Onkologiya-

K. Punt

Olanda

sursa RosOncoWeb.Ru

chimioterapie paliativă în tratamentul kolorektalnogoraka avansat (CRR) este alocat pentru ultimele câteva decenii. Nesmotryana încă a rămas obscur succesul real al chimioterapiei, deoarece nu a existat mari studii prospective randomizate au comparat cu chimioterapie observație. O bază recentă meta-analizna de 866 datelor pacientului implicate în 7 studii au arătat o creștere a supraviețuirii globale mediane (OS) timp de 3,7 luni. creștere iabsolyutny 6- și rata de supraviețuire de 12 luni de 16% (1).

Principalul criteriu pentru compararea rezultatelor issledovaniyprodolzhaet randomizate rămân OB. Cu toate acestea, ca urmare a apariției unor noi doua effektivnyhpreparatov și chiar a treia linie de terapie rasschityvatna dificil ca un nou medicament în prima linie va îmbunătăți RH. caz Vdannom fi mai revelatoare sau determinarea progresiei vremenido (TTP) (care este o tumoare neposredstvennogootveta reflectare directă) sau evaluat prospectiv ulterior Lechenia.v o relație între obektivnymeffektom (OE) și OB (2) a fost demonstrat meta-analize. Ca ora de începere a pacienților himioterapiiu diseminate, doar un singur studiu byloprodemonstrirovano avantaj al simptomelor sale destinație imediată priotsutstvii (3), care nu a fost confirmat ulterior dannymivypolnennogo meta-analiză (4). In aceste studii otsenivalisrezultaty tratarea pacientilor evaluabil chimioterapie bolezni.Znachenie in absenta simptomelor bolii si nivelurile izolirovannompovyshenii markerilor tumorali (CEA), care sunt evaluarea edinstvennymkriteriem bolii rămâne neclară. Nemnogodannyh mai este cunoscut despre durata optimă a himioterapii.V unui studiu recent, pacienții au fost randomizați în grupuri libonepreryvnoy chimioterapie până la progresia sau 12-nedelnoelechenie cu reluarea aceluiași tratament asupra progresiei (5) .Vyzhivaemost în ambele grupe a fost identic cu uhudsheniemkachestva viața în timpul terapiei continue. Aceste rezultate trebuyutpodtverzhdeniya. Principala concluzie din cele de mai sus: palliativnayahimioterapiya este un tratament cu dovedit effektivnostyu.Dalee oferă o imagine de ansamblu a datelor referitoare la combinațiile preparatovi disponibile.

5-fluorouracil. Chimioterapia bazat pe 5-fluorouracil (5-FU) dolgoevremya fost standard in tratamentul RRC. Când cunoaște alte preparatybyli, larg dezvoltat diverse tehnici vozmozhnostiuluchsheniya administrarea de 5-FU. Lucrarea a fost realizată în trei osnovnyhnapravleniyah: efect biochimic modularea 5-FU, dlitelnyevnutrivennye perfuzie de 5-FU și infuzie intraarterială de 5-FU în primetastazah hepatic.

Modularea biochimică a 5-FU

Leucovorin (LV) având un efect de modulare, formând komplekss FdUMP (metabolitul 5-FU) și sintetaza enzimei timidilat (TS), ceea ce conduce la inhibarea sintezei de timidina. randomizirovannyhissledovany 9, 1381 Meta-analiza au inclus pacientul a demonstrat eficiență semnificativă povyshenieobschey (EO) 5-FU / LV 5-FU de mai sus (23% și respectiv 11%) fără uluchsheniyamediany OM (6). Acest avantaj a fost cel mai izbitor în studiile folosind doze similare de 5-FU în ambele grupuri. Este cunoscut faptul că adăugarea LP reduce doza maxima tolerata (DMT) de 5-FU.V mai multe studii care compară 5-FU / LV 5-FU, în care liniile vobeih 5-FU a fost administrat la DMT, MA a fost identic (6). În randomizirovannomdvoynom studiu orb (218 pacienți) "5-FU + vehicul"vs "5FU + LV" cu doze crescătoare de 5-FU pentru a atinge odinakovoytoksichnosti în cele două grupuri nu au reușit să demonstreze razlichiyni în frecvența AM, nu OB (7). În ciuda acestor observații, ispolzovanie5-FU / LV a devenit rapid o practica de zi cu zi. Aplicarea bolyusnyyrezhim administrarea de 5-FU, este important să se limiteze în momentul introducerii sale 4 minute, în mod inutil. mai perfuzie continuă poate reduce eficacitatea (8) Diferitele metode de administrare a 5-FU (oral și intravenos, izomer L LV) au investigat în mod activ, dar nu a fost demonstrat yavnogopreimuschestva oricare dintre ele (9-11). Se crede ca doze mici pribolyusnom administrat 5-FU LV utilizat, în timp ce kakpri perfuzie continuă de 5-FU prezintă asignarea unor doze mari de LOS.

