de a accelera multiplicarea HIV la stimularea celulelor T.

          Probabil set de factori celulari care acționează asupra virusnyygenom variază în funcție atât de condițiile și tipul de celule de celule-hozyaina.Nekotorye fiind într-o stare de repaus. Pur și simplu nu poate fi proteine, transcriere neobhodimyhdlya inițializare, astfel încât infecția rămâne latentă. In drugihkletkah vitezei de reproducere a virusului poate fi limitată datorită factorilor inițiator nizkoykontsentratsii sau din cauza unui exces de proteine, ingibiruyuschihsintez ARNm. Astfel, celula gazdă prin intermediul propriei sale faktorovtranskriptsii creează mediul molecular care afectează mehanizmyHIV de reglementare.

          După acțiunea rezultată vyshemehanizmov descrisă a început producția de particule virale, intră în joc posledniygen. Aceasta gena, Vif numit (din limba engleză. virion infectivityfactor - virion faktorinfektsionnosti), Acesta codifică o proteină mică, care se găsește în citoplasmă celulelor infectate si in jurul lor vmezhkletochnoy mediu, precum și în particulele de virus liber. Proteine ​​- produktgena Vif cumva îmbunătățește capacitatea de sine detaseaza virionazarazhat alte celule. In tulpinilor HIV cu mutații inactiveze vif, virionyimeyut aspect normal, să conțină un set complet de ARN și enzime, dar infecta kletkinamnogo mai puțin eficace.

3. Celulele Etapyzarazheniya virusul SIDA

          Primul pas al oricărei infecții virale - virusnoychastitsy legarea la o componentă a membranei infecta celulele. Pentru componenta HIV takogoretseptornogo joacă rolul unei proteine ​​numite antigen CD4. (Antigen. - structura Etomolekulyarnaya care este recunoscut de un anticorp) Rezultă că corpul raspredelenieCD4 trebuie să se conformeze tropismul HIV, adică itkaney gama de celule vizate de virus. antigenul CD4 se gaseste in principal numit nalimfotsitah celule T-4 helper, care sunt un important sistem elementomimmunnoy, precum și pe alte celule.

          Sa constatat că legarea are loc în cazul în care proteina gp120 învelișul virusului CD4vzaimodeystvuet, care este distribuit pe membrană vneshneypoverhnosti. A fost posibil să se determine fragmentele specifice ale moleculelor CD4 igp120 implicate în legarea. Aceste rezultate deschide posibilitatea dvoynoyborby cu HIV: preveni interacțiunea virusului cu celula retseptoromCD4 poate fi blocarea receptorului în sine sau de screening gp120 proteine ​​virale.

          Deoarece distrugerea celulelor sanguine care poartă antigenul CD4, în special T-4 limfocite, de concentrația acestuia pot fi judecate zarazhennostiSPIDom. In culturile de celule, puteți viziona, de asemenea, un alt semn de studiu foarte udobnyydlya de infecție - formarea de syncytia multinucleate. Sintsitiypredstavlyaet o celulă gigant conținând o multitudine de nuclee din cadrul odnoymembrany. Acesta este format prin fuziunea celulelor infectate cu HIV, cu celule sanatoase care transporta molekulyretseptora.

          Dovada cea mai riguroasă a acestui virus mehanizmavzaimodeystviya cu celula a devenit un experiment realizat în 1984 la Universitatea vKolumbiyskom din SUA. Era posibil transferul unei gene care codifică CD4, în celulele HeLa - liniyukletok tumori cervicale canceroase. Aceste celule nu conțin CD4 și în mod normal nu pot fi infectate cu HIV. Întrucât celulele modificate HeLa, care poartă CD4, pot bytzarazheny cu HIV, atunci ei fuziona rapid într-un sinciții gigant.