Metotrexatul (MTX) inhibă sinteza purinei, conducând la vnutrikletochnomunakopleniyu pirofosfatul fosforibozil (PRPP), care, la rândul său, duce la formarea crescută a metabolitului 5-FU FUTP, ARN vstraivayuschegosyav. Efectul de modulare a MTX la 5-FU pe osnovaniipredpolozheniya provocat pe îmbunătățirea eficienței LOS, administrat vkombinatsiyu MTX / 5-FU pentru reducerea toxicității MTX. Meta-analiz8 randomizat, studii care au implicat 1.178 pacienți pokazaldostovernoe avantajul de asociere 5-FU / MTX peste monoterapiey5-FU ca OE (19% și 10%), iar RH mediană (10,7 luni. Și 9,1mes). (12). Un alt studiu nu a demonstrat nici un libopreimuschestv 5-FU / MTX peste 5-FU (13). Conform unui nidoza MTX meta-analiză și 5-FU sau intervalul dintre acestea injecții nu a rezultat kizmeneniyu în frecvență OE, deși un alt studiu a constatat interval chto24 de ore conduce la o creștere a AM și mediana RH sravneniis interval de 1 oră (14) .

Trimetrexat (TMTH) - antifolat neclasice, reductaza ingibiruyuschiydigidrofolat (DFR) și conduce la acumularea de 5-FU aktivnogometabolita FdUMP (15). In contrast cu MTX are TMTH chetkimsinergizmom față de 5-FU, deoarece TMTH concurează cu livrare LVza în celulă și metabolism: TMTH nu are nevoie de aktivnomtransporte care intră în celula pasiv și fără a fi nevoie de passivnoypoliglutamatsii. În ciuda rezultatelor încurajatoare fazyissledovany II, doua studii randomizate au eșuat combinație pokazatpreimuschestva TMTX / 5-FU / LV peste 5-FU / LV la pacienții cu CRR (16-18).

Alte medicamente au fost studiate, de asemenea, în scopul modularea efectului 5-FU, dar nu a confirmat activitatea lor în exemplul randomizat issledovaniyah.Odnim este interferon? (IFN), care, conform primelor rapoarte, în asociere cu 5-FU / LV a demonstrat do63% (!) Din AM. A petrecut mai târziu meta-analiza a 12 studii uchastiemv total de 1766 de pacienți au prezentat chiar mai puțin chastotuOE pentru IFN -? - care conțin condiții și toxicitate ridicată a acestei combinații (19) a fost .Yavlyaetsya IFN modulator al 5-FU, este încă necunoscut.

Pe termen lung în perfuzie intravenoasă

Există puține date care să demonstreze diferențele în mehanizmedeystviya 5-FU, precum și mecanismele de rezistență la aceasta, în funcție de bolus sau vvedeniya.Bolee intravenoasă continuă importantă este capacitatea de a atinge o intensitate semnificativ bolsheydozovoy (CI) de 5-FU. Acesta a dezvoltat multe rezhimovinfuzy din doza mare mod intensiv de 24 de ore la prolongirovannogonepreryvnogo administrare de saptamani. Majoritatea CI-5 FUdostigaetsya săptămânal în modul de 24 de ore, ispolzovannomvpervye Ardalan`om și colab., (20) și, ulterior, adaptirovannomAssotsiatsiey Oncologie Medicala Cancer Society Germania (AIO). In acest mod, MTD 5FU fara LP este 3000-3500mg / m2 / 24-48ch (21) și cu doze mari de LOS - 2600 mg / m2. In ciuda dozelor mari, toxicitate perfuzie continuă cu 5-FU mai mică decât în ​​bolus, cu excepția complicațiilor specifice - sindromul "Perie de oprire"(Sindromul mână-picior). combinație franceză, cunoscut sub numele de rezhimde Gramont, este o combinație a administra în bolus și infuzionnogosposoba (22). Există mai multe modificări ale acestei analize rezhima.Meta 6 studii randomizate au comparat regimuri de perfuzie bolyusnyyi de administrare de 5-FU și incluzând 1219 pacienți au prezentat o creștere semnificativă a frecvenței EO (14 și 22%) și neznachitelnyyrost mediană RH de la 11,3 la 12,1 luni . Administrarea pe termen de 5-FU (23) Trebuie remarcat faptul că nici modul AIO sau modul de Gramont`a nu vklyuchalisv această analiză, cu toate acestea, cele mai recente rezultate de cercetare takzhene au aratat nici o diferenta in supravietuirea (24, 25).

Chronomodulation 5-FU

mecanismele metabolismului și proliferarea celulară sunt cunoscute a avea un ritm biologic de 24 de ore. Așa-numitele hronomodulyatsiyazaklyuchaetsya administrarea formulărilor în conformitate cu aceste ritmuri care pot imbunatati tolerabilitatea si eficacitatea himioterapii.Dlya realizarea acestei probleme necesită o venoznyhkateterov centrală și pompe de perfuzie portabile programabile. In bolshinstveissledovany folosit o combinatie de oxaliplatin cu 5FU / LV (modul FOLFOX-taknazyvaemy). În studii clinice randomizate, cu sravnivayuschihhronoterapiyu "convențional" Perfuzie continuă, arătat nebilo supraviețuirea îmbunătățită observată deși luchshayaperenosimost și OE de înaltă frecvență (26, 27).

Cele mai frecvent utilizate combinațiile de 5FU / LV:

1. Modul Clinica Mayo: LV bolus de 20 mg / m2 + 5FU bolus de 425 mg / m2, 1-5 zile interval de 4 săptămâni (28).

2. De Gramont Mod: LP 200 mg / m2 sub formă de perfuzie de 2 ore + 5FU 400 mg / m2 în bolus, urmat de un 22 ore de perfuzie 5FU 600mg / m2. O introducere similară este realizată în a doua zi. Săptămâna Interval2 (22);

3. Modul AIO: LP 200 sau 500 mg / m2 în perfuzie de 1 oră + 5FU 2600 mg / m2 în perfuzie cu durata de 24 de ore. Administrarea povtoryayutsyaezhenedelno de 6 ori, urmat de un interval de 2 săptămâni (20).

4. Roswell Park Mode: LP 200 sau 500 mg / m2 de 2-chasovoyinfuzii + 5-FU bolus de 600 mg / m2 timp de 1 oră după administrarea LP, săptămânal de 6 ori, urmat de un interval de 2 sau 3 săptămâni (29) .

5. Modul Lokich: 5FU 300 mg / m2 / zi în perfuzie continuă timp de 10 săptămâni sau mai mult (30).

6. MFL-mode: MTX 250 mg / m2 în 2 ore de perfuzie posleduyuschimvvedeniem 5FU 500 mg / m2 în bolus, la 3 și 23 de ore (de la start vvedeniyaMTH) cu un LP de sprijin suplimentar 15 mg x 3 ori pe zi (24- 36chasy de la început HT) (31).

În general, modurile cu 5FU perfuzie continuă luchsheyperenosimostyu atrage și de a crește frecvența OE comparativ cu bolyusnymikombinatsiyami. Pe de altă parte, pentru prima nalichieinfuzomatov necesară, kateterov- venoasă centrală ultima sozdayutopredelennuyu complicații amenințătoare. Pentru bolus săptămânal vvedeniya5FU cea mai mare frecvență diaree caracteristică, în timp ce rezhimovtipa Mayo - frecvența stomatita creștere și mielosupresie (32). Regimul Vyboronkologom depinde de experiența sa și pe neobhodimyhuslovy pentru ea.

metastazele de perfuzie locoregionale la ficat

Ficatul este principalul, și de multe ori corpul porazhaemymmetastazami doar la CRR. Acesta a fost de multe terapie popytokuluchshit de metastaze în ficat, datorită bolsheykontsentratsii generate în timpul perfuziei regionale. În kachestvedostupa utilizate artera hepatică sau poarta Viena. Glavnyminedostatkami aceste metode sunt complexe punct de vedere tehnic și otsutstviedostatochnogo efect sistemic care au condus la vnepechenochnyhmetastazov realizare. Rezultatele multor studii randomizate au comparat terapia regională și sistemică, este dificil de evaluat din cauza modurilor zaneoptimalnyh folosite în terapia sistemică. Studii Meta-analizetih a aratat in mod semnificativ mai mare obektivnyhotvetov frecvență, fără a îmbunătăți rata de supraviețuire (33). Intr-un studiu folosind nedavnoprovedennom ilisistemnoy chimioterapie intraarterială în care 5FU special skhozhiekontsentratsii realizate în ambele grupuri, nu au fost demonstrate în indicatori dostovernyhrazlichy OM (34). Astfel lokoregionarnayaterapiya nu poate fi recomandat pentru utilizarea de rutină.

Terapia sistemică a altor medicamente. Multe medicamente sunt disponibile pentru a trata stalisegodnya RRC, o revizuire a mecanismelor lor deystviyapredstavlen anterior (35). Mai jos vom discuta rezultatele studiilor clinice posvyaschennyhim.

analogi de fluoropirimidină

Raltitrexed (Tomudex) este un inhibitor direct al TS și activitatea obladaetsravnimoy și unele comoditate mare zaklyuchayuschimsyav posibilă administrarea de 1 la fiecare 3 săptămâni. Intr-un grup de trei randomizirovannyhissledovany raltitrexed RH a fost mai rău decât gruppe5FU / LV, datorită întreruperii premature frecvente a liniei pilot terapie (37). În Marea Britanie, în legătură cu vysokoyletalnostyu de la raltitrexed referitoare la încălcarea regulilor egoispolzovaniya a fost oprit prematur mare randomizirovannoeissledovanie de tratament adjuvant.

Capecitabina (Xeloda) este un derivatftorpirimidina oral, care este deja in tumora de trei fermentativnyhizmeneny convertit la 5FU, datorită semnificativ bolsheykontsentratsiey timidin fosforilaza în tumoră (38). priemkapetsitabina Permanent simulează astfel, 5FU.V perfuzie lung, comparativ cu bolus 5FU / LV atunci când primesc kapetsitabinanablyudaetsya mai puțin diaree, stomatită, neutropenie și alopetsii.Chasche observate numai și sindromul Hiperbilirubinemie "Perie de oprire".in două studii randomizate au comparat modul Mayo kapetsitabins, OB nu este variată, deși frecvența AM a fost semnificativ mai mare într-un din ei (39, 40).