          Acest experiment a dat, în plus, o neozhidannyyrezultat, care nu este încă pe deplin explicat. Gena CD4 uman bylvveden în celulele T murine care au dobândit capacitatea de a astfel de proteine ​​proizvoditsootvetstvuyuschy. particule HIV au fost asociate cu aceste celule modificate, odnakopriznakov infecția nu sa format particule sincițiu, nici infektsionnyevirusnye. Acest lucru a fost surprinzător, deoarece celulele murine menține în general reproducerea petitiveness HIV în anumite condiții. Prin vseyvidimosti, celulele murine nu pot fi infectate cu particule HIV, chiar receptori vprisutstvii HIV. Prin infectarea celulelor de șoarece au fost takzhenesposobny unele virusuri înrudite. Aceste fapte sugerează chtoneobhodim alte câteva componente de suprafață celulară la virus atașați la membrana celulară a fost capabil să pătrundă în celulă. factor suplimentar Prirodatakogo nu este încă clar.

          Legarea gp120 virale cu CD4 celular - tolkopervy această etapă de penetrare a virusului în celulă. Fazele ulterioare până meneeponyatny. De exemplu, ca celula intră în materialul genetic viral? Cel mai simplu și cel mai probabil posibilitate este ca virionaslivaetsya shell cu membrana celulară și conținutul particulei virale (inclusiv geneticheskiymaterial) este in interiorul celulei. Un alt mod posibil - endocitoza t.e.obrazovanie invaginare mică a membranei celulare, care zatemotpochkovyvaetsya spre interior, transformându-se într-o membrană veziculă închisă. Puzyrekpolnostyu înconjoară particula virală  iperenosit-l în celulă. Există membrană, formând un balon (acum onnazyvaetsya endosomes), devine acidă. Aceasta conduce la o schimbare conformationala, care fuzionează cu membrana virală și eliberarea spațiului particulelor conținutului viral vovnutrikletochnoe.

          Indiferent de ceea ce se întâmplă de fapt - pryamoesliyanie sau endocitoză - membrana virusului trebuie sa fie supuse skletochnoy de fuziune. Cum se face? Conform uneia dintre ipoteze, pare plauzibil, legarea gp120 la CD4 conformație proteina gp120 vyzyvaetizmenenie, prin care partea expusă drugogobelka plic, gp41, în mod normal sub latente molecula gp120. Această gp41gidrofobna zonă și, prin urmare, ar trebui să fie introduse în membrană, mai degrabă decât să rămână în afara mediului de deschidere din jurul celulei. Odată deschis, regiunea hidrofobă gp41vzaimodeystvuet o parte a membranei celulare din apropiere și induce sliyanies sale cu membrana virală. Nu este clar dacă nevoia de legare la gp41 are o suprafata de celule toretseptor de CD4, în plus față de, sau gp41 în sine este pusă în aplicare în mod direct vkletochnuyu membrană.

          Odată cu HIV a pătruns în mediul celular și materialul egogenetichesky integrat în genomul celulei, aceasta se poate ostavatsyaneaktivnym și nu detectează, sau poate să apară de la un trehsposobov.

          În primul rând, genomul viral poate provoca o infecție persistentă, în care un anumit număr de particule virale, dar celulele pogibaetnemnogo. In al doilea rand, infectia poate duce la formarea de matrițe sincițiu kotoryyvskore. Aspectul sincițiului - principalul rezultat al impactului celulelor nakulturu HIV. În corpul unei persoane infectate sinciții mozhnonablyudat, uneori, în etapele ulterioare ale infectiei * in special la nivelul creierului). Nu este clar, cu toate acestea, dacă acestea joacă un rol în patogeneza timpurie a SIDA.

          Al treilea rezultat probabil al infecției cu HIV - gibelkletok rapid, fără formarea de syncytia. Cum HIV ucide celulele este neclar. Poate că unele dintre produsele codificate de gene de HIV, au actiune pryamymtoksicheskim. Poate distrugerea membranei celulare sistemyiz faptul că gp120 rădăcină în el, sintetizat în rezultateinfektsii interacționează cu membrana disponibilă comercial CD4. Soarta kletkizavisit infectate și răspunsul imun, deoarece sistemul imunitar este proteine ​​uznavatvirusnye capabile de pe suprafata celulelor infectate si distruge celulele.