UFT este o combinație de tegafur și uracil (ftorafura) într-un raport de 4: 1 (41). tegafur este "pro-medicament"Care in vivo este transformată în 5FU. În combinație cu o concentrație de 5FU tegafur uratsiluvelichivaet in interiorul celulei. Toxicitatea UFT / LVsuschestvenno nu este diferită de 5FU / LV. Studiile clinice randomizate comparând de UFT / LV cu 5FU / LV a arătat peroralnoykombinatsii mai bună suportabilitate și nici o diferență în OB (42).

5FU oral + eniluratsil. Ingerate în monoterapie 5FU are o farmacocinetică imprevizibile. Eniluratsil, blokiruyaferment dihidropirimidin dehidrogenaza stabilnoykontsentratsii realizează în sânge (43). Cu toate acestea, în conformitate cu două randomizirovannyhissledovany, combinație de eficacitate orală a fost dazhenizhe decât 5FU / LV (44, 45).

citostaticelor Neftorpirimidinovye

Irinotecan - un inhibitor al topoizomeraza I, care a aratat aktivnostpri diverse tumori sale. Toxicitatea primară este holinergicheskiysindrom, diaree întârziată, greață / vărsături, mielosupresie, alopetsiya.Pri CRR acest medicament ar putea demonstra mai întâi un mic, dar semnificativ OM imbunatatire la pacientii progresând regim de linie de chimioterapie în primul rând, folosind un bolus 5FU / LV. In studiile oboihrandomizirovannyh (46, 47) a înregistrat o creștere mică, dar semnificativă OB. După aceea a fost irinotecan "inducted"în prima linie de tratament. Știm deja rezultatele a două randomizirovannyhissledovany pe această temă (48, 49). Ambele dintre ele, de asemenea, otmechenoneznachitelnoe, dar creșterea semnificativă a OM Group irinotecan-soderzhaschihrezhimov. Din acel moment, în multe țări, combinația irinotekanas perfuzie continuă 5FU / LV a devenit standard de prima linie himioterapiiRKR. Dar, până în prezent nu este clar dacă sovmestnoeprimenenie irinotecan și 5FU a făcut / LV o mai bună urmărire (50), takkak în două studii recente (48,49) prospectiv nu izuchalosznachenie irinotecan în a doua linie după grupul progressirovaniyav 5FU / LV. Singurul studiu privind etomuvoprosu este realizat in studiul FOCUS UK, în care în grupa 4, comparativ cu irinotecan și oxaliplatin în comun / posledovatelnos 5FU / LV. Recent, a raportat o incidență ridicată a letalnostipri folosind o combinație de irinotecan cu bolus 5FU / LV (51), care subliniază încă o dată necesitatea de a efectua astfel de himioterapiitolko sub supravegherea unui medic oncolog cu experiență.

Oxaliplatina este un derivat de platină care diferă de nefrotoxicitate tsisplatinaotsutstviem, dar de la carboplatin - mielotoxicitâții znachitelnomenshey. Principalul efect secundar yavlyaetsyaobratimaya neuropatie senzorială. Oxaliplatina este activă când CRR ive ca monoterapie, dar având în vedere sinergia cu 5FU / LV, naiboleechasto utilizat în combinație cu acestea. Aceste oxaliplatina randomizirovannyhissledovany ca primă linie terapiipokazali creștere semnificativă a frecvenței MA, dar fără izmeneniyaOV (52, 53). Deși activitatea de oxaliplatină în timpul CRR nu vyzyvaetsomneny nevoie de comparația cu irinotecan daleegovorit introducerea in prima linie de chimioterapie.

bioterapie

Imunoterapia în ultimele decenii prodolzhaetaktivno pentru a atrage atenția. Desi rakne colorectal considerata o tumora extrem de imunogenic, acolo dostatochnyeosnovaniya pentru aplicarea acesteia (54). Așa cum este cazul cu immunoterapieyv general, mai multă speranță pentru succes poate avea bolnyhs manifestari minime ale bolii (54). Acest lucru este confirmat de imunoterapie adjuvant polozhitelnymirezultatami în bolnyhII și stadiile III, celulele tumorale, care după expunerea smeshivaliss BCG (55). Pentru a confirma aceste rezultate au început fazaissledovaniya III cu cancer de colon stadiul III. Pervonachalnyeobnadezhivayuschie rapoarte folosind anticorpi anti-adjuvant 17-1Amonoklonalnyh (edrecolomab) (56) într-un randomizirovannomissledovanii mare nu a confirmat (57).

Factorului de creștere vascular endotelial (VEGF) tipuri de tumori ekspressiruetsyamnogimi, inclusiv cancerul colorectal iyavlyaetsya marker de prognostic nefavorabil. Tratamentul cu anti-VEGF antitelamiv asociere cu 5FU / LV, este în prezent în curs de investigat în randomizirovannyhissledovaniyah pe baza rezultatelor pozitive predyduschihnebolshih funcționează.

La ultima conferință, ASCO au fost prezentate oportunități interesante rezultatyo eliminarea refractar la irinotecan la pacienții cu anticorpi monoclonali RKRposredstvom C225 (Cetuximab) la retseptoruepidermalnogo factor de creștere (58). Acest lucru sugerează că anticorpii la blokiruyuschemdeystvii mecanisme de reparatii in celule tumorale chtodelaet atractiv ideea de a combina imunologice corespunzătoare și faza himioterapii.III a studiului a început deja.

concluzie

În ciuda introducerii de o varietate de opțiuni 5FU / LV, este încă claritate netpolnoy despre cele mai bune dintre ele. În legătură cu apariția peroralnyhftorpirimidinov poate fi de așteptat ca astfel de medicamente kapetsitabinaso înlocui în cele din urmă scheme cu 5FU / LV. Irinotecan este în prezent vremyayavlyaetsya standard de a doua linie dupa progresia pe 5FU / LV.Oksaliplatin cu 5FU / LV este de asemenea activă odnakoon combinație nu a fost la fel de temeinic studiată ca oa doua linie ca irinotekan.I deși aceste două medicamente sunt implementate în mod activ, în prima linie de terapie, nu există încă nici dovezi concludente care să sugereze utilizarea combinată a prevoskhodstveih serial (ca linie treimi vtoroyi). Recent, a fost raportat cu privire la utilizarea în combinație pervoylinii oxaliplatin / 5FU / LV, permițând 5% bolnyhs inițial metastaze hepatice inoperabil ihrezektsiyu efectua și pentru a atinge supravietuirea pe termen lung într-o treime dintre pacienți (59) Cu toate acestea, aceste date necesită un studiu atent în mnogotsentrovyhissledovaniyah.

Multe opțiuni bioterapie indică rezultate încurajatoare, și posibilele perspectivele sale sunt asociate cu adyuvantnoyterapiey. Pentru a confirma aceste date, este necesar obyazatelnoeprovedenie studii clinice randomizate.

două aspecte importante pentru interpretatsiirezultatov corespunzătoare ar trebui să fie alocate acestor studii. În primul rând, trebuie să obraschatvnimanie pe criterii de selecție a pacienților, deoarece unii pacienți issledovaniyavklyuchayutsya cu prognostic bun harakteristikami.Vo În al doilea rând, apariția unor noi medicamente active, issledovaniyadolzhny ia în considerare impactul terapiei actuale a doua și a treia linie terapii.Takim, in studii clinice randomizate privind chimioterapie pervoylinii, este necesar ca parte a proiectului, punerea în aplicare a prospektivnuyuotsenku (în mod ideal - randomizare secundar), urmat terapii.Osobenno necesară atunci când nesemnificative Diferențele Yelnia în supraviețuire (ca în cazul irinotecan).

Referințe:

1. cancerului colorectal Grupul de colaborare. chemotherapyfor paliativă avansat de cancer colorectal: de revizuire sistemică și meta-analysis.BMJ 2000-321: 531-5.

2. Buyse M, Thirion P, Carlson RW, Burzykowski T, MolenberghsG, Piedbois P. Relația dintre răspunsul tumoral la prima linie de supravietuire chemotherapyand in cancerul colorectal avansat: o meta-analiză. Lancet2000-356: 373-8.

3. Tumora Nordic gastro-intestinale Terapia adjuvanta Group.Expectancy sau chimioterapie primară la pacienții cu cancer avansat asymptomaticcolorectal: un studiu clinic randomizat. J Clin Oncol 1992-1910: 904-11.

4. Ackland SP, Moore M, Jones M, Tu D, Simes RJ, Yuen J, et al.A meta-analiza a doua studii randomizate de chemotherapyin precoce cancer colorectal metastatic asimptomatice. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 132a (abstract).

5. Maughan T, James R, Kerr D, Ledermann J, McArdle C, SeymourM, și colab. Continua vs chimioterapie intermitent pentru cancer advancedcolorectal: Rezultatele preliminare ale randomizedtrial MRC Cr06b. Proc Am Soc Clin Oncol 2001-20: 125 (abstract).

6. colorectal avansat de Cancer Project meta-analiza. fluorouracil Modulationof de leucovorin la pacientii cu avansate colorectal: dovezi în ceea ce privește rata de răspuns. J Clin Oncol 1992-1910: 896-903.

7. Laufman LR, Bukowski RM, Collier MA, Sullivan BA, McKinnisRA, Clendennin NJ, și colab. Un studiu randomizat, dublu-orb offluorouracil, plus placebo, comparativ cu fluorouracil plus leucovorinin orala la pacientii cu cancer colorectal metastatic. J Clin Oncol 1993-1911: 1888-1893.

8. Glimelius B, Jakobsen A, Graf W, A Berglund, Gadeberg C, HansenP, și colab. injecție Bolus (2-4 min) comparativ pe termen scurt (10-20 min) perfuzie de 5-fluorouracil, la pacientii cu avansat colorectal: un studiu clinic randomizat, prospectiv. Eur J Cancer 1998-1934: 674-8.