          Distribuția celulelor infectate cu HIV în maniera corpul obuslovlenoglavnym, astfel ca celulele distribuite care poartă CD4. Etotantigen a fost inițial identificat prin prezența sa în limfocitele T specifice. Ideystvitelno funcțiile sale normale, rețeaua soslozhnoy aparent, în principal legate de interacțiunile dintre celule ale sistemului imunitar.

          T-limfocite care poartă CD4, capabil de a interacționa antigene skletkami reprezentând. Acestea din urmă sunt antigeni străini ieksponiruyut-le pe membrană celulară a lor, împreună cu proteine ​​specifice glicoproteina MHC clasă II (De la complexul englezesc Histocompatibility Major. - complexul major de histocompatibilitate). Celulele helper recunosc antigenul KogdaT4 combinație iglikoproteina MHC clasa a II-, oniinitsiiruyut răspuns imun împotriva celulelor străine sau infectate care transportă etotantigen. Se crede că interacțiunea dintre CD4 Antigene pe celulele T și  glicoproteine MHC clasa a II- nakletkah reprezentând un antigen, un important element de contact între aceste celule.

          După cum este cunoscut acum, celulele T nu sunt singurele celule sovstroennym antigenul de membrană CD4. Cel puțin 40% din monocitele din sângele periferic (aceste celule sunt precursorii macrofagelor - kletok- „captatori“) inekotorye celule prezentatoare de antigen în ganglionii limfatici și drugihorganah pielii și aproximativ 5% din celulele B bodys (aceste celule proizvodyatantitela) transporta CD4 și poate fi infectat cu HIV.

          Dar unele tipuri de celule infectate cu HIV în cultură, și CD4 pryamovydelit le eșuează. Acestea includ golovnogomozga celule gliale, celule ale unui număr de tumori cerebrale maligne, precum si anumite liniikletok tumorilor de cancer intestinal. Cu toate acestea, în timp ce aceste celule nu sunt proizvodyatCD4 în cantități experimental definibile, ele conțin puțin informatsionnoyRNK ce codifică proteina de CD4 și, prin urmare, sunt în măsură să se sintetiza CD4.Po aparent pentru infecția cu HIV este chiar un număr foarte mic de CD4.

4. Preparate care se confruntă SIDA

          natura Orice agent terapeutic nezavisimoot infecției agentului patogen - fie că este vorba de un virus, bacterii, fungi sau protozoare - dolzhnolibo provoca moartea agentului patogen sau opri reproducerea. În acest preparative trebuie să provoace daune substanțiale organismului infectat. De obicei, astfel de medicamente face sarcina lor, care acționează asupra proceselor biochimice unice pentru agentul patogen. In cazul bacteriilor se realizează sravnitelnoprosto deoarece organizmamlekopitayuschego variază foarte mult în structura și metabolismul bacteriilor și celulele au fost de celule. De exemplu, penicilina dă pereți sintezkletochnoy de bacterii și celule de mamifere, care nu au takoystenki, nu acționează.

          Cu viruși situația este mult mai complicată. predstavlyayutsoboy materialul simplex virus genetic, îmbrăcat într-o coajă de glicoproteine ​​ilipidov. Ele nu se pot reproduce pe cont propriu, și în schimb zarazhayutkletki alt organism și uzurpe aparatele lor de biosinteză, care obespechivaetvosproizvedenie virusul. Atunci când are loc replicarea activă a virusului, este chastobyvaet dificil să se facă distincția între proteinele virale care interactioneaza cu celulele celule si belkisamoy. Legătura strânsă de mai multe etape ale gazdei ciclului de viață viral metabolizmomkletki împiedică crearea de medicamente care podavlyayutreplikatsiyu selectiv virusului și, în același timp, un efect minim asupra celulei.

          Este de asemenea important ca practic orice medicament (in tomchisle si penicilina) au un grad mai mare sau mai mică a efectelor secundare itoksichnostyu. Prin urmare, este întotdeauna necesar să se ia în considerare nu numai vozdeystviyana patogen efect, dar, de asemenea, prejudiciul cauzat de organismul uman. Harakteristikoypotentsialnogo de droguri terapeutic major este sa „terapevticheskiyindeks“: raportul dintre doza toxică pentru doza eficace. Cu toate acestea, în cazul unor boli care reprezintă o amenințare pentru viață, cum ar fi SIDA, este permisă utilizarea ipreparaty cu valori relativ scăzute ale indicelui terapeutic de măsură mai mică, nu suntem încă într-o mai perfectă.

          Ciclul de viață complexă permite HIV să infecteze kletkiimmunnoy sistem și să scape de acțiunile lor. Dar, pentru a lupta împotriva infecțiilor takayaslozhnost nu poate fi doar un dezastru, dar, de asemenea, o binecuvântare pentru că onapredostavlyaet multe oportunități pentru expunerea la agenți antivirali.

          Primul pas - legarea virusului cu celula (. Supra) .Există mai multe posibilități de a inhiba acest proces. Poluchitantitela posibile care cooperează cu partea corespunzătoare a elementului învelișul virusului este astfel neutralizat capacitatea gp120 de legare a CD4. Puteți soedinittakie molecule de anticorpi de orice toxina atunci, contactarea zarazhennymikletkami, cum ar fi macrofage care conțin virusul și producerea de proteine ​​sale va ucide. Poate fi obținut de anticorpi CD4, dar această abordare potentsialnoopasen, deoarece astfel de anticorpi vor ataca celulele sanatoase ale corpului immunnoysistemy. De aceea, cercetarea este axat în principal pe poluchenieantitel la gp120.

          Ia-anticorpi neutralizanți eficiente gp120, cauzele de ordine este dificil. Nu toți anticorpii împotriva gp120 va bloca klyuchevoyuchastok legarea de CD4. La pacienții la care organismul în timpul normalnoyreaktsii formate pe infecția cu HIV anticorpi neutralizanți (de obicei, numai malomkolichestve), SIDA dezvoltă totuși. Anumite adrese nu problemypoka. Poate că unul dintre motivele - de mare viteză mutație cu HIV. Unekotoryh care apar în corpul variantele de virus pot fi izmenenglikoprotein coajă, și nu va fi compensată de existente antitelami.Vtoraya motiv posibil este că moleculele de zahăr. Incoming vsostav HIV glicoproteinei plic, similar cu structurile analoage napoverhnosti celulele umane, astfel încât învelișul viral unikalnyhuchastkov suficient pentru a fi recunoscute de sistemul imunitar ca „străin“ și skotorym ar putea lega anticorpi. În al treilea rând, în moleculele de gp120 CD4 uchastoksvyazyvaniya situate în adâncitură și, prin urmare, un pic disponibil. În cele din urmă, nu a exclus ca importante pentru site-urile de legare gp120 sunt doar momentsvyazyvaniya deschise, iar cele mai multe ori disponibile pentru sistemul imunitar.

          Pentru a depăși aceste dificultăți se aplică neskolkopodhodov. Una dintre ele este de a obține anticorpi monoclonali. Pentru aceasta nuzhnoidentifitsirovat anticorpi care se leagă de fapt la klyuchevymuchastkom proteine ​​virale, clona care produc limfocite și celule vyraschivateti in vitro.

          A doua abordare utilizează anticorpi anti-idiotipici, adică „anti-idiotip“ - în acest caz, un anticorp împotriva anticorpi la CD4.Ideya este ca monoclonală molecula corp anti CD4 prin site-ul strukturemozhet mimic CD4 obligatoriu în molecula gp120 și de aceea anticorpul (anti-idiotipurilor) la această secțiune trebuie să se lege la gp120.