9. Jager E, Heike M, Bernhard H, Klein O, Bernhard G, LAUTZ D, și colab. leucovorin săptămânal doze mari comparativ cu doze mici leucovorincombined cu fluorouracil în cancerul colorectal avansat: resultsof un studiu randomizat, multicentric. J Clin Oncol 1996-1914: 2274-9

10. Labianca R, Cascinu S, Frontini L, Barni S, Fiorentini G, Comella G, și colab. High- comparativ cu doze mici de levo-leucovorin ca modulatorof 5-fluorouracil în cancerul colorectal avansat: un studiu GISCAD phaseIII. Ann Oncol 1997-8: 169-74.

11. Goldberg RM, Hatfield AK, Kahn M, Sargent DJ, Knost JA, O`ConnellMJ, și colab. randomizat prospectivă North Central Cancer TreatmentGroup proces de fluorouracil-curs intensiv combinat cu thel izomer al leucovorin intravenos, leucovorin orală sau intravenousleucovorin pentru tratamentul cancerului colorectal avansat. JClin Oncol 1997-1915: 3320-9.

12. avansat cancer colorectal proiect meta-analiza. Meta-analysisof studii randomizate de testare modularea biochimice a metotrexatului fluorouracilby în cancerul colorectal metastatic. J Clin Oncol1994-12: 960-9.

13. Glimelius B. biochimice modularea 5-fluorouracil: compararea arandomized metotrexatului secvențial, 5-fluorouraciland leucovorin versus secventiala 5-fluorouracil și leucovorinin pacienți cu cancer colorectal avansat simptomatic. Ann Oncol1993: 4: 235-40.

14. Marsh JC, Bertino JR, Katz KH, Davis CA, Durivage HJ, RomeLS, și colab. Influența intervalului de droguri pe efectul fluorouracil methotrexateand in tratamentul colorectal avansat cancer.J Clin Oncol 1991-9: 371-80.

15. Bertino JR. Biomodulation de 5-fluorouracil cu antifolates.Semin Oncol 1997-5 (suppl.18): 52-6.

16. Punt CJA, Keizer HJ, Douma J, Skovsgaard T, Schuller J, MullerEW, și colab. Trimetrexat ca modulator biochimic al 5-fluorourail / leucovorinin cancer colorectal avansat: Rezultatele finale ale unui studiu european phaseIII. Ann Oncol 2002- în presă.

17. Blanke CD, Shultz J, Cox J, și colab. Un dublu-orb, placebo-controlledrandomized de faza III, studiu de 5-fluorouracil si leucovorin, plusor minus trimetrexat, la pacienții netratați anterior cu cancer advancedcolorectal. Ann Oncol 2002- în presă.

18. Punt CJA, Blanke C, și colab. Analiza integrată pe overallsurvival a două studii clinice randomizate au comparat 5-fluorouracil / leucovorinwith sau fara trimetrexatului la pacientii cu avansat colorectal. Ann Oncol 2002- în presă

19. Thirion P, Piedbois P, Buyse M, O`Dwyer PJ, Cunningham D, Man A, et al. Alfa-interferon nu crește efficacyof 5-fluorouracil în cancerul colorectal avansat. Br J Cancer 2001-84: 611-20

20. Ardalan B, Chua L, Tian E, Reddy R, Sridhar K, BenedettoP, și colab. Un studiu de fază II de perfuzie săptămânală de 24 de ore, cu mare dosefluorouracil cu leucovorin în carcinomul colorectal. J Clin Oncol1991-9: 625-30.

21. Aranda E, Diaz-Rubio E, Cervantes A, Anton-Torres A, CarratoA, Massuti T, și colab. studiu randomizat a comparat lunar low-doseleucovorin si bolus fluorouracil cu doze mari de 48-hourcontinuous-perfuzie fluorouracil pe saptamana pentru cancerul colorectal avansat: un spaniol Cooperativa Grupul pentru gastro-intestinale Tumora Terapie (TTD) de studiu. Ann Oncol 1998-9: 727-31.

22. De Gramont A, Krulik M, Cady J, Lagadec B, Maisani JE, LoiseauJP, și colab. acid folinic cu doze mari și 5-fluorouracil bolus de perfuzie andcontinuous in cancerul colorectal avansat. Eur J Cancer1988-24: 1499-1503.

23. Grupul de analiză Meta în Rac. Eficacitatea infuzie intravenouscontinuous de fluorouracil, comparativ cu administrationin bolus avansat de cancer colorectal. J Clin Oncol 1998-1916: 301-8.

24. De Gramont A, Bosset JF, Milan C, Rougier P, Bouche O, EtiennePL, și colab. studiu randomizat a comparat lunar cu doze mici leucovorinand în bolus fluorouracil cu bilunar doze mari in bolus, plus leucovorin andfluorouracil perfuzie continuă pentru avansate colorectal: un studiu francez Intergrup. J Clin Oncol 1997-1915: 808-15.