          O a treia abordare este de a crea un solubil, adică formă nelegată cu celule CD4, care este capabil să interacționeze cu HIV, ocupând site-urile sale de legare și, prin aceasta interferând cu legarea sa la celulele T4 helper CD4 napoverhnosti. In prezent, CD4 solubil a fost obținut de inginerie metodamigennoy. Acest medicament nu blochează site-urile CD4na plicului de legare și inhibă infectarea cu HIV a celulelor T. Probabil că virusul budetizmenitsya astfel dificil de a pierde afinitate pentru CD4, menținând în același timp etomsposobnost infecta alte celule.

          În viitor, probabil udastsyasozdat molecule „himerici“, care combina teren CD4 molecula interactioneaza cu HIV, iar partea constantă a anticorpilor cheloveka.Takie molecula de imunoglobulină „la comandă“ ar trebui să obladatryadom avantaje. Anumite porțiuni ale lanțurilor grele immunoglobulinasposobny activează alte componente ale sistemului imunitar, ceea ce duce la razrusheniyuvirusa. molecula himerică ar acționa ca un ofițer de poliție cu un câine de poliție: chastCD4 va vâna virusul și a imunoglobulinei - cauza dlyanapadeniya de ajutor. In plus, moleculele himerice pot fi mai lungi în krovyanomrusle decât doar instantanee de CD4, deoarece anumite immunoglobulinyobladayut durata de viata lunga in fluxul sanguin.

          La baza abordărilor considerate slozhnyhbiologicheskih este utilizarea de molecule care se leagă la suprafața glicoproteina virusa.Odnako poate acționa în mod similar și alte molecule. S-a demonstrat chtonekotorye compuși mari încărcate negativ care conțin sulfatnyegruppy inhibă replicarea HIV. Prototipul poate servi ca sulfat de dextran, care moleculele cu o greutate moleculară în intervalul 7000 - 8000 daltonpodavlyayut replicarea HIV in vitro. Unul inhibare sulfat de dextran mehanizmovdeystviya de legare este probabil virusa.Ustanovleno, de asemenea, că acest compus in vitro obrazovaniyusintsitiev previne ceea ce poate fi de așteptat pentru un agent de blocare svyazyvanievirusa. Cu toate acestea, dozele toxice și eficiente ale medicamentului până la nedostatochnoizucheny.

          Când HIV a fost contactată cu celula, membrana virală siguranțele cu membrana skletochnoy, iar conținutul virionului pătrunde în citoplasmă. Acolo egoserdtsevinnye proteine ​​parțial îndepărtate, expunând ARN-ului. Anticorpii la gp41 ar putea bypredotvraschat pătrunderea virusului în celulă. Este de asemenea posibil prepyatstvuyuschieprotsessu reactiv „stripping“ ARN.

          Cu toate acestea, ca o țintă pentru a influența atenția asupra virusnaibolshee atras urmatoarea etapa a ADN-ului viral virusului -Sinteza prin ciclul de viață al revers transcriptazei. Aici sunt considerate deosebit de avantajos, deoarece această etapă se caracterizează prin numai virusurile retro și nu are nici o relație de gazdă kkletke. În căutarea de medicamente anti-retrovirale de atenție la început udelyalospervostepennoe la această problemă. În special compuși studiați numit dideoxynucleosides care sunt inhibitori ai obratnoytranskriptazy. Acest analogi nucleozidici, adică, structural acestea sunt foarte aproape knukleotidam deservesc ADN monomeri și ARN.

          Unul dintre acești compuși - 3`--Azido 2 ',3`-dideoxythymidine sau AZT. A fost sintetizat în 1964 ipervonachalno conceput ca un medicament anticancer. In 1985 g.byl a constatat că acesta este un inhibitor puternic al reproducerii HIV în kultureT limfocitelor în concentrații de 1 - 5 uM (0.25-1.25 ug / ml). azidothymidine toxicitate apreciabilă Astfel neobservabile la concentrații de 20 - 50 mkMili mai puțin. Curând, sa demonstrat că AZT funcționează în mod eficient ubolnyh SIDA, la o concentrație cuprinsă în corpul 1 - 5 Pm, deoarece studiile naosnovanii prezis în cultura celulelor T.