25. Schmoll HJ, Köhne CH, Lorenz M, Schoffski P, Voigtmann R, Bokemeyer C, și colab. perfuzie săptămânală 24h de doze mari de 5-fluorouracil (5FU), cu sau fără acid folinic (FA), comparativ cu bolus 5FU / FA (NCCTG / Mayo) in cancerul colorectal avansat: un studiu randomizat de faza III, studiu ofthe EORTC GITCCG și AIO. Proc Am Soc Clin Oncol 2000-19: 241 (abstract).

26. Levi F, Zidani R, Misset JL. Randomized chronotherapy trialof multicentrice cu oxaliplatină, fluorouracil si folinic acidin cancerul colorectal metastatic. Organizația Internațională forCancer Chronotherapy. Lancet 1997-350: 681-6.

27. Levi FA, Zidani R, Vannetzel JM, Perpoint B, Foxcan C, FaggiuoloR, și colab. Chronomodulated comparativ cu chimioterapia ambulatorie determinată de perfuzie-rate-deliveryof cu oxaliplatină, fluorouracil, acid andfolinic (leucovorin) la pacienții cu cancer colorectal metastaze: un studiu randomizat multi-institutie. J Natl Cancer Inst 1994-1986: 1608-1617.

28. Poon MA, O`Connell MJ, Moertel CG, Wieand HS, Cullinan SA, Everson LK, et al. modularea biochimică a fluorouracil: evidenceof imbunatatire semnificativa a supravietuirii si a calitatii vietii inpatients cu carcinom colorectal avansat. J Clin Oncol 1989-7: 1407-1417.

29. Petrelli N, L Herrera, Rustum Y, Burke P, Creaven P, StulcJ, și colab. Un studiu prospectiv, randomizat, de 5-fluorouracil versus5-fluorouracil și doze mari de leucovorin comparativ cu metotrexat 5-fluorouraciland la pacienții netratați anterior cu carcinom advancedcolorectal. J Clin Oncol 1987- 5: 1559-1565.

30. Lokich JJ, Ahlgren JD, Gullo JJ, Philips JA, Fryer JG. compararea randomizat Aprospective de perfuzie continuă fluorouracilwith un program bolus convențional în carcinomul colorectal metastatic: un studiu Mid-Atlantic Oncology program. J Clin Oncol 1989-7: 425-32.

31. Nordic gastro-intestinale Tumora Terapie adjuvanta Group. Sequentialmethotrexate / 5-fluorouracil / leucovorin (MFL) este superior 5-fluorouracilalone în carcinomul colorectal avansat simptomatic: un randomizedtrial. J Clin Oncol 1989-7: 1437-1446.

32. Buroker TR, O`Connell MJ, Wieand HS, Krook JE, Gerstner JB, Mailliard JA et al. Compararea randomizată a două programe offluorouracil și leucovorin în tratamentul avansat colorectal. J Clin Oncol 1994-1912: 14-20.

33. Meta-analiza Group in cancer. Reconsiderarea de arterialinfusion hepatice in tratamentul metastazelor hepatice nerezecabile cancer fromcolorectal. J Natl Cancer Inst 1996-1988: 252-8.

34. McArdle C, Kerr D, Ledermann J, Mirza D, Sherlock D, TaylorI, și colab. Intravenoasă versus arterială intrahepatice 5FU / leucovorininfusion pentru metastaze hepatice de cancer colorectal: resultsof preliminare studiu randomizat MRC CR05 / EORTC 40972. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 126 (abstract).

35. Punt CJA. Noi medicamente în tratamentul colorectal cancer.Cancer 1998-1983: 679-82.

36. Cunningham D, Zalcberg J, Smith I, Gore M, Pazdur R, BurrisIII H, și colab. `Tomudex` (ZD1694): un synthesesinhibitor roman timidilat cu activitate antitumorala clinice într-un interval de solidtumors. Ann Oncol 1996-7: 179-82.

37. Cunningham D. mature rezultate din trei controlledstudies mari cu raltitrexed ( `Tomudex`). Br J Cancer 1998-1977 (suppl.2): 15-21.

38. Budman DR, Meropol NJ, Reigner B, Creaven PJ, Lichtman SM, BERGHORN E, și colab. Studii preliminare ale unui fluoropyrimidinecarbamate roman pe cale orala: capecitabina. J Clin Oncol 1998-1916: 1795-1802.

39. Hoff PM, Ansari R, Batist G, J Cox, Kocha W, Kuperminc M, și colab. Compararea capecitabinei orala, comparativ cu leucovorin fluorouracilplus intravenos ca prima linie de tratament la 605 pacienți cu cancer metastaticcolorectal: rezultatele unui studiu randomizat, de faza III. JClin Oncol 2001-19: 2282-92.

40. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, Allman D, Bajetta E, Boyer M, și colab. capecitabină administrată oral, comparativ cu intravenoasa leucovorin 5-fluorouracilplus (regim Clinica Mayo) la pacienții cu cancer metastaticcolorectal: rezultatele unui mare studiu de faza III. J ClinOncol 2001- în presă.