          Cum se face acest compus protejeaza celulele de la HIV? Sutsostoit că este aproape în structura la nucleozidele timidina ca ADN-ul vsostav incorporat. Celula este supusă enzimatică fosforilarea AZT: este unit printr-un lanț de trei grupări fosfat. AZT trifosfat iest forma activă a medicamentului. (. Neposredstvennoazidotimidintrifosfat injectat în organism nu se poate, deoarece celulele nu sunt în măsură să-l absoarbă) este un analog al timidinei azidotimidina trifosfat - unul dintre monomerovDNK. Aparent, mecanismul de suprimare a ADN-ului viral sinteza dublu: inhibarea competitivă și întreruperea lanțului sintezei ADN-ului.

          Inhibarea competitivă este chtoazidotimidintrifosfat leagă de revers transcriptază în site-ul care se leagă în mod normal, trifosfaților nucleozidici conventionale. ADN-ul de terminare a sintezatsepi revers transcriptaza include în mod greșit trifosfat azidothymidine vrastuschuyu lanț viral ADN în loc de timidina, dar sleduyuschegonukleotida aderare imposibilă, deoarece în grupul azidothymidine trifosfat molecula netgidroksilnoy necesară pentru a forma o legătură cu sleduyuschimnukleotidom. Virusul nu este în măsură să corecteze această eroare și sinteza dekprekraschaetsya.

          Alte -dideoxinucleozidelor având activitate protivHIV act, aparent în același mod. Toți acești compuși okazaliseffektivnymi împotriva unui număr de retrovirusurilor (de fapt, toate din care au fost studiate naetot subiect), ci numai sub formă de trifosfați. Prin urmare, fondurile lor kakterapevticheskih eficacitatea este determinată de cât de ușor penetrează vkletki și sunt fosforilate de către enzimele celulare numite kinaze. De exemplu, fosforilarea unor dideoxinucleozide are loc mai bine decât altele. asa 2`,3` -dideoxythymidine care este diferit de cele ale azidothymidine care vmestoazidogruppy (N3) Există un atom de hidrogen, plohofosforiliruetsya în celulele umane și, prin urmare, mai puțin eficiente împotriva HIV, decât AZT. Krometogo, fosforilarea acestor compuși este diferită în diferite specii, takchto modele animale pot fi inadecvate pentru estimarea effektivnostikonkretnogo dideoxinucleotidei în corpul uman.

          Este foarte important, dacă virusaizmenitsya reverstranscriptazei prin mutație, astfel încât să nu mai budetingibirovatsya AZT. Această întrebare nu este inactiv. Azidotimidineffektiven în măsura în care timidin reverstranscriptazei HIV predpochitaetazidotimidintrifosfat, și se conectează include ADN în tovremya ca celulele mamifere polimerază ADN nu posedă astfel de kazidotimidintrifosfatu afinitate, sinteza ADN-ului celular și celulă nu deranjat funcția prodolzhaetuspeshno. Este posibil ca revers transcriptaza ar putea byutratit preferința pentru trifosfat azidotimidină.

          După ARN-ul viral a fost sintetizat pe o catenă de ADN, a doua etapă transcrierea inversă - un al doilea nitiDNK sinteză complementar cu primul. În această etapă, este posibil de asemenea preparate deystvielekarstvennyh. De exemplu, putem încerca să perturbe virusnogofermenta RNazei H, care face parte dintr-un feedback transkriptazy- RNazei H posletogo ca primul scindează catena ADN sintetizat ARN viral temsamym spațiu eliberând pentru formarea celui de al doilea filament. Ar putea fi posibil să se blocheze și druguyuchast enzima - integraza, care se crede că au tăiat insertii de celule ale DNA hozyainai in ADN-ul rupturii virusului.

          Urmatorul punct potențial vulnerabile în ciclul HIVpoyavlyaetsya mai târziu, atunci când celula gazdă este activat. celula Mozhetnachat pentru a sintetiza proteine ​​noi și partaja. Același proces kotoryyaktiviruet celulă poate iniția transcripția și translația proteinelor virale sobrazovaniem proviral. Este posibil să se rupă acest proces, folosind „oligonucleotide antisens“. Esența acestei idei este după cum urmează. oligonucleotide Nuzhnopoluchit (secvențe scurte de nucleotide), complementar cu ARNm al ARNm viral - o secvență semantică codifică în mod direct o proteină și oligonucleotide nazyvayutsyaantismyslovymi deoarece ele sunt complementare cu ARNm. ARNm viral Aceste nucleotide sposobnysvyazyvatsya apare, se spune molekulyarnayagibridizatsiya: format duplex, adică porțiunea dublu catenară a moleculei, care este de natură să prevină deplasarea ribozomilor celulelor de-a lungul ARNm viral element este astfel se blochează sinteza proteinelor virale. Un astfel de bloc de traducere mecanism nazyvaetsyagibridizatsionnym.

          Deoarece medicamente oligonucleotidele rele pe care le mnogieiz poate fi scindată în celule prin acțiunea enzimelor. Adevărul este că ele pot fi sdelatustoychivymi la scindarea enzimatică, dacă modificată opredelennyefosfodiefirnye de comunicare între nucleotide.

          În principiu, este posibil de a preveni blocarea virusnyhchastits formare gene sau proteine ​​care efectuează reglementarea de replicare HIV.

          In plus, replicarea HIV poate afecta proteinele samoykletki și chiar viruși care sunt infectate din neatenție aceeași celulă. De exemplu, bylopokazano că proteina celulară NF-kB, care joacă semnal de activare rolvnutrikletochnogo în unele limfocite, sposobeninitsiirovat replicarea HIV. Când infectarea unui număr de virusuri herpes în kletkeobrazuetsya proteina cunoscut sub numele OIPC, care poate fi, de asemenea, HIV bytinitsiatorom replicare. Prin urmare, la pacienții infectați cu HIV, atat igerpesvirusom poate fi în măsură să întârzie dezvoltarea SIDA, infectie kontroliruyagerpesnuyu, de exemplu, folosind medicament aciclovir.

          svoinadezhdy In prezent, cercetatorii nu ar trebui să fie legată  cu orice medicament unul sau metodomlecheniya - dimpotrivă, este necesar să se facă vseusiliya pentru a dezvolta o varietate de diferiți agenți capabili de a ataca HIVna diferite etape ale ciclului său de viață. Experiența de a studia serviciului AZT sosluzhithoroshuyu la „aducerea“ droguri la stadiul în care acestea pot fi budetispolzovat pentru tratamentul pacienților. Din momentul în care a fost obnaruzhenaaktivnost AZT impotriva HIV, inainte de aprobarea pentru utilizarea medicamentului vmeditsinskoy practica a durat aproximativ doi ani. Fără îndoială, o astfel de progressobyasnyaetsya rapidă minuțioase, studiile clinice bazate pe date științifice .. Trudnopereotsenit metoda valorii de testare cu grupul de control - pentru mijloacele uspehabuduschih de tratare a SIDA și de a studia boala ca un întreg, fără de care este imposibil victoria asupra lui.

   literatură

Video: Participanților. show-chimice. Institutul de Tehnologie

1. William A. Hezeltayn, Flossie Wong-Staal- Biologie Moleculara virusaSPIDa :. // În lumea științei, №12, 1988.

2. Jonathan H. Weber, Robin A. Veyss- interacțiune a virusului SIDA, cu celula :. // În lumea științei, №12, 1988.

Video: Foc la Institutul de Tehnologie

3. Robert Yarkoan, Hiroaki Mitsui, Samel Broder- Mijloace de tratament SIDA :. // În lumea științei, №12, 1988.

4. Virusul sindromului Robert K. Gallo- imunodeficiență dobândită :. // Vmire științe, №3, 1987.