41. Sulkes A, Benner SE, Canetta RM. Uracil-ftorafur, un oralfluoropyrimidine activ în cancerul colorectal. J Clin Oncol1999-17: 3362-5.

42. Pazdur R, Douillard JY, Skillings JR, Eisenberg PD, DavidsonN, Harper P, și colab. de faza III, multicentric, studiu de 5-fluorouracilor UFT in asociere cu leucovorin la pacienții cu cancer metastaticcolorectal. Proc Am Soc Clin Oncol 1999-1918: 263 (rezumat)

43. Schilsy RL, Hohneker J, Ratain MJ, Janisch L, Smetzer L, Lucas VS, și colab. Faza I de studiu clinic si farmacologica a fluorouracil eniluracilplus la pacienții cu cancer avansat. J Clin Oncol1998-16: 1450-7.

44. Van Cutsem E, Sorensen J, Cassidy J, Daniel F, Harper P, Bailey N, și colab. International studiu de faza III orale eniluracilplus 5-fluorouracil versus intravenoasa 5-fluorouracil plus leucovorinin tratamentul cancerului colorectal avansat. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 131 (abstract).

45. Levin J, Schilsky R, Burris H, Wong A, B Colwell, ThirwellM, și colab. America de Nord studiu de faza III a eniluracil orale plusoral 5-fluorouracil, comparativ cu intravenoasa 5-fluorouracil, plus leucovorinin tratamentul cancerului colorectal avansat. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 132 (abstract).

46. ​​Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E, Niederle N, PossingerK, Labianca R, și colab. studiu randomizat de irinotecan comparativ cu perfuzie continuă fluorouracilby după eșecul fluorouracil la pacienti cu cancer colorectal metastatic. Lancet 1998-352: 1407-1412.

47. Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, Punt CJA, Hickish TF, Heikkila R, și colab. Studiu clinic randomizat, plus de ingrijire de ingrijire versussupportive de sustinere in monoterapie, după eșecul fluorouracil în cazul pacienților cu cancer colorectal metastatic. Lancet 1998-352: 1413-8.

48. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, Navarro M, James RD, Karasek P, și colab. Irinotecan combinate cu fluorouracil fluorouracil comparedwith singur ca prima linie de tratament pentru cancer metastaticcolorectal: un studiu multicentric, randomizat. Lancet 2000-355: 1041-7.

49. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, Rosen LS, Fehrenbacher L, MooreMJ, și colab. fluorouracil plus Irinotecan si leucovorin pentru cancer metastaticcolorectal. N Engl J Med 2000-343: 905-14.

50. Punt CJA. `Țineți Mayo`: fapte solide sau pastă de ficțiune? AnnOncol 2000-11: 919-20.

51. Sargent DJ, Niedzwiecki D, O`Connell MJ, Schilsky RL. precauție Recommendationfor cu fluorouracil, si leucovorin de cancer irinotecan, forcolorectal. N Engl J Med 2001-345: 144-5.

52. Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, Le Bail N, FaggiuoloR, Focan C, și colab. De faza III, randomizat, multicentric, studiu de oxaliplatinadded la chronomodulated fluorouracil-leucovorin ca prim-linetreatment al cancerului colorectal metastatic. J Clin Oncol 2000-18: 136-47.

53. de Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, CassidyJ, și colab. Leucovorin și fluorouracil, cu sau fără oxaliplatinas tratamentul de prima linie in cancerul colorectal avansat. J ClinOncol 2000-18: 2938-47.

54. De Kleijn EMHA, Punt CJA. Terapia biologica a colorectal. Eur J Cancer 2002- in presa.

55. Vermorken JB, Claessen AME, van Tinteren H, Gall HE, EzingaR, Meijer S, și colab. imunoterapie activă specifică pentru etapa IIand III, cancer de colon uman: un studiu clinic randomizat. Lancet 1999-353: 345-50.

56. Riethmullerși G, Holz E, Schlimok G, Schmiegel W, Raab R, HoffkenK, și colab. terapia cu anticorpi monoclonali pentru rezecat Dukes` C colorectal: rezultat șapte ani, multicentric, randomizat trial.J Clin Oncol 1998-1916: 1788-1794.

57. Punt C, Nagy A, Douillard JY, Figer A, Skovsgaard T, MonsonJ, și colab. Edrecolomab (anticorp 17-1), singur sau în combinationwith 5-fluorouracil și leucovorin în ofstage III cancer de colon tratament adjuvant: rezultatele unei faze multinațional III study.2001-a prezentat

58. Saltz L, M Rubin, Hochster H, Tchekmeydian NS, Waksal H, Newedle M, și colab. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan (CPT-11) este activ în cancerul colorectal CPT-11-refractar care expressesepidermal receptorul factorului de creștere (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol2001-20: 3 (abstract).

59. Adam R, Avisar E, Ariche A, Giacchetti S, Azoulay D, CastaingD, și colab. Cinci ani de supravietuire dupa terapia afterneoadjuvant rezecție hepatică pentru cancerul colorectal nonrezecabil. Ann SurgOncol 2001-8: 347-53.